Genetische counseling Dementie

Genetische counseling Dementie Desiderius Erasmus
Alois Alzheimer
Erfelijkheid en Dementie Genen in Alzheimer en Frontotemporale Dementie
Genetische counseling : waarom, wie, wat, wanneer, hoe? •
Welk nut heeft DNA diagnostiek? •
Wat is de indicatie?
•
welke genen worden getest?
•
Welk tijdstip?
•
Welk specialisme, mededelen van de uitslag Overzicht erfelijke dementie
Welke overervingspatronen?
• Autosomaal dominant
• APP, PSEN1 bij Alzheimer
• MAPtau, Progranuline, en C9orf72 bij FTD Variatie in beginleeftijd • 40 – 60 jaar
• < 40 jaar • > 65 jaar
• 40 – 80 jaar
Mutatie‐specifieke klinische presentatie • Alzheimer presentatie, primair progressieve afasie
• Parkinsonisme , corticobasaal syndroom
• ALS, primair lateraalsclerose
• Alle presentaties mogelijk
Ziekte‐specifieke biomarkers (liquor/neuroimaging)
APP en PSEN1 mutaties in Alzheimer
•
Klinische presentatie APP en PSEN1 mutaties
APP mutaties
o dementie, epilepsie
o
recidiverende bloedingen /unspecified stroke (25%)
Preseniline 1 mutaties
o Korte termijn geheugenstoornissen
o
Agitatie, wanen en hallucinaties
o
Extrapyramidaal syndroom in 50%
o
Myoclonus, epilepsie
Genetica van FTD
Positieve familie‐anamnese in ca. 40 % (SD en PNFA < 5 procent)
 autosomaal dominant in 25%
Drie genetische afwijkingen
• MAPT (5 ‐ 10%), PGRN (5 ‐10%).
• C9orf72 (10%) : PPA, bv‐FTD, ALS, parkinsonisme
• Incomplete pentrantie
MAP tau mutaties
Tau-positieve inclusies
80‐jarige gezonde mutatiedrager
Incomplete penetrantie
Liquor: geen verhoogde total / phospho‐ tau Kliniek MAPT mutaties
Geen motorisch voorhoornlijden
• 45 ‐65 jaar, zelden < 40 jaar, of > 70 jaar • dementie-dominant: ontremming, obsessief-compulsief
• Parkinsonisme-dominant : PSP, CBS
• Epilepsie, psychiatrische symptomen
Progranuline mutaties
45
65
78
74
73
60
62
60
46
45
81
59
62
56
83
71
69
60
<60
66
70
63
73
67
53
80
76
69
77
71
78
68
71
70
48
76
78
75
54
60
Kliniek PGRN mutaties
•
Geen motorisch voorhoornlijden
• tussen 45-85 jaar
• Apathie, amnesie, non-fluent aphasia, Alzheimer
• hallucinaties, wanen, apraxie/ dyscalculie
• Extrapyramidaal syndroom, levodopa respons ±
• Corticobasaal syndroom – dystonie
C9orf72 repeat expansie Meest voorkomende erfelijke eigenschap bij dementie en ALS
Kliniek C9orf72 repeat expansies
FTD, ALS of beiden
20 - 30% in familiaire FTD of familiaire ALS
Gedragsveranderingen
Geheugenst., onduidelijker spreken, slikstoornissen
cognitieve stoornissen, dysarthrie,
Zwakte, atrofie, fasciculaties, hyperreflexie
Overlijden binnnen 1- 2 jaar
Gedragsvariant FTD, PNFA,
Parkinsonisme zonder tremor/levodopa-repsons
Psychosis: wanen/ hallucinaties
Genetische counseling waarom, wie, wat, wanneer, hoe? •
Welk nut heeft DNA diagnostiek? •
Wat is de indicatie?
•
welke genen worden getest?
•
Welk tijdstip?
•
Welk specialisme, mededelen van de uitslag Waarom genetische counseling Het stellen van een correcte klinische diagnose
•Alzheimer versus FTD, familiaire CJD, C9orf72 vs psychiatrie
•eerste symptomen bij personen uit bekende familie
Het bepalen van risico’s van gezonde familieleden
•familie‐anamnese overtuigend of twijfelachtig
•Levensbepalende beslissingen
Wie : wat is de indicatie? Patienten met klinische diagnose dementie
Positieve familie‐ananmese
•
Andere 1e graads familieleden met dementie/ verwante aandoening
•
Beginleeftijd in de familie
Negatieve familie‐anamnese
•
DNA diagnostiek alleen als sterke wens om erfelijkheid uit te sluiten
Wat : welke genen getest 1 heel specifiek gen
•
Bekend genetische defect in de familie
•
Zeer karakteristiek klinisch beeld : bijvoorbeeld ALS
Alle ziekte‐specifieke genen
•
PSEN1, PSEN2 en APP genen in Alzheimer
•
MAPT, PGRN, C9orf72 genen in FTD
Panel van dementie genen
•
Atypische klinische presentatie Wanneer en hoe DNA diagnostiek •
Pas na het stellen van de klinische diagnose
•
Wens van de patient en familie besproken
•
Eventuele consequenties van een ongunstige uitslag besproken •
Presymptomatische DNA diagnostiek: altijd door klinisch geneticus
Conclusies
•
Autosomaal dominante overerving, maar incomplete penetrantie
•
Sterke variatie in beginleeftijd, intrafamiliaire klinische symptomatologie
•
Geen ALS bij MAPT of PGRN mutaties
•
Voorzichtigheid met uitspraken over “geen” erfelijkheid •
•
onduidelijke familie‐anamnese / sterke variatie beginleeftijd ouder‐kind
Voorzichtigheid met uitspraken over “wel” erfelijkheid impact op kinderen van patienten
•
Diagnose dementie‐type voorafgaande aan genetisch testen (obductie)