Praktijk - Medisch Contact

Praktijk
Transport Preimplantatie Genetische Diagnostiek
werkt
PGD
Bij Preimplantatie Genetische Diagnostiek of PGD wordt genetisch onderzoek
verricht op het in vitro ontstane embryo vóór het in de baarmoeder geplaatst
wordt. Het doel is om bij paren met een bekend duidelijk verhoogd risico op
een kind met een ernstige genetische aandoening, dit uit te sluiten vóór een
zwangerschap. PGD moet onderscheiden worden van Preimplantatie
Genetische Screening (PGS), waarbij embryos in vitro op numerieke
chromosomale afwijkingen worden onderzocht met als doel de slagingskans
van in vitro fertilisatie (IVF) te verbeteren. Voorlopig wordt PGS alleen nog in
onderzoekssetting uitgevoerd.
Voor het uitvoeren van PGD is altijd IVF nodig, al dan niet in combinatie met
Intracytoplasmatische Sperma Injectie (ICSI).. Een voordeel van PGD ten
opzichte van prenatale diagnostiek is dat (herhaald) prenataal testen en
afbreken van telkens weer een volgende zwangerschap bij een afwijkende
uitslag vermeden kan worden. Nadelen van PGD zijn de belastende IVF
procedure die in plaats komt van de spontane coitus, de langere wacht- en
voorbereidingstijd dan bij een natuurlijke conceptie, en de relatief lage kans
op zwangerschap, namelijk 15-20 % per gestarte cyclus.
Op dit moment is in Nederland onderzoek door middel van PGD naar de
volgende aandoeningen routinematig mogelijk:
 Geslachtsgebonden aandoeningen
 Chromosomale afwijkingen
 Fragiele X syndroom
 Cystische fibrose (CF, taaislijmziekte)
 Spinale spieratrofie (de ziekte van Werdnig-Hofmann, SMA type 1,2,3)
 Ziekte van Huntington
 Bepaalde vormen van erfelijke ataxie (SCA 3)
 Myotone dystrofie type 1 (DM1, de ziekte van Steinert)
Bij geslachtsgebonden aandoeningen (mannelijke embryo’s hebben de ziekte,
vrouwelijke zijn drager of gezond) wordt in de regel het embryonale geslacht
vastgesteld en worden alleen vrouwelijke embryo’s, draagster of gezond,
teruggeplaatst. Bij dragerschap bij man of vrouw van een gebalanceerde
structurele chromosoomafwijking, zoals een translocatie, is er een verhoogd
risico op herhaalde miskramen, verminderde vruchtbaarheid of een kind met
een ongebalanceerde chromosoomafwijking en dientengevolge ernstige
aangeboren afwijkingen en/of een verstandelijke handicap.. In deze situatie
kan met de fluorescerende in situ hybridisatie methode (FISH) vastgesteld
worden of het embryo een ongebalanceerde translocatie heeft of niet. Bij
monogeen overervende aandoeningen en bij geslachtsgebonden
aandoeningen wordt de polymerasekettingreactie (PCR) gebruikt. Voor een
1
aantal meer zeldzame aandoeningen die niet in bovenstaande lijst voorkomen
kan een PGD test voor het individuele paar ontwikkeld worden. De
voorbereiding van de single cell diagnostiek hiervoor duurt enkele maanden.
Bij genetisch heterogene aandoeningen heeft soms vrijwel elke familie een
unieke mutatie.
De betrouwbaarheid van geslachtsbepaling wordt geschat op 98%. De
betrouwbaarheid van de diagnostiek bij de andere aandoeningen is 95-98%.
Omdat PGD nog een vrij nieuwe methode is en elke nieuwe methode haar
beperkingen heeft, wordt prenatale diagnostiek altijd aangeboden als er een
zwangerschap ontstaat na IVF/PGD. Echter weinig paren maken daar
gebruik van.
Transport PGD
De regeling omtrent PGD in Nederland wordt beschreven in het
Planningsbesluit Klinisch Genetisch Onderzoek en Erfelijkheidsadvisering,
verschenen in de Staatscourant van 23 januari 2003. Het academisch
ziekenhuis Maastricht (azM) is de enige vergunninghouder en verricht sinds
1995 PGD1. Sinds begin 2007 is er een samenwerkingsverband tussen het
azM en het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU), het zogenaamd
transport PGD programma. De intake van patiënten met counseling door een
klinisch geneticus en het genetisch vooronderzoek vinden in het azM plaats.
Als vergunninghouder, beslist de PGD werkgroep azM over de indicatie,
rekening houdend met de bestaande regelgeving. Voorlichting over PGD en
IVF, begeleiding bij besluitvorming, gynaecologische onderzoeken, IVFbehandeling, embryobiopsie, voorbereiding van cellen voor transport en
terugplaatsen van niet aangedane embryos vinden in het UMCU plaats.. De
gebiopteerde cellen (blastomeren) worden in de ochtend van de biopsie per
koerier naar Maastricht gebracht. Daar vindt de analyse van de gebiopteerde
blastomeren plaats. De volgende dag wordt door het azM doorgegeven
welke embryo's wel danwel niet zijn aangedaan. Vervolgens worden in het
UMCU 1 of 2 niet aangedane embryo's teruggeplaatst afhankelijk van de
beschikbaarheid en de embryokwaliteit, en de afspraken met het paar
Aan bovenstaande samenwerking ging een uitgebreide voorbereiding vooraf.
In het UMCU is ruime ervaring met het biopteren van embryos4,5. Verder is,
naar analogie van de werkwijze in het azM, in het UMCU een netwerk van
geinteresseerde deelspecialisten (klinische genetica, hematologie,
longziektes, cardiologie, neurologie en anesthesiologie) opgericht ten
behoeve van zorg voor specifieke patientengroepen, zoals vrouwen met
myotone dystrofie en draagsters van hemofilie. Voor begeleiding bij keuzes,
steun in de voorbereidingstijd, en nazorg bij teleurstelling is een
maatschappelijk werkster van de divisie medische genetica beschikbaar. In
de voorbereidingsperiode is een samenwerkingsprotocol gemaakt dat door
beide ziekenhuisdirecties is goedgekeurd. Zowel voor de FISH procedure als
de PCR methode zijn testprocedures uitgevoerd voorafgaand aan de
daadwerkelijke start. De al in het azM bestaande specifieke richtlijnen per
aandoening zijn aangepast aan de actuele situatie Er is een
gemeenschappelijke voorlichtingsfolder geschreven. Ten behoeve van de
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie is een Modelprotocol
2
verwijzing PGD en transport PGD gemaakt, dat inmiddels op de website van
de NVOG te vinden is.
In de literatuur is slechts twee maal gerapporteerd over transport van
blastomeren2 of embryos3. De eerste studie beschrijft 250 cycli bij 174
patienten met transport van blastomeren. De blastomeertransfer duurde
gemiddeld 3 uur. In 34 % van de cycli waar embryotransfer plaatsvond
ontstond een zwangerschap. Het tweede artikel3 beschrijft vier
ziektegeschiedenissen waarbij embryos voor biopsie en analyse heen en
terug gevlogen werden van Texas naar Chicago. Alle drie de patienten bij wie
embryos voor terugplaatsing beschikbaar waren werden zwanger.
Resultaten transport PGD tussen UMCU en aZM 2007-2008
In totaal werden in het UMCU tussen 1 januari 2007 en 30 maart 2008 87
patienten gezien, van wie er 31 eerder in het azM waren geweest . Zes en
vijftig paren werden primair in Utrecht gezien, op verwijzing door klinisch
genetici, gynaecologen en fertiliteitartsen. Bij alle patienten was de reistijd van
hun woonplaats naar Utrecht korter dan de reistijd naar Maastricht. De
verdeling over de indicaties is te vinden in tabel I. Bij zes patienten is het
verzoek tot PGD niet gehonoreerd. De redenen daarvoor waren dubbele
indicaties waardoor zowel PCR als FISH nodig zouden zijn, met een zeer
kleine kans op een resterend goed embryo, ernstige fertiliteitsbelemmerende
factoren of eerder zeer slechte resultaten bij IVF met of zonder PGD. Zes
patienten zagen zelf af van PGD en zeven werden zwanger tijdens hun
afwegingsperiode
Tabel I
Gesprekken Transport PGD UMCU
2007-23 maart 2008 (n=87)
40
35
30
25
via umcu
via azm
via anderen
20
15
10
5
0
chrom
dna
X linked
totaal
In de rapportageperiode zijn 21 patienten behandeld. De leeftijdsrange was
26-39 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 32 jaar. De inplanningstijd na het
afronden van de cytogenetische en de gynaecologische voorbereiding was
circa 3 maanden.Bij deze 21 patienten werden 27 cycli gestart. Eén cyclus
werd geannuleerd wegens te weinig follikels. Vijf cycli zijn nog niet voltooid. In
14 cycli werd een embryo teruggeplaatst. Vijf patienten zijn zwanger
3
geworden. Eén zwangerschap eindigde in een miskraam. De eerste baby is
inmiddels geboren. Dat betekent dat 24 % van de gestarte cycli en 36 % van
de cycli waarbij een embryo is teruggeplaatst hebben geresulteerd in een
zwangerschap Deze resultaten zijn in lijn met de resultaten van PGD in het
azM zonder transportprocedure1 en met de resultaten van het Europese
ESHRE Consortium 6. De meest recente rapportage van dit Consortium
vermeldt ruim 9000 gestarte cycli met een klinisch zwangerschapspercentage
van 18 per gestarte cyclus en 25 per embryotransfer.
Voorgeschiedenis van de patienten en indicaties
In tabel II is de voorgeschiedenis van de patienten samengevat die in het
kader van de transport PGD overeenkomst tussen azM en UMCU zijn
behandeld. Patienten die voor PGD kiezen hebben veelal een belaste
voorgeschiedenis. Bij dragers van chromosoomtranslocaties is er in de
meeste gevallen een onvervulde kinderwens.
Voorgeschiedenis 87 patienten
Tabel II
Herhaalde miskramen
Eerder 1 of meer aangedane kinderen wel of
niet in leven
Eerder 1 of meer zwangerschapsafbrekingen
Wensvader ziekte
Wensmoeder ziekte (excl fra X)
16
24
Ongewenst kinderloos
Alleen ziek kind, geen gezonde kinderen
53
14
11
10
14
De indicaties voor PGD waren vergelijkbaar met die die in de afgelopen 10
jaar in het azM en in de andere Europese centra golden. PGD is in
Nederland niet toegestaan voor sexe-selectie op sociale indicatie, voor
diagnostiek naar niet ernstige ziektes, voor uitsluitend HLA typering en voor
onderzoek naar de ziekte van Huntington terwijl de status van de risico-ouder
niet bekend is. Voor PGD bij erfelijke kankersyndromen is gezien de hoge
kans op ziekte en de grote ziektelast, steeds meer draagvlak.
Behoefte
In het rapport van de Gezondheidsraad7 uit 2006 is uitgegaan van een
behoefte van 300 patienten per jaar. Gezamenlijk zullen het azM en het
UMCU in 2008 naar verwachting 170-200 PGD/IVF cycli starten, waarvan er
60-80 in de transportsetting met het UMCU plaats zullen vinden. Deze
capaciteit sluit goed aan bij de behoefte (aantal patiënten dat naar
verwachting voor een nieuwe poging zal komen + aantal patiënten waarbij de
laboratoriumvoorbereidingen lopen), en er is nog ruimte voor uitbreiden.
Met het UMC Groningen (Prof Dr JA Land) is recent door het Maastrichtse
centrum een identiek samenwerkingsverband gestart. Het aldus ontstane
4
transport PGD netwerk brengt deze vorm van diagnostiek binnen bereik van
een groot gedeelte van de paren wier families belast zijn met een ernstige
erfelijke afwijking.
Samenvatting
 Transport van gebiopteerde blastomeren is niet nadelig voor de
succeskansen van IVF/PGD.
 Door de transportconstructie is de toegankelijkheid voor IVF/PGD voor
alle Nederlandse patienten maximaal met een goede geografische
spreiding
 Het is voor de meeste indicaties mogelijk patienten die na counseling
voor PGD kiezen op korte termijn te helpen.
Dr. GCML. Page-Christiaens, perinatoloog, Medisch coördinator PGD
Afdeling Verloskunde,
Locatie Wilhelmina Kinderziekenhuis
HP KE.04.123 1
Postbus 85090, 3508 AB Utrecht
Telefoon: 088 755 4844 oproep 1606
E-mail [email protected]
Tevens adres voor correspondentie
Dr CEM de Die-Smulders, klinisch geneticus, Medisch coördinator PGD
Afdeling Klinische Genetica, Academisch Ziekenhuis Maastricht
Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht
Telefoon: 043 - 3877855
E-mail [email protected]
Drs MD Sterrenburg, fertiliteitarts
Universitair Medisch Centrum Utrecht
Dr EB Baart, embryoloog
Universitair Medisch Centrum Utrecht
Prof Dr JLH Evers, gynaecoloog
Academisch Ziekenhuis Maastricht
Prof Dr NS Macklon, gynaecoloog
Universitair Medisch Centrum Utrecht
Namens de IVF/PGD teams van het UMCU en het azM:
UMCU: Prof Dr BCJM Fauser, Dr D Gutknecht, Drs Y Koot, Drs KD
Lichtenbelt, T. Brouwer, Dr S. Weima, Dr P van Zonneveld
azM: Dr E Coonen, Dr JCFM Dreesen, Prof Dr JPM Geraedts, Dr N
Muntjewerff, Dr M van Rij, Prof Dr G de Wert.
Belangenverstrengeling : geen
Aantal woorden 1947
5
Legende bij tabellen
Tabel I
Paren die zich in Utrecht op het spreekuur PGD voor voorlichting, intake of
starten van de behandeling hebben gemeld in de periode 01/01/07-30/03/08
Chrom = indicatie chromosoomtranslocatie bij één van de ouders
DNA = indicatie autosomaal of autosomaal recessief overervende ziekte
waarbij DNA onderzoek mogelijk is
X-linked - indicatie dragerschap van geslachtsgebonden ziekte bij de vrouw
Tabel II
Genetische en/of reproductieve voorgeschiedenis van de paren die op het
PGD spreekuur in Utrecht zijn gezien
6
Referenties
1. De Die-Smulders CEM, Land JA, Dreesen JCFM, Coonen E, Evers
JLH en Geraedts JPM. Resultaten van 10 jaar preimplantatiegenetische
diagnostiek in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148 : 2491-2496
2. Fiorentino F, Biricik A, Nuccitelli A et al. Strategies and clinical
outcome of 250 cycles of Preimplantation Genetic Diagnosis for single
gene disorders. Human Reproduction 2006; 21 : 670-84.
3 Langley M, Marek D, Cieslak J et al. Succesful Day 5 Embryo Transfer
and Pregnancies Resulting after Transport of Embryos by Air for Biopsy
and Genetic Analysis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics
2001; 18 : 330-5.
4. Baart EB, Martini E and Van Opstal D (2004) Screening for
aneuploidies of ten different chromosomes in two rounds of FISH: a short
and reliable protocol. Prenat Diagn 24,955-961.
5. Baart EB, Martini E, Eijkemans MJ, Van Opstal D, Beckers NG,
Verhoeff A, Macklon NS and Fauser BC (2007a) Milder ovarian stimulation
for in-vitro fertilization reduces aneuploidy in the human preimplantation
embryo: a randomized controlled trial. Hum Reprod 22,980-988.
6. Harper JC, de Die-Smulders C, Goossens V et al. ESHRE PGD
consortium data collection VII: cycles from January to December 2004
with pregnancy follow-up to October 2005
Hum. Reprod. 2008; 23: 741 - 755.
7. Preïmplantatie genetische diagnostiek en screening.
Gezondheidsraad 2006.
7