Onderzoek: 39 Titel Engels: Characterization of the molecular

Onderzoek:
Titel Engels:
39
Characterization of the molecular mechanisms underlying AML1
dependent pediatric leukemia: towards improved therapy for children with
leukemia
Titel Nederlands:
Onderzoek naar het onderliggend mechanisme van leukemie met een AML1
DNA afwijking: naar een verbeterde therapie voor kinderen met leukemie
Centrum:
Wilhelmina Kinderziekenhuis – UMC Utrecht
Startjaar:
2009
Looptijd:
4 jaar
Afgerond in:
2014
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 426.161
Introductie
Door een defect in het DNA kunnen er bepaalde eiwitten gevormd worden. Deze eiwitten zijn opgebouwd uit twee delen en worden ook wel
fusie-eiwitten genoemd. De twee delen zijn afkomstig van twee verschillende eiwitten die beide normaal gesproken belangrijk zijn voor de
ontwikkeling van bloedcellen. Deze kan hierdoor worden verstoord, met het ontstaan van leukemie als mogelijk gevolg.
Een voorbeeld van zo’n eiwit dat samen met een ander eiwit een fusie-eiwit kan vormen is het AML1 eiwit. Het is bekend dat afwijkingen in het
stukje DNA dat codeert voor dit eiwit de oorzaak van het ontstaan van leukemie is bij een groot aantal kinderen. Waarom deze DNA afwijking
leidt tot verschillende soorten leukemie is tot op heden nog niet bekend. Het doel van dit onderzoek is om deze vraag te beantwoorden.
Er zal onderzocht worden of de mate van remming van AML1 in een cel bepalend is voor het ontstaan van het soort leukemie. Tevens zal er
onderzocht worden of de AML1 fusie-eiwitten, niet alleen een remmende werking hebben op het AML1 eiwit, maar ook invloed hebben op
andere eiwitten waardoor de ontwikkeling van de verschillende soorten leukemie kan worden verklaard.
De op dit moment gebruikte behandelingsmethoden voor kinderen met leukemie zijn over het algemeen niet gericht op herstel van de verkeerd
gereguleerde eiwitten. Onderzoek naar deze eiwitten draagt bij aan de ontwikkeling van nieuwe en efficiëntere behandelingsmethoden
waardoor de behandeling een grotere kans van slagen zal hebben.
Stand van zaken
In het eerste jaar hebben we ons bezig gehouden met het maken van vectoren (dragers). Deze vectoren zijn nodig om het DNA dat codeert
voor de verschillende AML1 fusie-eiwitten in te kunnen brengen in normale bloedstamcellen. De cel kan hierdoor vervolgens deze fusie-eiwitten
aanmaken. Er is daarna onderzocht in welke hoeveelheid deze fusie-eiwitten worden aangemaakt en of ze goed functioneren .
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
Op dit moment wordt onderzocht of de activiteit van de verschillende fusie-eiwitten geremd kan worden met specifieke farmacologische
remmers. De eerste resultaten laten zien dat sommige remmers niet bij alle fusie-eiwitten even functioneel zijn. Het komende jaar zal dit verder
onderzocht worden en zal ook gekeken worden of behandeling van cellen, waar deze fusie-eiwitten aanwezig zijn met een van de geteste
remmers voldoende is om de verstoorde bloedcelontwikkeling te normaliseren.
Daarnaast zal er op korte termijn met behulp van een speciale test (micro-array) onderzocht worden of de individuele fusie-eiwitten invloed
hebben op bepaalde stukjes DNA in bloedstamcellen. Dit draagt misschien bij aan het ontstaan van leukemie.
Conclusie
Tijdens deze studie is er onderzocht welke genen er aan of uitgezet worden door het TEL-AML1 eiwit, een AML1 fusie-eiwit dat aanwezig is in
een hoog percentage kinderen met acute lymfatische leukemie. Hiervoor is er 1) gekeken naar welke genen verhoogd of verlaagd tot expressie
komen in beenmerg van kinderen met TEL-AML1 positieve leukemie en 2) onderzocht welke genen direct aan of uit gezet worden door TELAML1 in normale bloedstamcellen. Door beide systemen met elkaar te vergelijken zijn er een aantal genen geïdentificeerd die een potentieel
belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van TEL-AML1 positieve leukemie. Vervolgens is de de rol van een aantal van deze genen in de
ontwikkeling van leukemie onderzocht. Een van deze genen, Vps34, blijkt een belangrijke rol te spelen in de bescherming van cellen en het
voorkomen van celdood onder omstandigheden met beperkte voedingsstoffen. Verstoring van dit proces, genaamd autofagie, in leukemiecellen
kan ervoor zorgen dat deze leukemiecellen minder afhankelijk worden van hun omgeving om te kunnen overleven en zich te kunnen
vermeerderen. De resultaten laten zien dat remming van zowel dit eiwit als het proces de overleving van TEL-AML1 positieve cellen vermindert.
Het onderzoek heeft ertoe geleid dat er een beter beeld is van de genen die aan of uit gezet worden door TEL-AML1 en mogelijk een rol spelen
in de ontwikkeling van TEL-AML1 positieve leukemie. Het vervolgonderzoek is er op gericht om de rol van een aantal van deze genen, naast
Vps34, in de ontwikkeling van leukemie te begrijpen en te onderzoeken of het herstellen van de normale expressie van deze genen in
leukemiecellen zal leiden tot celdood en remming van de leukemie.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland