Onderzoek naar nieuwe aangrijpingspunten in acute

Onderzoek:
Titel Engels:
161
Target discovering in childhood acute lymphoblastic leukemia by
integration of multi-level-omics data
Titel Nederlands:
Onderzoek naar nieuwe aangrijpingspunten in acute lymfatische leukemie met
behulp van genetische data
Centrum:
Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam – Erasmus MC
Startjaar:
2015
Looptijd:
2 jaar
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 169.380
Introductie
Leukemie (bloedkanker) ontstaat door veranderingen in het DNA. Specifieke veranderingen in het DNA zijn typerend voor bepaalde subtypen
van leukemie en helpen bij het stellen van de diagnose en het kiezen van de behandeling. Het is belangrijk te begrijpen hoe een verandering in
het DNA doorwerkt op de activiteiten van genen (mRNA) en eiwitten in de leukemiecellen. In dit project worden verschillende typen moleculaire
informatie uit de leukemie cellen gecombineerd om dit te onderzoeken.
Dankzij zogenaamde high-throughput methoden is het mogelijk om het DNA, mRNA en eiwit van grote groepen leukemiepatiënten in kaart te
brengen. Deze moleculaire profielen zullen worden geanalyseerd met een nieuwe methode die de onderlinge samenhang tussen DNA, mRNA
en eiwit onderzoekt. Dit zal informatie verschaffen over veranderingen in leukemiecellen die samenhangen met hoe de therapie aanslaat bij een
patiënt.
Door het combineren van de verschillende typen moleculaire informatie kunnen er nieuwe afwijkingen gevonden worden die van invloed zijn op
het ontstaan en het verloop van leukemie. De gevonden genen en biologische processen worden in het laboratorium verder onderzocht door
een team van biologen en medici. Mogelijke toepassingen van dit onderzoek zijn het ontwikkelen van betere diagnostiek en het ontwikkelen van
aanvullende behandelmethoden die gebaseerd zijn op de moleculaire veranderingen in de leukemiecellen.
Stand van zaken
In eerste instantie is gekeken naar DNA afwijkingen die vaker voorkomen in een hoog-risico subtype van leukemie (het BCR-ABL1- like subtype
van ALL). Er zijn verschillende afwijkingen gevonden in het DNA van de leukemiecellen. Sommige van die afwijkingen hebben invloed op grote
stukken DNA omdat ze een heel chromosoom beïnvloeden. Zo is er een toename gevonden van chromosoom 21. Daarnaast wordt er in
sommige gevallen ook een gecombineerd chromosoom gevonden met delen van chromosoom 9 en 20. Hierbij fuseren stukken van
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
chromosoom 9 en 20 en gaan de resterende stukken van chromosoom 9 en 20 verloren. Verder zijn er een aantal afwijkingen gevonden die
kleinere stukjes van het DNA beïnvloeden, waardoor er een gen of stukken van een gen verloren gaan. De gevonden DNA afwijkingen komen
voor in 10-40% van de BCR-ABL1-like gevallen.
Hierna is gekeken wat het effect van deze afwijkingen op de activiteit van genen is. De toename van chromosoom 21 blijkt te leiden tot een
verhoogde activiteit van genen op chromosoom 21 zelf, maar ook van genen op andere chromosomen, zoals het gen voor cytokine receptor
CSF3R (chromosoom 1) dat mogelijk bijdraagt aan de groei van de leukemiecellen. Het stuk van chromosoom 9 dat verloren gaat bij de fusie
tussen chromosoom 9 en 20 bevat genen die belangrijk zijn voor bloedcelontwikkeling en celdeling, en de activiteit van deze genen gaat dan
ook omlaag bij cellen met het gefuseerde chromosoom.
In het vervolg van het onderzoek zullen, aan de hand van data analyses, genen geselecteerd worden waarvan in het laboratorium zal worden
onderzocht hoe zij kunnen bijdragen aan de overleving van leukemiecellen. Hiermee worden mogelijk nieuwe aangrijpingspunten voor
medicijnen gevonden. Die medicijnen zouden specifieker kunnen zijn dan de oude vertrouwde cytostatica (zoals prednison) omdat de
medicijnen tegen de afwijking gericht zijn die alleen in de leukemiecellen voorkomt en niet in de gezonde lichaamscellen
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland