Metabolisme

advertisement
Biochemie A - metabolisme
2. Wat is metabolisme ?
o Experiment : condities, remmers van andere reacties → evenwicht in condities, in vivo/vitro
o cel~orkest: enzymen=metabole spelers, metabolieten
o metabole flux en regeling zijn heel belangrijk, !! opgelet voor mutaties
2.1 Wat is metabolisme?
o = Het collectief van chemische reacties in een levend organisme, dat als doel heeft om dat
organisme gezond te houden. Met gezond worden bedoeld: een normale ontwikkeling,
voortplanting en leven
o Evolutie heeft geleid tot diepgaande integratie en samenspel van alle reacties in het lichaam
o Homo sapiens heeft zich weten aanpassen aan ≠ omstandigheden en soorten voedsel →
metabolisme moet zich nu minder aanpassen
o Metabolisme: katabolisme (energiegenererend) en anabolisme (energievragend), metabole paden
(aaneenschakeling van chemische reacties), enzymen als katalysatoren.
o Centrale gegevens: 1. Genereren van voldoende nuttige energie, 2. Verzamelen van alle nuttige
bouwstenen
o Energieverbruik: 1. Basaal metabolisme/basale metabole snelheid: onderhoud van de
levensfuncties, 2. Nodige energie om voedsel te verteren, op te nemen en te assimileren, 3. Energie
uitgegeven door skeletspieren
o Basaal metabolisme: 60% van de energie uitgave door lever, hersenen, nieren en hart.
(mechanische arbeid, ionenpompen en chemische synthese). Natuur: soms in slaaptoestand indien
niet genoeg voedsel, vb. slangen en spinnen
2.2 Metabolisme is een groot actieterrein
o Parasieten: profiteren van de metabole inspanningen van de gastheer
o 25% van de genen met bekende functie dienen om metabolisme in goede banen te leiden + nodige
flexibiliteit rond voedsel/geen voedsel (! In elk organisme, vb. gist, rijst, mens, …)
o Pubmed: 25% van de ±20 miljoen artikelen gaan over metabolisme
o Gemiddeld gen: 10 ≠ eiwitvarianten
o Gene Ontology-classificatie: functioneel indelen van genoom
2.3 Metabole paden
o Metabole landkaart: veel structuur, logisch geheel
o Metabole weg: elke reactie kent zijn plaats, fluxbepalende stap in het begin
2.4 Metabole flux
o = De hoeveelheid moleculen van een bepaalde metaboliet die per tijdseenheid per cel langs een
bepaald punt van het metabole pad passeert. (= fysica)
o Meest relevante metabole parameter
o Relevante
factoren:
concentratieverschillen
substraat/reactieproduct,
diffusieafstand,
toegankelijkheid, beschikbaarheid en mate van activiteit van enzymen → fluxbepalende enzymen
o Metabole flux ~ flux van water in een rivier, ~ flux van het wegverkeer: rijvakken ~ aanwezige
enzymmoleculen, reglementering ~ activiteit van enzymmoleculen ;
2.5 Anabole en katabole wegen
1
o Vb: synthese van basen of cholesterol (zuiver anabool), oxidatieve fosforylering, proteolyse van EW
gevolgd door de oxidatie van aminozuren tot CO2 (zuiver katabool), krebs-cyclus (zowel anabool als
katabool)
o Meest gebruikte brandstoffen: koolhydraten, lipiden.
o Koolstofatomen worden geoxideerd tot CO2 (~ kachels, motoren, turbines)
o Verschil met kachels: 1. Cel gaat verbrandingsproces opdelen in stapjes, 2. Aanzienlijke chemische
activeringsenergie van kachel niet toepasbaar dankzij efficiënte katalysatoren, 3. Vorming
energierijke elektronen (NADH, FADH2) in plaats van warmte
o Hoe lager de oxidatietoestand van C-atomen, hoe meer energie eruit te halen valt, dus er valt meer
energie te halen uit lipiden dan uit koolhydraten
o Dieren: strategische voorraad triglyceriden (hoogste energierendement/kg)
o Vertering van macromoleculen: primitief (net buiten celmembraan), hoger (spijsverteringsstelsel);
Eukaryoten: lysosomen voor verouderde bestanddelen van de cel
o Voorkomen van autodigestie: afscheiding verteringscompartiment door lipidenmembraan
o Hydrolasen: proteasen, lipasen, saccharidasen
o Fase 1: Glycogenolyse: in cytoplasma, afbraak van glycogeen
o Fase 2: Door de vertering gevormde bouwstenen metabool convergeren tot acetyl-Co-enzym A
(acetyl-CoA): Partiële oxidatie van de brandstof, weinig directie ATP-productie.
Suikers
→
pyruvaat
(glycolyse)
→
acetyl-CoA
Aminozuren
→
alfa-ketozuren
(via
transaminasen)
→
acetyl-CoA
Vetzuren → acetyl-CoA (via bèta-oxidatie)
o Fase 3: acetyl-CoA → CO2 (Krebs-cyclus). Weinig ATP-productie, wel energierijke elektronen
o Fase 4: oxiderend vermogen van energierijke elektronen → oxidatieve fosforylering (enkel deze fase
strikt katabool)
o Bijzonder katabolisme: afbraak cholesterol→galzouten, haem→bilirubine, purinen→urinezuur
(worden zo uitgescheiden)
o Anabole wegen: biosynthese van macromoleculen; benodigdheden: bouwstenen, energie,
reducerend vermogen (bouwstenen zijn meestal geoxideerd)
o NADPH < oxidatieve fase van de pentosefosfaatweg
o Essentiële voedingsstoffen zijn voedingsstoffen die moeten worden opgenomen via de voeding
2.6 Ribonucleotiden als metabole dragers
o ATP (adenosine-5’-trifosfaat): drager chemische energie, bevat 2 energierijke fosfaatgroepen
o Energie komt vrij bij een exergonische reactie
o Andere “nuttige” adenineribonucleotiden: NADH, NADPH, FADH2: energierijke elektronen
acetyl-CoA: geactiveerde acylgroepen
2.6.1 ATP
o Universele drager van chemische energie, hydrolyse van γ-fosfaatgroep
o Exergonisch: 30-40 kJ/mol; vb: koppeling aan een endergonische chemische reactie, energierijke
conformatie opleggen, mechanische arbeid, pompen tegen een concentratiegradiënt in
o Katabolisme genereert precies zoveel ATP als nodig
o Ontstaan: 90% in binnenste mitochondriale membraan (oxidatieve fosforylering), 10% fosforylering
op substraatniveau (ADP+P) (vb. fosfo-enolpyruvaat→pyruvaat; creatinefosfaat + ADP→creatine +
ATP, aanwezig in skeletspieren en zorgt voor snelle ATP-synthese bij contractie)
o Hoge energiepotentiaal van ATP: 1. Dichte toenadering van elkaar afstotende negatieve ladingen, 2.
Beperking van resonantie in de buitenste elektronenwolk (vb. fosfocreatine vs. creatine: fosfor →
guanine)
o Functie: energie voor anabole paden, onderhoud van ionengradiënten, mechanische arbeid,
secretie
2
o Mens van 70kg: 100 mol ATP/dag (=50kg ATP). Totale voorraad is ±100g → recyclage ATP elke 3
minuten
o Recyclage: essentie krebs-cyclus, ureumcyclus, redoxcycli (NADH, FADH2) en salvage pathway
(basen, membraansfingolipiden), ijzer
o 10 miljoen moleculen ATP per cel per seconde
o ATP gaat 2e wet van de thermodynamica (streven naar entropie) tegen: katabolisme schept
wanorde, anabolisme schept orde
[][]
o ∆ = ∆°′ + 2,3 [][] voor A+ B → C + D
o Reactie verloopt spontaan als ∆ < 0
o Evenwicht wordt nooit bereikt in een levende cel, want continue flux van metabolieten
o Belang koppeling hydrolyse ATP aan endergonisch proces
2.6.2 NADH, NADPH en FADH2
o Elektronendragers: nicotinamide-adeninedinucleotiden en flavine-adeninedinucleotide
o Energierijke elektronen worden opgeslagen in de ringen in de vorm van geconjugeerde dubbele
bindingen
o Opname van een elektronenpaar verlaagt de mogelijkheid van resonantie in de buitenste wolk.
Hierdoor zijn de elektronen energierijk
o Goede reductoren (co-enzymen) → redoxreacties worden gekatalyseerd door dehydrogenasen
(verbranding van suikers, vetzuren en aminozuren)
o Vb: krebs-cyclus, β-oxidatie van vetzuren
o Energierijke elektronenparen van NADH en FADH2 worden tijdens de oxidatieve fosforylering
afgegeven aan O2 in de mitochondria. De hierbij bekomen energie wordt gebruikt voor ATPproductie
o NADP+→ NADPH door 3 dehydrogenasen. (functie: voldoende NADPH voor reductieve biosynthese)
dus elektronen niet afgegeven aan O2 in mitochondria, maar wel als reducerend vermogen in
anabole paden Vb: vetzuur-, cholesterolsynthese, productie van glutathion (GSH)
o GSH: bescherming cellen tegen oxidatieve schade van zuurstof en andere oxidantia
2.6.3 Co-enzym A
o Drager van geactiveerde acyl-groepen
o Structuur: pantotheenzuur (B-vitamine), zwavelatoom (aanhechting acylgroep via energierijke thioesterbinding)
o Vb: acetyl-Co-enzym A: acetylgroep afkomstig van pyruvaat- of vetzuuroxidatie; acyl-CoA:
geactiveerde vetzuren
o HMG-CoA: vertrekpunt cholesterolsynthese en ketogenese
o Acylcarrierproteïne: zwavelhoudend deel via pantotheenzuur verbonden aan een
aminozuurzijketen van vetzuursynthase (vetzuursynthese)
2.6.4 Andere dragers
o Uridinedifosfaat: drager geactiveerde monosachariden (glycogeensynthese, opbouw suikergroepen
van glycoproteïnen en –lipiden)
o Cytidinedifosfaat (CDP): soortgelijke rol in synthese van membraanlipiden
o Afgeleiden
vitamine
B-groep:
vaak
co-enzym
of
cofactor
Vb: TPP (thiaminepyrofosfaat) draagt aldehyden, tetrahydrofolaat&biotine dragen beide C1-units
B2 (riboflavine): voorloper van FAD, nicotinezuur: voorloper NADH, NADPH, pantotheenzuur:
voorloper CoA
3
2.7 Het metabolisme wordt intensief geregeld
o Metabolisme moet zich foutloos en krachtig aanpassen aan veranderende omstandigheden
o Regeling via fluxbepalend enzym in snelheidsbeperkende stap
o Belangrijkste regeling: 1. Hoeveelheid enzymmoleculen per cel (genexpressie), 2. Enzymactiviteit
van reeds bestaande moleculen (allosterie of covalente modificatie), 3. Toegankelijkheid van het
enzym tot de metabole route
2.7.1 Regeling van de hoeveelheid parallel werkende enzymmoleculen
o Vergelijking met verkeer
o Totale aantal enzymmoleculen per cel op een bepaald tijdstip, balans afhangend van: 1. Aanmaak
van nieuwe enzymmoleculen via genexpressie (snelheid van transcriptie, stabiliteit mRNA, snelheid
van translatie door microRNA), 2. Afbraak van bestaande enzymmoleculen (aanmaak van een
protease vb. ubiquitine)
o Expressie van HMG-CoA-reductase: regeling cholesterolsynthese
2.7.2 Regeling van de enzymactiviteit
o Door 1. Covalente regelmechanismen (allosterie, transities van de enzymstructuur door activatoren
en inhibitoren op afstand van de katalytische site), 2. Covalente veranderingen van de
eiwitstructuur (enzym(de)fosforylering door proteïnekinasen&-fosfatasen, vb. fosfofructokinase,
glycogeenfosforylase), 3. Zowel 1 als 2, vb. pyruvaat-dehydrogenase-complex, 4. Irreversibel (vb.
activering spijsverteringsenzymen)
o Feedbackinhibitie: allosterische inhibitoren als eindproducten
o Sleutelmetabolieten: op kruispunten van metabole wegen
o ADP, AMP: stimulatie, ATP: remming
o Energy charge van een cel: ontlading (katabolisme geactiveerd, anabolisme geremd) en oplading
(katabolisme geremd, anabolisme geactiveerd), normaal gestabiliseerd rond 0,9
o  ℎ =
1
2
[]+ []
[]+[]+[]
o Verklaring energy charge: regelknoppen van oxidatieve decarboxylering, krebs-cyclus en oxidateive
fosforylering
o Kleine veranderingen in de energy charge hebben grote effecten op de flux door anabole en
katabole wegen
2.7.3 Regeling van de toegankelijkheid van het enzym voor het substraat
o Glucoseopname door skeletspieren door insuline bepaalt de flux van het verdere
glucosemetabolisme
o Translocatie van glucokinase (fluxgenererend enzym in de kern van levercellen) tussen de
maaltijden, dus op een moment waar de glycolyse niet actief mag werken
2.7.4 Beperken van diffusieafstanden en ongewenste reacties
o Afhankelijk van concentratiegradiënt en diffusieafstand, enzymen moeten dicht bij elkaar zitten om
te vermijden dat andere enzymen gaan interfereren → multifunctionele enzym en metabolon
o Multifunctioneel enzym: 1 polypeptidenketen, verschillende actieve sites (vb. vetzuursynthase
(FAS)), ‘assembly line’
o Metabolon: enzymen die na eiwitsynthese zeer dicht bij elkaar liggen in quaternaire structuur door
niet-covalente interacties (vb. pyruvaatdehydrogenase-complex (PDH-complex))
o Gecombineerd: purinosoom verantwoordelijk voor de novo-purinesynthese
4
2.7.5 Verdeling van metabole paden over celcompartimenten
o Compartimentalisatie: permanent gescheiden zijn van metabole paden door lipidenmembranen
o Katabole en anabole paden kunnen in theorie omgedraaid worden, maar in de praktijk zijn het
andere enzymen, vb. glycogeenafbraak/-opbouw: snelheidsbeperkend enzym afbraak (fosforylase)
en opbouw (glycogeensynthase)
o Onafhankelijkheid van de regeling, uitgesprokener indien paden fysisch van elkaar gescheiden zijn
o Elke celorganel bezit zijn eigen biochemische en biologische specialisatie. 1. Mitochondriën: aerobe
verbranding van suikers, vetten, aminozuren, ATP-productie; 2. GER: vetzuursynthese; 3.
Cytoplasma: glycogeenmetabolisme (in glycogeengranulen); 4. Ribosomen: eiwitsynthese; 5. Kern:
DNA- en RNA-synthese; 6. Cytosol: glycolyse, grootste deel gluceogenese
o Transport van polaire metabolieten doorheen de grenzen
o Verdere compartimentalisatie: weefsels en organen
o Lever is metabool het meest veelzijdig: beheren van glucosevoorraad, afbraak&synthese van
aminozuren, aanmaken van lipoproteïnen, uitscheiden van afvalstoffen of lichaamsvreemde stoffen
o Vetweefsel: opslaan triglyceriden
2.8 Aangeboren metabole ziekten
o = inborn errors of metabolism
o Mutatie in een enzymcoderend gen: Mendeliaans recessief, dominant of X-gebonden
overervingspatroon
o Door de mutatie ontstaat een functioneel tekort: gecodeerd eiwit is afwezig, inactief of storend
voor andere enzymen
o Flux wordt op een bepaalde plaats gewijzigd/verminderd
o Substraten stapelen zich stroomopwaarts op, tekort aan producten stroomafwaarts
o Gewijzigde metabole toestand uit zich in slecht functioneren of afsterven van cellen, weefsels,
organen
o Oorzaak fenotype: klachten, symptomen
o Veel mutaties zijn nooit waargenomen of beschreven, want vaak is individu niet levensvatbaar
o Mutatie kan soms ook een voordeel zijn, vb. glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie →
beschermd tegen malaria indien 1 mutant allel
o Snelle diagnose is belangrijk voor aangepast dieet van patiënt, sommige ontbrekende enzymen
kunnen als recombinant DNA-product worden toegediend vb. ziekte van Pompe, ziekte van
Gaucher
o Defecte gen vervangen door een nieuw: gentherapie
2.9 Metabool onderzoek
o Karl Popper
o Verschil in vivo en in vitro
o Metabolomics, nutrigenomics
2.10 Metabolisme op het internet
o Pubmed, OMIM, KEGG, Cell Metabolism, The journal of Biological Chemistry, Proceedings of the
National Academy of Sciences, PLoS ONE
5
3. Glycolyse
o
o
o
o
Gistcellen: glycolyse tot alcoholische fermentatie
Mens: melkzuurgisting
ATP ontstaat hier door fosforylering op substraatniveau (anaerobe glycolyse)
Aerobe glycolyse: mitochondria
3.1 Een oude heirbaan afgelijnd met wetenschappelijke mijlpalen
o
o
o
o
o
o
o
Metabole flux van de glycolyse is aanzienlijk en sterk regelbaar
Oxidatieve fosforylering: 90% van ATP-behoefte (pas nadat O2 in atmosfeer en oceanen kwam)
Tot 150j geleden: vitalisme
1600: verschil anorganisch en organiscj
Pasteur: eerste bestudering van alcoholische fermentatie
Gebroeders Buchner: alcoholische fermentatie ook mogelijk in celvrij extract
In menselijk lichaam: niet enkel organische scheikunde
3.2 Overzicht van de glycolyse
o
o
o
o
Glycolyse in zijn geheel in cytoplasma (10 enzymatische reacties)
D-glucose  2 pyruvaatmoleculen (anaeroob)
Fosforylering op substraatniveau: laag rendement
Stadium 1: Van glucose naar fructose-1,6-bifosfaat. 2 ATP/glucose om metabolieten te activeren.
Niveau van hexosefosfaten
o Stadium 2: Van fructose-1,6-bifosfaat tot glyceraldehyde-3-fosfaat. Hexosebisfosfaat  2
triosefosfaten (dihydroxyacetonfosfaat, glyceraldehyde-3-fosfaat)
o Stadium 3: Van glyceraldehyde-3-fosfaat naar pyruvaat. Netto winst van 2 ATP door transfer van
energierijk P op ADP. 1ste transfer: oxidatie waarbij elektronenpaar van triosefosfaat  NAD. 2de
transfer: verplaatsing van overblijvende P-groep en onttrekken van H2O
3.2.1 Glucoseopname in de cel
o Spontane diffusie door glucosetransporters (GLUT’s), voornamelijk GLUT1 in alle weefsels,
hersenen: GLUT3
o GLUT2: gespecialiseerde cellen, vb. lever
o Darmmucosa en niertubuli: Na+/glucosetransporters (tegen glucosegradiënt in, met Na+-gradiënt)
o Na+-gradiënt door natrium-kaliumpompen aangedreven door ATP-hydrolyse
o Intracellulaire glucoseconcentratie superieur aan bloed  GLUT2 aan basale pool van die cellen om
glucose van epitheel naar bloed te laten diffunderen
o Glycosurie: te veel glucose in urine foor slechte resorptie (symptoom van diabetes)
o Β-cellen van pancreas: hoge expressie GLUT2/GLUT1  vrijwel onmiddellijk evenwicht tussen
extra- en intracellulaire glucoseconcentratie (productie insuline indien concentratie bloedglucose te
hoog)
o GLUT4: skeletspieren en vetweefsel. Insulineconcentratie in het bloed laag: wachten in endosomen
(geen expressie). Bloedinsulinespiegel hoog: expressie in lipidenmembraan  opname glucose in
spier- en vetcellen. (regeling flux door conditionele beschikbaarheid van fluxcontrolerend EW)
3.2.2 Het chemische mechanisme van de glucolyse
o 1. Glucosefosforylering. Glucose + P  glucose-6-fosfaat (kan niet door GLUT-kanalen) door
hexokinase met 1 ATP. 4 iso-enzymen: hexokinase 1, 2, 3 (in bijna alle cellen, lage Km), 4:
glucokinase (lever, pancreatische B-cellen, speciale glucosemetende cellen van de hypothalamus)
6
o 2. Isomeratie van glucose-6-fosfaat naar fuctose-6-fosfaat. Door glucosefosfaatisomerase,
omkeerbaar
o 3. Fosforylering van fructose-6-fosfaat naar fructose-1,6-bifosfaat. Door fosfofructokinase-1 met 1
ATP, onomkeerbaar, intens geregeld door allosterie
o 4. Vorming van triosefosfaten. Splitsing van fructose-1,6-bifosfaat in glyceraldehyde-3-fosfaat en
dihydroxyacetonfosfaat door aldolase. Glyceraldehyde-3-fosfaat: middelste C-atoom chiraal (D-)
o 5.
Isomeratie
van
dihydroxyacetonfosfaat
naar
glyceraldehyde-3-fosfaat.
Door
triosefosfaatisomerase, bij evenwicht 20/1 (verschil reactie-evenwicht en flux)
o 6. Gecombineerde oxidatie en fosforylering van glyceraldehyde-3-fosfaat. Oxidatie van aldehyde tot
carboxylgroep, carboxylgroep veresterd met vrije fosfaat tot 1,3-bifosfoglyceraat. Door
glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase (GADPH, vaak referentiegen naast B-actine), omkeerbaar
ook al is optelsom van energieveranderingen vrijwel 0.
o 7. Eerste fosforylering op substraatniveau met vorming van ATP en 3-fosfoglyceraat. Belangrijke
interne energieoverdracht, door fosfoglyceraatkinase. Fosfoglyceraatkinase + glyceraldehyde-3fosfaatdehydrogenase: glyceraldehyde-3-fosfaat + NAD+ + ADP  3-fosfoglyceraat + NADH + ATP
o 8. Herschikking van fosfaat van 3-fosfoglyceraat naar 2-fosfoglyceraat. Door fosfoglyceromutase,
fosfaatester naar midden molecuul, via intermediaire 2,3-bifosfoglyceraat (2,3-BPG: krachtige
allosterische regulator in RBC)
o 9. Onttrekken van water aan 2-fosfoglyceraat; met vorming van een energierijke enolverbinding.
Door enolase, met vorming van fosfo-enolpyruvaat (PEP), Epot van fosfaatgroep stijgt door
onttrekken van H2O (tautomerie ketonen en enolconfiguratie, niet bij fosfaatester op C2).
o 10. Tweede fosforylering op substraatniveau met vorming van ATP en pyruvaat. Door
pyruvaatkinase, totale reactie exergonisch, E(fosfaatester in PEP) >> (γ-fosfaatgroep ATP)
o 7 van de 10 reacties zijn goed omkeerbaar (concreet: gluconeogenese)
o Nettowinst: glucose + 2Pi + 2ADP + 2NAD+  2pyruvaat + 2ATP + 2NADH + 2H+
o ATP-bilan per glucosemolecuul:
-1 ATP bij glucose  glucose-6-fosfaat
-1 ATP bij fructose-6-fosfaat  fructose-1,6-bifosfaat
+2 ATP bij 1,3-BPG  3-fosfoglyceraat
+2 ATP bij PEP  pyruvaat
3.2.3 De verdere metabole bestemming van pyruvaat
3.2.3.1 Alcoholische fermentatie (ethanolgisting)
o Anaeroob, door gisten
o Pyruvaat  acetaldehyde + CO2 door pyruvaatdecarboxylase
o Acetaldehyde + NADH  ethanol + NAD+ door alcoholdehydrogenase (reductie)
o Nettoresultaat glycolyse + alcoholische fermentatie:
glucose + 2Pi + 2ADP  2ethanol + 2CO2 + 2ATP
o S. Cerevisiae en S. Pombe : productie soort chemisch afval dat concurrerend leven remt
o Mens: alcoholdehydrogenase (ADH) is familie van 5 zinkproteïnen behorend tot een MDRsuperfamilie. ≠ etnische groepen  ≠ enzymkinetiek  ≠ alcoholtolerantie
o Acetaldehyde-dehydrogenase (ALDH): ADH sneller van ALDH  opstapeling acetaldehyde
 kater
o Ethanol levert overschot aan NADH in de lever  + acetyl-CoA  leversteatose
o ADH: Vitamine A: retinol  retinaldehyde
3.2.3.2 Melkzuurgisting
o
7
7. Vetzuur- en cholesterolsynthese
o Opbouw van vetzuren: geactiveerde bouwstenen (vetzuren: malonyl-CoA, cholesterol:
isopentenylpyrofosfaat IPPP), NADPH als reducerend vermogen
o Acetyl-CoA nodig als vertrekpunt van geactiveerde bouwsteen, activering kost ATP
o Synthese=polymerisatie van geactiveerde bouwstenen
o Mitochondria → cytoplasma → ER
o Acetyl-CoA → malonyl-CoA (carboxylatie door acetyl-CoA-carboxylase, ACC) → verbruikt voor
vetzuursynthese door vetzuursynthase (megasynthase)
o Reciproke regeling van vetzuuroxidatie en –synthese (malonyl is allosterische remmer van
vetzuuroxidatie)
o Acetyl-CoA → HMG-CoA (cholesterolsynthese)
7.1 Vetzuursynthese
7.2 De novo-cholesterolsynthese
7.2.1 Inleiding
o Cholesterol veresterd met vetzuren: chemisch inerte stof, opgeslagen in vetdruppels of in
lipoproteïnen
o Vrije cholesterol: in membranen (lipid rafts), kan worden omgezet in cholesterolafgeleiden
7.2.2 Drie fasen in de de novo synthese van cholesterol
o Farmacologische inhibitie door statinen
o Fase 1: synthese van isopentenylpyrofosfaat uit 3 moleculen acetyl-CoA samen met NADPH en ATP
o Fase 2: polymerisatie van deze bouwstenen tot squaleen: 3 IPPP’s kop-aan-staart tot C15bouwstenen, 2 C15-bouwstenen tot C30-bouwsteen (symmetrisch)
o Fase 3: ringvorming van squaleen en modificatie van de zijketens
7.2.3 Synthese van IPPP, de geactiveerde bouwsteen
o 3acetyl-CoA → 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (= HMG-CoA)
o Synthese van HMG-CoA gebeurt in het cytoplasma door HMG-CoA-synthase 1 (voor cholesterol), in
de mitochondriale matrix door HMG-CoA-synthase 2 (ketogenese, lever)
o Ketogenese: lyase-acetoacetaat splitst af
o Cholesterolsynthese: reductie HMG-CoA tot mevalonaat (HMG-CoA-reductase; inhibitie door
cholesterolconcentratie in membraan van ER) → fluxgenererende stap (inhibitie door statinen)
o Mevalonaat + 2P → isopentenylpyrofosfaat (IPPP) + CO2
o 6 IPPP → squaleen (isopreenpolymeer):
.
Afsplitsing van pyrofosfaatgroep van 1 IPPP → elektrofiele carbokationgroep, interageert met = van
2de IPPP → vorming van geranylpyrofosfaat (C10), vorming van allyl-carbokation dat weer kan
reageren met 1 IPPP → farnesylpyrofosfaat (C15) x2 (kop aan staart) → squaleen
7.2.3.1. Ringvorming en zijketenmodificaties
o Sluiting van de 4 ringen: squaleenoxidocytase
o NADPH → NADP+ door O2 met vorming van een reactief epoxide in A-ring
o Epoxide “zuigt” aan naburige π-elektronen van een = → dominoreactie met vorming van A-,
B-, C-, D-ringen
o 2de domino-effect: carbokation in D-ring wisselt een methylgroep van plaats met ontstaan
1ste sterol: -3 C-atomen, reductie van alifatisch vertakte keten, verplaatsing =-binding (19
enzymatische stappen) → cholesterol
8
7.2.3.2. Synthese van andere isoprenoïden
o 20.000 verschillende isprenoïden
o Synthese begint altijd bij isopentenylpyrofosfaat, gepolymeriseerd tot geranyl- (C10),
farnesyl- (C15), geranyl- (C20) of nog langere arm; substraatspecifiek cyclase kan eventueel
nog ringen vormen
o Functie: structuur-, ankerelementen, oxidoreductans, signaaltransductie
o Terpenen: geurend, lekker, mooi gekleurd vb. limoneen, zingibreen, alcoholmenthol
o Kleur, geur en smaak bestaan in terpeenverbindingen
7.3 Afstemming van de flux van de novo cholesterolsynthese op opnamemogelijkheid van exogeen
cholesterol
7.3.1 Verdeling van voedings- en de novo cholesterol over het lichaam door lipoproteïnen
o Lipoproteïnen: verhogen 1000x de oplosbaarheid van cholesterol in water (emulgatie)
o LDL: polaire koppen (vrije OH-groepen, polaire AZ-residu’s van apoproteïne B-100) van
membraanlipiden aan de buitenkant (halve lipidenmembraan), kern opgevuld met
cholesterolacylesters
o Apoproteïne B-100: adresseert LDL aan cellen die het willen opnemen (receptorgemedieerde
endocytose)
o Voedingscholesterol: chylomicronen, grootste lipoproteïnen (<dunne darmmucosa); verteerd door
lipoproteïnelipase → triglyceriden + H2O → vrije vetzuren en glycerol
o Chylomicrone remnants: voedingscholesterol → endocytose → lever
o Parenchymcellen: meten de opgenomen cholesterol en bepalen of er extra moet worden
bijgemaakt of niet
o Levercholesterol + levertriglyceriden in VLDL
o VLDL circuleren in bloedbaan, + lipoproteïnase → triglyceriden worden selectief verwijderd met
vorming van LDL
o Lever: HDL, verzamelt als een stofzuiger cholesterol in de periferie via efflux door ABCA1membraantransporters en esterificatie via LCAT en uit macrofagen in de vaatwanden
o Opgeladen HDL → lever: de-esterificatie en diffusie van HDL naar levercellen met vorming van
galzouten = retrograde cholesteroltransport
o Retrograde cholesteroltransport: voorkomen dat cholesterol zich opstapelt
o CETP: cholesterol ester transfer protein: draagt cholesterolesters over van HDL→VLDL, LDL
7.3.2 Relatie tussen de novo synthese en anvoer van voedingscholesterol
o Per dag: 500mg cholesterol: lipid rafts, specifieke afgeleiden
o Cholesterol opgenomen door voeding → parenchymcellen en perifere cellen
o Perifere cellen: receptorgemedieerde opname van LDL in intercellulaire ruimte → cholesterol in
lysosoom → ABC-transporter → andere compartimenten
o Cholesterolconcentratie stijgt in membraan ER, boven bepaalde drempel → de novo onderdrukt en
omgekeerd
o Belang ABC-transporters voor intracellulaire cholesteroltransport
o Ziekte van Tangier: defect in gen voor ABCA1-transporter, cholesterol stapelt zich op in perifere
cellen en HDL-cholesterol daalt
7.3.3 Cholesterolopstapeling in de vaatwand veroorzaakt atherosclerose
o Grootste doodsoorzaak: hartinfarct, beroerte, aneurysma, gangreen, …
o Opstapeling van cholesterol in tunica intima
9
o Aantrekking macrofagen en monocyten die cholesterolopstapeling proberen op te ruimen →
schuimcellen (produceren pro-inflammatoire mediatoren)
o Fatty streak → atheromateuze plaque
o Proliferatie van gladde spiercellen en fibrose leiden ook tot versmalling van de vaatwand (secretie
van platelet-derived growth factor door bloedplaatjes); crisis doordat endotheel scheurt door
atheroomplaat → acute thrombus
o Risicofactoren: gestegen LDL-concentratie in het bloed
o Beschermend: gestegen HDL-concentratie in het bloed
o Genetische invloed, dieet, veroudering
7.3.4 Statinen remmen de enzymatische flux van HMG-CoA-synthase
o HMG-CoA-synthase katalyseert de fluxgenererende stap
o Simvastatine (1988), Atorvastatine, Lovastatine, Fluvastatine, Pravastatine
o Statinen hebben een structuuranalogie met HMG-CoA, binden op actievesite van synthase en
blokkeren zo de flux
o De novo synthese wordt geremd → transcriptionele respons van SREBP-2 stijgt → stijging expressie
van LDL-receptoren → daling LDL-concentratie
o Statinen hebben ook anti-inflammatoire en ‘pleiotrope’ effecten, niet te verklaren door LDL-daling
8. Vetzuur- en cholesterolafgeleiden
8.1. Triacylglycerolen
o Vetzuren worden vaak bewaard in de vorm van triacylglycerolen in vetdruppels in het cytoplasma
(energiereserve)
o Glycogeenvoorraad: 0,64% totale energievoorraad
o TAG: >80% (600megaJ) totale energievoorraad
o Mobiliseerbare spiereiwitten: rest van strategische langetermijnenergievoorraad
o TAG: acyl-CoA veresteren met glycerol-3-fosfaat
o Lever: fosforyleren van glycerol  glycerol-3-fosfaat (glycerolkinase)
o Vetcellen: dihydroxyacetonfosfaat reduceren tot glycerol-3-fosfaat
o Eerste esterbinding op G3P, energie uit acyl-CoA  lysofosfatidaat
o Acyl-CoA op laatste vrije OH van glycerol  fosfatidaat
o Beide reacties door glycerolfosfaatacyltransferase
o Fosfatidaat  diacylglycerol + P (fosfatase)
o OH van diacylglycerol + acyl-CoA  TAG (diglyceride-acyltransferase)
o Mens: TAGsynthasecomplex (oppervlakte GER) in dunne darmmucosa (vetzuren en
monoacylglycerolen veresteren + vorming chylomicronen), lever (de novo gesynthetiseerde
vetzuren door parenchymcellen in VLDL), vetcellen (vetzuren+glucose  TAG)
o Lipasen: TAG  vetzuren, DAG, MAG, glycerol
o Lipasen werken in: 1. Dunne darmholte: pancreatisch lipase met colipase en galzouten, 2. Luminale
oppervlak endotheelcellen in kleine bloedvaten (vooral vetweefsel): lipoproteïnelipase, 3.
Cytoplasma van vetcellen: vetcellipase (geregeld door hormonen)
o Fosfolipasen: werken op membraanlipiden, naargelang substraatspecifiteit 1 esterbinding
gehydrolyseerd. Doel: splisten van actieve stoffen
o Vb. fosfolipase C: esterbinding 3  DAG + inositol-1,4,5-trifosfaat (signaaltransductie)
o DAG: activator van proteïnekinase C
o Inositol-1,4,5-trifosfaat: opent calciumkanalen in ER door binding op receptoren
o Vb. fosfolipase A2: esterbinding 2  arachidonzuur (voorloper eicosanoïden)
8.2 Glycero- en sfingolipiden
10
8.2.1 Glycerolipiden
o Glycerol + 2 vetzuren
o Stap 1: productie actieve bouwsteen CDP-DAG mbv CTP
o Stap 2: geactiveerd fosfatidylgroep reageert met OH-groep van een alcohol (vb. serine 
fosfatidylserine en CMP)
o Cytidine&uridine
hebben
dezelfde
rol
voor
biosynthese
van
respectievelijk
fosfolipiden&polysachariden
o Fosfatidylserine  fosfatidylethanolamine + CO2
o Fosfatidylethanolamine + 3methyl  fosfatidylcholine (lecithine) (methyldonor: Sadenosylmethionine)
o Fosfatidylinositol: overdracht van cyclische polyalcohol op CDP-DAG. Als inositolgroep meervoudig
gefosforyleerd wordt  voorloper van belangrijke intracellulaire signaalmolecule
o Salvageweg: recyclage bestaande bouwstenen
o Choline + P  fosforylcholine  CDP-choline
o CDP-choline condenseert met DAG  CMP + fosfatidylcholine
8.2.2 Sfingolipiden
o Palmitoyl-CoA + serine  sfingosine
o Dubbele redox: 2de alcoholgroep en dubbele binding
o Ter hoogte van primaire aminogroep veresterd  ceramide (signaaltransductie, apoptose)
sfingomyeline of gluco- & galactocerebrosiden (+4 suikers  gangliosiden)
o Gangliosiden (+60soorten obv glycosidebindingen): ladingen en polaire groepen in contact met EC
waterfase
o Hoogste concentratie van cerebrosiden en gangliosiden: plasmamembraan neuronen
8.3 Het cytochroom-P450-systeem
o Moleculaire zuurstof als oxydans  di- en mono-oxygenasen
o Mono-oxygenasen (gemengde oxydasen, hydroxylasen): aanbrengen van 1 O-atoom met vorming
van steroïd, andere bij H2O
o Speciale elektronentransportketen (in GER of binnenste mitochondriale membraan)
o Atomen van O2 worden gesplitst door haemijzer van cytochroom-P450 (CYP)
o GER (microomen): e- van NADPH  CYP door NADPH-CYP-reductase
o Mitochondriale membraan: e- van NADPH via ferredoxinereductase, ferredoxine (adrenodoxine)
o Ferredoxine: klein, niet-haem, ijzerhouden redoxEW in alle cellen, specifiek in steroïdhormoon
producerende cellen, lever en nieren
o Redoxsysteem
van
ER
communiceert
met
cytochroom-b5
(verbonden
met
vetzuurdesaturatiesysteem)
o Grote CYP-genen-familie (± 100), laatste mutaties door genduplicatieen opstapeling van functioneel
relevante mutaties.
o Evolutionair oudste genen: hydroxylering van cholesterol met vorming van signaaloverdragende
moleculen
o Biotransformatie: opruimen van door de lever uit de voeding opgenomen niet ‘metaboliseerbare’
stoffen
o 1. CYP-geïnduceerde oxidatie, 2. Conjugatie met polaire molecule  verhoging wateroplosbaarheid
o Geconjugeerde, geoxideerde stof is gemakkelijker uit te scheiden via gal of urine
o Sommige voorlopers van carcinogene stoffen worden door biotransformatie geativeerd
8.4 Eicosanoïden
11
o Eicosatetraeenzuur, door fosfolipase A2 losgemaakt van middelste alcoholgroep van glycerol in
binnenste halflaag van de plasmamembraan
o Prostaglandinen en leukotriënen
o Hoeveelheid beschikbaar substraat wordt geregeld door hormonen en neurotransmitters die via
receptoren de werking van fosfolipase A2 controleren
o Prostaglandinen (oxidatieproducten van arachidonzuur): prostaglandinesynthase, bezit cyclooxygenasecomponent. 4 belangrijkste chemische vormen: PGE2, PGF2a, PGI2, TXA2 (typische
ringstructuren binnen het vetzuur + 1 of meer hydroxylgroepen)
o PG2-familie: afgeleid van arachidonzuur, maar ook analoge afgeleiden van eicosatrieenzuur en
eicosapentaeenzuur  families met evenveel =
o Cyclo-oxygenasecomponent gebruikt moleculaire zuurstof om endoperoxide aan te brengen in
vetzuurketen
o 2de moleculaire zuurstof wordt als peroxide aangebracht op C15  vorming PGH2 =
stamboomstructuur
o Spectrum van fysiologische en farmacologische effecten vb. contractie gladde spiercellen,
ontstekingsreactie, koorts, pijn, demping zuursecretie in maagwand, verhoging weerstand van
mucosa tegen ulceratie
o PGI2, TXA2: al dan niet activeren van bloedplaatjes (PGI2 gaat activatie tegen)
o Leukotriënen: oxidatie van arachidonzuur door isovormen van lipoxygenase met vorming van
hydroperoxi-eicosatetraeenzuur (HPETE)
o 3 isovormen: 5- (neutrofielen en macrofagen), 12- (veel plaatsen), 15-lipoxygenase (T-lymfocyten,
eosinofielen, epitheelcellen van luchtwegen)
o Peroxide  epoxide  hydroxyde  ≠ isovormen van HETE (voorlopers leukotriënen)
o Reactieproducten van 5-lipoxygenaseweg: leukotrieen B4, cysteïneleukotriënen
o Naam: voor het eerst geïsoleerd uit leukocyten  doelwit voor behandeling van ziekten zoals
bronchiaal astma
8.5 Van cholesterol afgeleide biomoleculen
o Galzouten: afbraakproducten van cholesterol, belangrijke bijdrage aan de resorptie van vetten
o Steroïdhormonen: allemaal van cholesterol afgeleide steroïdkern (koolsfotskelet met 4
ringstructuren). Corticosteroïden, geslachtssteroïden
o Vitamine D3: calciumhuishouding, door de nier afgewerkte calcitriol: steroïdhormoon (open B-ring)
8.5.1 Galzouten
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Lever zet cholesterol via # stappen om tot glycocholaat en taurocholaat
Zowel sterk polair als sterk apolair oppervlak  detergenten
Mono-oxygenasen in de lever verzadigen en oxideren ringstructuren (e- van CYP)
Trihydroxycoprostanoaat  cholyl-CoA, kan geconjugeerd worden met glycine of taurine
In galblaas geconcentreerd tot gal
Maaltijd: cholecystokinine  contractie galblaas  grote vetdruppels uit voeding omzetten in
kleine micellen  betere werking pancreatische lipasen.
20g galzouten/dag, >95% wordt geresorbeerd in het bloed (enterohepatische cyclus)  slechts 0,5g
galzouten/dag gaan verloren
Per dag ±800mg cholesterol opgenomen/geproduceerd
Defect in de afvoer van galzouten  steatorroe
Behandelen van hypercholesterolemie
8.5.2 Steroïdhormonen
8.5.3 Vitamine D en afgeleiden hiervan
12
o
o
o
o
o
o
o
1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol): metabole samenwerking tussen lever en huid
Huid: oxideren van cholesterol in de B-ring tot 7-dehydocholesterol
Zonlicht breekt de B-ring open
Previtamine D3 via isomeratie cis  trans omgezet tot cholecalciferol
2 hydroleringsreacties (lever en nier): fysiologisch inerte vitamine omgezet tot actief hormoon.
Ook via de voeding en samen door de huid gemaakt prohormoon door lever en nieren geactiveerd
Belang bij calciumhuishouding: resorptie in de darmholte en lumen van niertubuli verhoogt, bij
normocalciëmie wordt calcium ingebouwd in het botmineraal, bij hypocalciëmie komt
botdemineralisatie voor (traag en receptorgemedieerd)
o Rachitis: deficiëntie in aanmaak, inname of werking van vitamine D (skeletafwijkingen bij groeiend
kind, hypocalciëmie)
9. Aminozuurmetabolisme
9.1 Essentiële en niet-essentiële aminozuren
9.1.1 Inleiding
o Elke cel moet voortdurend versleten EW vervangen door nieuwe
o Recycleren van aminozuren door afbraak versleten/overbodige cellulaire EW via lysosomale
proteasen, vergt de covalente hechting van het af te breken EW aan ubiquitine
o Opname van vrije aminozuren door plasmamembraan met aminozuurtransporters. Ziekte van
Hartnup: mutatie in gen dat codeert voor neutrale aminozuurtransporter
o Opname van EW door receptorgemedieerde endocytose  lysosoom  cytoplasma door
aminozuurtransporters
o De novo synthese: voor de niet-essentiële aminozuren (± de helft)
o Andere helft: essentiële aminozuren
o Onderverdeling is niet zo scherp, vb. voor kinderen is arginine wel een essentiële az, histidine,
tyrosine wordt gemaakt door oxidatie van fenylalanine dat zelf essentieel is, cysteïne uit het
essentiële methionine
o Essentieel: vertakte alifatische aminozuren (leucine, isoleucine, valine), ingewikkelde aromatische
ringen (fenylalanine, tryptofaan), basische (histidine, lysine, arginine), threonine, methionine
9.2.2 De novo synthese van niet-essentiële aminozuren
o Nodig: koolstofskelet, bron van stikstofatomen, enzymen
o Glutamaatdehydrogenase: alfa-ketoglutaraat  glutamaat. Eerst NH4+ ingebouwd als Schiff-base
(C=N), dan gereduceerd met e- van NADPH, werkt ook in de omgekeerde richting
o Glutaminesynthetase: 2de aminogroep incorporeren in az door amidering van de γ-carboxylgroep.
Eerst zijketen geactiveerd door ATP. Nut: glutamine maken, giftige ammoniak in hersenen
opruimen. Asparagine kan op analoge wijze worden gemaakt uit ATP en aspartaat of door
transamidatie
o Aminotransferasen (transaminasen): overdracht van een alfa-aminogroep van een aminozuur naar
een alfa-ketozuur met vorming van nieuw alfa-ketozuur en aminozuur. Maken gebruik van
pyroxidaalgroep (afgeleide van vitamine B6). In 1 stap: glutamaat + pyruvaat alanine (ALT),
glutamaat + oxaloacetaat  aspartaat (AST). Werkt ook omgekeerd. Veel expressie in de lever
samen met glutamaatdehydrogenase en glutaminase
o Beide enzymen in het bloed van patiënten met levercellulaire schade, vooral bij acute toxische,
ischemische of virale schade.
o Bijkomend transaminase: aminogroep van glutamaat naar 3-fosfo-hydroxypyruvaat  3-fosfoserine
 serine
13
9.1.2.1 Foliumzuur en de synthese van glycine
o C1-metabolisme
o Foliumzuur bevat een reactief centrum met N5 en N10 die betrokken zijn bij de opname van
C1-groep in diverse oxidatietrappen.
o Aanmaak glycine: Serine staat een C1-unit af aan tetrahydrofolaat (THF)  N5, N10-methyleenTHF, kan C1-units afdragen in een methyleringsreactie vb. methylering van uracil tot thymine
o Redoxtoestand van THF kan door enzymen veranderen in –CH3, -CHO (2x gebruikt bij de novo
synthese van de purinebasen)
9.1.2.2 S-adenosylmethionine (SAM) en de synthese van zwavelhoudende aminozuren
o N5-methyl-THF: homocysteïne  methionine
o Homocysteïne komt tussen in de geactiveerde methylcyclus, niet in EW-synthese
o Methylcylus: SAM met bijzonder sterk geactiveerde methylgroep, uit methionine mbv ATP. 
staat methylgroep af  S-adenosyl-homocysteïne  homocysteïne + adenosine
o Homocysteïnetransferase, co-enzym: cobalamine, vitamine B12
o Vitamine B12 : regeneratie van methionine en isomerisatie van methylmalonyl-CoA tot
succinyl-CoA
9.2 Aminozuurkatabolisme
9.2.1 Afbraak van het koolstofskelet van aminozuren
o In de mitochondriale matrix geoxideerd tot CO2, want uitstekende brandstof
o Belangrijke modaliteiten: 1. Bestaan van een overschot aan AZ door opgenomen voedingsEW, de
lever zal deze omzetten tot glucose/vetzuren of zelf verbranden. 2. Tijdens een periode van vasten
zal de lever de stroom van AZ omzetten tot glucose/ketonlichamen. 3. Afbraak van fenylalanine en
tyrosine tot acetoacetaat en fumaraat
o Afbraak van fenylalanine en tyrosine: Oxidatie van fenylalanine tot tyrosine door 1 atoom van O2
(waarbij tetrahydrobiopterine + O2  dihydrobiopterine + H2O) Tetrahydrobiopterine is een
reductor die lijkt op tetrahydrofolaat, met enkel het pterinegedeelte van deze laatste.
Gekatalyseerd door fenylalaninehydroxylase (PAD)
o Normaal 75% van fenylalanine  tyrosine, 25% in EW en slechts een spoor omgezet tot
fenylpyruvaat door transaminatie. Overschotten tyrosine in de lever worden omgezet in
parahydroxyfenylpyruvaat door tyrosinetransaminase
o IEOM PAD: autosomaal recessief  PKU. Fenylalanine  tyrosine gebeurt niet vlot.
1. Fenylpyruvaat in de bloedurine en fenylalanine-opstapeling in het bloed, veroorzaakt
competitie met tyrosine&tryptofaan ter hoogte van de bloed-hersenbarrière.
2. Gestoorde enzymatische flux van PAD in de lever  daling tyrosineconcentratie in het bloed 
tekort aan tyrosine in de neuronen (voorloper (nor)adrenaline).
3. Minder tyrosine bij de melanocyten  minder biosynthese van melanine
4. Irreversibele achterstand in de ontwikkeling van de hersenen  testen direct na de geboorte
(guthrie-test)
9.2.2 Stikstof van aminozuurdegradatie wordt geëlimineerd als ureum
o Ammoniak: gevormd in de lever door oxidatieve deaminatie van glutamaat door
glutamaatdehydrogenase en door deaminatie van glutamine tot glutamaat door glutaminase
o Glutamine neemt belangrijkste plaats in het bloed en is dan ook de meest relevante
transportvehikel van overtollige aminogroepen als afval uit perifere weefsels
o Eigenlijke detoxificatieproces: inbouw van ammoniak in ureum (organisch, chemisch inert, goed
wateroplosbaar) want kan in hoge concentraties uitgescheiden worden in de urine
14
o Fase 1: inbouw van ammoniak in carbamoylfosfaat
o Fase 2: binnentreden van carbamoylfosfaat in de ureumcyclus
o Fase 3: carbamoylfosfaat wordt gevormd uit NH4+ en CO2 met verbruik van 2 ATP door
carbamoylfosfaatsynthetase 1 (levermitochondria, carbamoylsynthetase 2 in alle andere
lichaamscellen voor de novo synthese van pyrimidinebasen)
o Fase 4: Ureumcyclus. N-carbamoylfosfaat  ureum (parenchymcellen van de lever)
1. Carbamoylfosfaat treedt de cyclus binnen door koppeling met ornithine  citrulline, door
ornithinetranscarbamoylase
2. Citrulline condenseert met aspartaat  argininosuccinaat, hierdoor treedt er een 2de
aminogroep de cyclus binnen door argnininosuccinaatsynthetase
3. Argininosuccinase klieft substraatargininosuccinaat in arginine en fumaraat. Aspartaat verliest
dus in 2 stappen zijn –NH2-groep maar het C-skelet blijft behouden.fumaraat gaat naar de
citroenzuurcyclus
4. Arginase-1 klieft arginine in ornithine en ureum. Ureum komt in de bloedbaan terecht en wordt
via de nier uitgescheiden.
o Weinig weefsels bevatten arginase en kunnen dus arginine aanmaken maar niet klieven, lever bevat
wel veel arginase
o Vermijden van toxiciteit ter hoogte van de hersenen verantwoordt de energie uitgave van de
ureumcyclus
o Vogels: stikstof elimineren in uraatkristallen
o Arginase-2 in de dunne darm: bescherming van uit de voeding opgenomen arginine tegen afbraak
in de lever, via citrulline in het bloed. Citrulline wordt in de nier omgezet tot arginine via
argininosuccinaatsynthetase en argininosuccinase
o Arginine-citrullinecyclus: arginine komt dan in de circulatie in plaats van de poortader
o Citrulline is bijzonder belangrijk voor patiënten met een verstoorde darmfunctie
9.3 Aminozuurafgeleiden
9.3.1 Inleiding
o AZ zijn voorlopers van haem, sfingosine, choline, purinen, pyrimidinen, polyaminen,
neurotransmitters, histamine, schildklierhormoon, NO
9.3.2 Creatine en carnitine
o Dragers van energierijke fosfaten en geactiveerde vetzuren
o Creatine: arginin en glycine worden door AGAT omgezet in ornithine en guanido-azijnzuur (nieren).
Guanido-azijnzuur wordt door GAMT omgezet in creatine en S-adenosylomocysteïne (lever)
o Creatine wordt in de voeding opgenomen via vlees, verhoogt de spierprestatie
o Carnitine: posttranslationele verandering van lysinezijkentens, waarbij epsilon-aminogroep
getrimethyleerd wordt. Als deze proteïnen in de lysosomen afgebroken worden, ontstaat vrije
trimethyllysine die de eerste metaboliet is van de carnitinesynthese
9.3.3 Haemsynthese
o Porfyrinering (stikstof en koolstofskelet) met centraal ijzeratoom
o 1. Condensatie glycine aan succinyl-CoA (mitochondriale matrix) door deltaaminolevulinaatsynthase (feedbackinhibitie door haem)
o 2. Porfobilinogeensynthase condenseert 2 delta-aminoluvelinaat-moleculen tot profobilinogeen
(hoeksteen haemsynthese
o 3. Polymerisatie van 4 porfobilinogeen (kop-aan-staart) door porfobilinogeendeaminase tot linear
tetrapyrrool
15
o 4. Cyclisatie tetrapyrrool door sunthase tot uroporfyrine 1. Deze laatste wordt omgebouwd door
cosynthase tot uroporfyrine 3 (1 acetyl- en 1 proprionylgroep zijn van plaats gewisseld)
o 5. Uroporfyrine 3 wordt geoxideerd, deel van acetaat- en proprionaatzijketens worden
gedecarboxyleerd tot methyl- en vinylgroepen.  Protoporfyrine IX, waarin via ferrochelatase een
ijzerion wordt ingebouwd (uit ferritine)  haem wordt ingepakt in hydrofobe spleet van een
haemdragend eiwit
9.3.4 Afbraak van haem
o Meest intens in de milt, bij elke passage sterven er oude RBC (leven ±120dagen)
o Wanneer een RBC sterft, worden de celonderdelen door fagocytose opgenomen door reticuloendotheliale cellen. Lysosomale proteasen verteren het EW-gedeelte tot AZ, haemring wordt door
haemoxygenase opengebroken.
o Haemoxygenase gebruikt 3 atomen van 2O2 met vorming van biliverdine en CO (4de O-atoom
oxideert NADPH)
o Haemijzer wordt in 2 stappen gerecycleerd door ferrochelatase in het beenmerg. Eerst wordt ijzer
in de milt opgeslagen als ferritine. Deze cellen staan dan het opgeslagen ijzer af aan in het bloed
circulerend transferritine, die het naar het beenmerg brengt.
o Klein deel van lichaamsijzer gaat verloren in de urine, bloedverlies, huidschilfering
o Overdreven opstapeling van ijzer: hemosiderose, hemochromatose
o Biliverdine wordt in de milt gereduceerd tot bilirubine. Bilirubine is overwegend apolair  bindt
aan albumine
o Albumine: 1 hoog- en 1 laagaffienebindingsplaats voor niet-geconjugeerd bilirubine
o Bilirubine-albuminecomplex wordt in de lever omgevormd tot bilirubine-ligandinecomplex
o Vervolgens wordt bilirubine aan beide carboxylgroepen van de beide proprionylzijketens
geconjugeerd met 2 sterk polaire/geladen AZ  bilirubinediglucuronide (UGT1A1)
o Bilirubinediglucuronide wordt in de lever afgescheiden in de galkanaaltjes  dunne darm
o Darmflora hydroliseert een deel hiervan, bilirubine  urobilinen via urobilinogeen (klein deel
urobilinogeen wordt in de dikke darm opgenomen)
o Enterohepatische cyclus: urobilinogeen weer naar de lever  gal
o Geelzucht: overdreven afbraak van haem of een gestoorde excretie van bilirubine ( opstapeling
bilirubine)
o Leverparenchymcellen: stijging van in het bloed circulerend niet-geconjugeerd bilirubine
o Verstopping van de galwegen: stijging in bilirubinediglucuronide
10. Nucleotidenmetabolisme
o
o
o
o
o
Nucleotiden zijn de bouwstenen van de nucleïnezuren RNA en DNA
Adenineribonucleotiden vormen de structuur van de belangrijkste co-enzymen (NAD, FAD, CoA)
Nucleotiden worden gebruikt om biosynthetische bouwstenen te activeren
ATP is een energiebron voor endergonische reacties
Energy charge van een cel, second messenger cyclisch AMP en de eiwitfosforylering worden
geregeld door adenineribonucleotiden.
o De novo- en salvage-synthese, afbraak en excretie
10.1 Homeostase van ribo- en desoxyribonucleotiden
o Optimale verhouding tussen alle bouwstenen is van groot belang voor RNA- en DNA-synthese
o Balans tussen nucleoside-5’-trifosfaten, -difosfaten, -monofosfaten en vrije nucleosiden
[()]
[()]
o Oxidatieve fosforylering (protonengradiënt over IMM)zorgt voor hoge ratio van ()[] en ()[]
16
o Hoge concentratie ribonucleotiden dan desoxyribonucleotiden, want de omzetting naar desoxy- is
fluxbeperkend door ribonucleotidereductase. Deze omzetting gebeurt op niveau van XDP
o Interrelaties tussen de verschillende soorten nucleotiden zijn mogelijk door een aantal kinasen
o Netwerk is gecompartimenteerd  verschillende concentraties en verhoudingen
10.2 Purinesynthese
10.2.1 De novo purinesynthese
o Vanuit stikstof en koolstof
o Stapsgewijze opbouw van purineskelet terwijl die vastzit aan ribose-5-fosfaat. Eerst materiaal voor
de 5-ring en dan voor de 6-ring. 4 Stikstofatomen afkomstig van 3 ≠ AZ (glutamine, glycine,
aspartaat). C-atomen uit glycine, N10-formyltetrahydrofolaat en CO2
o Begin: 5’-fosforibosyl-1’-pyrofosfaat (= geactiveerde vorm van ribose-5-fosfaat). Door activering van
het C1-atoom van de ribosering met ATP wordt dit atoom geschikt voor synthese.
o Fluxcontrole: aanbrengen van de 1ste aminogroep door fosforibosyl-pyrofosfaatamidotransferase
(PPAT) waardoor fosfaat vrijkomt en het 5’-fosforibosyl-1’-amine ontstaat
o Op 5’-fosforibosyl-1’-amine wordt toegevoegd: glycine, formylgroep en 2de aminogroep.
o Door ringsluiting ontstaat de imidazolring. Hierop wordt toegevoegd: carboxylgroep, aminogroep
en formylgroep.
o 2de ringsluiting vormt de 6-ring  purinestructuur
o Base is hypoxanthine en vormt samen met ribose-5’-monofosfaat het inosinemonofosfaat (IMP)
o Vanaf hier vertakt de purinesynthese in 2 wegen: 1 naar adeninenucleotiden en 1 naar
guaninenucleotiden.
o AMP: 6-ring van C6-carbonylzuurstof wordt vervangen door een aminogroep (via inbreng van
aspartaat met adenylosuccinaat-intermediair). Wanneer fumaraat afsplitst, is AMP ontstaan
o GMP: oxidatie van hypoxanthine tot xanthine gevolgd door een aminosubstitutie (glutamine 
glutamaat)
o Metabole flux: feedbackinhibitie
o 1. Rem door AMP, GMP, IMP op de eerste 2 stappen (PRPP-vorming en omzetting tot PRA)
o 2. Specifieke rem door AMP en GMP op hun eigen synthese
10.2.2 Salvageweg van purinebiosynthese
o Vrije basen recycleren tot nieuwe nucleotiden
o Enzymen: adeninefosforibosyltransferase en hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase (deze
laatste kan tevens hypoxanthine ombouwen tot IMP)
o PRPP als geactiveerde ribose
o Energie komt vrij door splitsing van pyrofosfaat  exergonisch
o ATP is nodig om PRPP te genereren uit ribose-5-fosfaat
o Uracilfosforibosyltransferase: hergebruik van pyrimidinebasen
10.3 Pyrimidinesynthese
o Overeenkomsten met purinesynthese: multifunctionele enzymen, inbreng AZ
o Verschil: eerste steen wordt gebouwd op het fundament van een geactiveerde ribose
o 1. Vorming N-carbamoylfosfaat door carbamoylfosfatase 2 (glutamine als stikstofbron).
Endergonisch, verbruikt 2 ATP
o 2. Carbamoylfosfaat + aspartaat  carbamoylaspartaat (aspartaattranscarbamoylase)
o 3. Ringsluiting  dihydro-orotaat (dihydro-orotase, onttrekt H2O-molecule)
o 3 enzymen samen in één trifunctioneel enzym: CAD
17
o 4. Dihydro-orotaat  orotaat door NAD+-afhankelijk dehydrogenase. Vereist een transporter die
orotaat uit de matrix laat diffunderen en dihydro-orotaat naar binnen
o 5. Orotaat  UMP (UMP-synthase, in cytoplasma)
o UMP-synthase: bifunctioneel enzym (orotaatfosforibosyltransferase: orotaat + ribose 
orotidylaat; orotidylaatdecarboxylase: orotidylaat  uridylaat (UMP) + CO2)
o Aanmaak van CTP ligt in het verlengde van de lijn die loopt naar UTP
o 1. UMP  UTP (2ATP, UMP-kinase, nucleosidedifosfokinase)
o 2. UTP  CTP (stikstofatoom van glutamine)
10.4 Synthese van DNA-bouwstenen
10.4.1 Reductie van ribose
o Bouwstenen DNA: dATP, dGTP, dCTP, dTTP
o Nog nodig: reductie van de 2’-OH-groepen voor voldoende synthese van desoxyribonucleotiden
(ribonucleotidereductase) en methylatie van uracil op C5 voor vorming van thimine
o Allosterie: globaal en specifiek geregeld, vb. indien er meer dATP is dan dGTP, zal GDP
geproduceerd worden tot er een evenwicht is
10.4.2 Synthese van dTMP
o Uracil niet in DNA, omdat dagelijks cytosinebasen in DNA oxidatief beschadigd worden en daardoor
veranderen in uracil
o DNA-herstelenzymen herkennen dit en vervangen de beschadigde base
o Thymidylaatsynthase: methyleert dUMP  dTMP met N5N10-methyleentetrahydrofolaat als
methyldonor optreedt
o Foliumzuur: veelzijdige drager van C1-eenheden
o Dihydrofolaat kan niet opnieuw gemethyleerd worden voordat het is gereduceerd tot THF
(dihydrofolaatreductase, NADPH als elektronendonor)
10.5 Katabolisme van nucleotiden
o Nucleïnezuren worden door RNasen en DNasen gesplitst in monofosfaten die door nucleotidasen
worden gekliefd in nucleosiden en Pi. nucleosiden worden door nucleosidefosforylasen gekliefd tot
vrije basen en ribose-1-P  salvageweg
o Overtollige basen worden afgebroken met strikte scheiding tussen purinen en myrimidinen
o Pyrimidinen: zoals AZ, C-skelet wordt verbrandt tot CO2 en vrije stikstofgroepen  ureum
o Purineskelet  urinezuur/uraat dat met de urine worden uitgescheiden
o Adenosine: oxidatief gedeamineerd op nucleosideniveau tot inosine (adenosinedeaminase)
o IMP en GMP: purinenucleosidefoforylase  vrije basen en ribose-1-P (~ fosforolyse van glycogeen)
o Hypoxanthine:  xanthine (xanthineoxidase: flavoproteïne, O2 als oxydans, H2O als 2de reductor.
Hierdoor wordt een H2O2 gevormd dat door katalase omgezet wordt tot H2O en O2) xanthine wordt
opnieuw geoxideerd tot urinezuur en H2O2
o Urinezuur: zwak zuur, zal bij fysiologische pH ioniseren via keto-enoltautomerie  uraatanion (met
NA+ slecht oplosbaar zout  kan neerslaan tussen cellen  jicht)
o Jicht: frequente oorzaak van artritis, directe oorzaak is de afzetting van kristallen in en rond de
gewrichten
o Onderliggende oorzaak: genetische dispositie (produceren en uitscheiden van uraat) en
omgevingsfactoren (alcoholinname, purinerijk dieet)
o Symptomen: hevige gewrichtsklachten in grote tenen (dolor, rubor, calor, tumor)
o Anti-inflammatoire geneesmiddelen, dieetadvies, allopurinol (remmer van xanthineoxidase)
18
12. Lichaamsmetabolisme
o Lichaam kan enkel werken als alles in harmonie is en goed geregeld wordt  homeostase
o Geregeld door metabool sensitieve neuronen in de hypothalamus
12.1 Energiebehoefte van organen en weefsels
o Energie wordt gehaald uit het katabolisme van suikers, vetten en EW, tijdelijk opgeslagen als ATP
o Verschillen tussen de weefsels op vlak van hoeveel energie wordt verbruikt en welke brandstoffen
hiervoor worden aangesproken
o Energie-uitgave voor verteren van maaltijd en verrichten van mechanische arbeid zijn aanzienlijk
o Totale energiebehoefte: stoichiometrie van de niet-ontkoppelde oxidatieve fosforylering bij
benadering weergegeven door het totale zuurstofverbruik van het lichaam
o Hersenen: 1,5% lichaamsgewicht, 20% van totaal opgenomen O2 (cte, enkel verbranding van Dglucose)
o Regionale verschillen obv neuronale activiteit: energieverslindende intense activiteit van
ionenpompen in de plasmamembraan van geactiveerde neuronen, ivm elektrische geleidbaarheid,
prikkelbaarheid, prikkeloverdracht
o Andere belangrijke weefsels halen hun energie uit verbranding van vetzuren/ketonlichamen/AZ
o Lever: zorgt ervoor dat er altijd precies genoeg glucose in het bloed circuleert
o Vetzuren liggen opgeslagen als triglyceriden in wit vetweefsel
o Bruin vetweefsel: warmtegenererend (vooral na de geboorte)
12.2 De glucosehomeostase
12.2.1 Inleiding
o
o
o
o
Hersenen gebruiken bij rust ±80% van de totale glucose-uitstroom
Glucosetekort: coma en hersendood door schade aan hersencellen
Glycemie is bijna altijd constant (5-10 mmol/l)
Glycemie stijgt na inname van een maaltijd. Stijging: instroom vanuit de darmen. Dalin: uitstroom
naar spieren, lever en vetcellen (tijdelijk versneld door insuline)
o Onderdrempel: 3,5 mmol/l
o Counterregulatory systeem: tegenwerkende hormonen  bewaren hersenfunctie en vermijden van
diabetes
o Wisselwerking tussen perifere zenuwstelsel en metabole doelwitorganen
12.2.2 Postprandiale fase
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Metabole veranderingen die optreden door het innemen van een maaltijd
Afbraak van voedingsstoffen in de darmholte
Zetmeel  glucose, waardoor glycemie stijgt boven de 5 mmol/l  secretie insuline
Insuline veroorzaakt 1. Verhoogde glucoseverwerking in de lever, 2. Verhoogde glucoseopname
door skeletspieren en vetcellen
Fluxcontrolerende enzymen in de lever: 1. Verhoogde productie van fosfofructokinase-1,
glycogeensynthase, acetyl-CoA-carboxylase  stijging flux glycolyse, glycogeensynthese,
vetzuursynthese, 2. Inhibitie van fructose-1,6-bifosfatase, glycogeenfosforylase  daling flux
glyconeogenese en glycogenolyse
Lever wordt in deze fase een orgaan dat glucose opneemt en triglyceriden afgeeft
Resorptie ten einde  glycemie daalt weer tot normale drempel en prikkel voor insulinesecretie
valt weg
Glucostaat ~ thermostaat
Skeletspieren en vetcellen gaan GLUT4 recruteren naar de plasmamembraan oiv insuline
19
o Incretine-effect: versterking van effect van glucose op Bèta-cellen door 2 hormonen van
darmmucosa (glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (736)amide (GLP-1))
o Lijken op glucagon, versterken dus insulinesecretie door binding op specifieke receptoren op de
pancreatische bèta-cellen en ze remmen een te snelle maadlediging
12.2.3 Tussen de maaltijden
o Glucosegevoelige kernen in de hypothalamus  counterregulatory system
o Neuronen die elektrisch actief worden indien de EC glucose-concentratie onder een bepaalde
drempel daalt  orthosympatische autonome zenuwstelsel  bijniermerg wordt gestimuleerd
voor productie adrenaline, stijging glucagonproductie, inhibitie van insulineproductie
o Effecten glucagon en adrenaline: activering van glycogenolyse, inhibitie van glycogeensynthese,
rem van glycolyse en vetzuursynthese
o Lever staat netto glucose af aan de circulatie (glucosemobilisatie)  gesloten kringloop
12.3 Homeostase van de triglyceridenvoorraad
o In cytoplasmatische vetdruppel van adipocyten
o Strategische energievoorraad
o Directe communicatie tussen adipocyten en honger- & verzadigingscentrum in de hypothalamus
(hotmonen)
o Adipocyten reageren op een stijging van de insulineconcentratie: 1. Verhoogde glucoseopname via
GLUT4 (glycolyse) 2. Inactivering van vetcellipase door activering van proteïnefosfatasen
o Verhoogde opname van vetzuren door afbraak chylomicronen en VLDL door lipoproteïnelipase
o Vasten: afbraak triglyceriden door hormoongevoelig lipase (=vetcellipase), activatie door cAMP en
proteïnekinase A
o Stijging van cAMP dor activering van bèta-3-adrenerge receptoren  activering van metabool
sensitieve neuronen in hypothalamus  activering sympathische zenuwstelsel  lipolyse
o Triglyceriden  vrije vetzuren + glycerol
o Langdurig vasten: lever zet vetzuren om tot ketonlichamen (ketogenese) en glycerol tot glucose
(gluconeogenese)
12.4 Interacties tussen glucose- en triglyceridenhomeostase
12.4.1 Na een maaltijd
o Dunne darm: resorbeert glucose, vetzuren en AZ. Langeketenetzuren  chylomicronen 
vetweefsel  remnants door lipoproteïnelipase
o Lever: bouwt glucose, AZ, korteketenvetzuren om tot VLDL
o Ander deel glucose  glucogeen (lever en spieren)
o Ander deel glucose  hersenen
o Werking van insuline op vetcellen en bloedvaten van het vetweefsel: opbouw triclygeridenvoorraad
 leptine  verzadigingsgevoel (bindt op hypothalamische neuronen)
12.4.2 Tussen de maaltijden
o Lever bewerkstelligt glucosemobilisatie door glucogenolyse. Grootte van de uitstroom wordt
beperkt doordat andere organen zijn overgestapt op de verbranding van vetzuren en glycerol
(overschakeling: randle-cyclus)
12.4.3 In een toestand van vasten
o Gluconeogenese en ketogenese worden belangrijker  glucosemobilisatie
20
o Gluconeogenese: AZ die vrijkomen in het bloed door afbraak van spierEW en glycerol van lipolyse
o Hersenen passen zich na enkele dagen vasten aan en branden progressief meer op ketonlichamen
(na 1 week ± helft van ATP-uitgave vd hersenen)
o Door overschakeling van hersenen zal er minder spierEW afgebroken moeten worden
o 10kg vet  3 maanden vasten
o Concentratie ketonlichamen stijgt meer dan concentratie vrije vetzuren
o Hersenen nemen in gevoede toestand 0,32mmol glucose op (100g glucose/dag)
o Langdurig vasten: zuurstofverbruik daalt nauwelijks, glucoseverbruik daalt met de helft
12.5 Metabole adaptaties aan mechanische arbeid
o Spiercontractie vergt veel ATP, ATP-voorraad van elke cel wordt om de 3min gerecycleerd
o Recyclage door fosforylering op substraatniveau dankzij creatinefosfaat, intensieve glycogenolyse
en anaerobe glycolyse in witte spiervezels
o Cori-cyclus: lactaat/pyruvaat wordt afgegeven aan de bloedbaan
o Lever: lactaat  glucose
o Langdurige arbeid: ATP-verbruik afhankelijk van vetzuur- en ketonlichaamoxidatie (zeer lang vol te
houden
o Type-1-spiervezels (rood): traag, groot uithoudingsvermogen, ATP via aerobe glycolyse of bètaoxidatie van vetzuren, gevolgd door krebscyclus en oxidatieve fosforylering
o Type-2-spiervezels (wit): snel, eigen glycogeenvoorraad
o Homogeen opgebouwd als functionele motorunits.
o Maximale aerobe fysische inspanning: piekzuurstofverbruik ± 4L O2/min  60mol ATP/uur
o Klaarliggende voorraad ATP is maar goed voor enkele seconden arbeid, creatinefosfaat voor ±10
extra seconden, totale hoeveelheid glycogeen voor enkele minuten
o ATP via oxidatieve fosforylering is goed voor uren intensieve arbeid
o Eerst beschikbare bronnen van ATP, die voortkomen uit fosforylering op substraatniveau, leveren
een veel groter vermogen dan ATP afkomstig van oxidatieve fosforylering
o Verschil in latentietijd om type ATP-productie op volle toeren te laten draaien.
o Creatinefosfaatbuffer overbrugt de eerste ½ min  anaerobe glycolyse is opgestart. Voordat deze
is uitgeput hebben de cori-cyclus en de aerobe verbranding het overgenomen
o Acute overlevingssituaties: witte vezels, lichaamshouding: rode vezels
12.6 Diabetes is een toestand van gestoorde glucosehomeostase
o Normale glucosehomeostase werkt niet meer
o Type-1 diabetes: juveniel, absoluut tekort aan insuline door vernietiging van bèta-cellen door het
immuunsysteem
o Ook insulitis genoemd (Willy Gepts); lijkt op situatie in gevaste toestand ondanks het feit dat de
patiënt eet
o Tegenregelend systeem heeft zonder insuline de vrije hand  lipolyse, ketogenese,
gluconeogenese en glycogenolyse  hyperglycemie (onvermogen van weefsels om glucose op te
nemen via GLUT4, doordat er geen insuline is)  glycosurie
o Sterke productie van ketonlichamen  ketoacidose  coma
o Chronische complicaties: niet-enzymatische glycosilering van EW  snellere celveroudering 
nierinsufficiëntie, hartinfarct, cerebrovasculair lijden, blindheid, ulceraties of gangreen aan de
voeten, perifere neuropathie (polyneuritis, impotentie)
o Type-1 en type-2 diabetes zijn multigenetisch bepaald
o Monogenetische diabetes: MODY-patiënten (neonataal, maternaal, …) (p440-441)
o Type-2 diabetes: hyperglycemie door een relatief tekort aan insuline (weinig tot geen symptomen)
o Relatief tekort door onvoldoende grote functionele bèta-celmassa (verergerd door amyloïdose)
o Amyloïdose: chronisch degeneratief letsel door neerslag van IAPP
21
o Metabool syndroom: obesitas + type-2 diabetes
o Probleem: westerse levensstijl (caloriedens voedsel, verminderde lichaamsbeweging)
o Zwangerschapsdiabetes
12.7 Obesitas als afgeweken triglyceridenhomeostase
o Te lage brandstofvoorraad: beperking productie ketonlichamen, onvermogen om te vechten,
vluchten of voedsel te zoeken
o Te grote brandstofvoorraad: risicofactor voor diabetes, hart- en vaatziekten, kanker, artrose
o BMI: lichaamsgewicht/lichaamslengte²
o 17-: anorexia, constitutionele magerheid, 20-25: normaal, 25-30: overgewicht, 30+: obesitas, 40+:
morbide obesitas
22
Download