De klinische relevantie van genetische polymorfismen bij
advertisement
De klinische relevantie van genetische variatie van de gastheer bij bacteriële meningitis Marieke Sanders, PhD student Lab. Immunogenetica & Kinderinfectieziekten VUmc Servaas Morré & Marceline van Furth Inhoud y y y y Bacteriële meningitis (BM) Het afweersysteem Genetica Immunogenetica ◦ Ons onderzoek Bacteriële meningitis in Nederland Prevalentie 1250 gevallen per jaar Verwekkers Bacteriële invasie in het CZS N. meningitidis y y y y Dragerschap 1-40% Paradox commensaal vs. acuut levensgevaar Besmettelijk 13 serogroepen ≈ 6 pathogeen, m.n. B y Rijksvaccinatieprogramma: Men C Petechiën Bron: www.jle.com S. pneumoniae y y y y y y Dragerschap 5-75% Ziekte: kolonisatie breidt uit naar meningen Hogere mortaliteit & morbiditeit Vooral kinderen < 2 jaar 90 serotypen Prevenar® beschermt tegen 7 serotypen Hersenen patiënt met PM subarachnoïdaal purulent exsudaat Bron: Public Health Image Library Bacteriële meningitis in Nederland Mortaliteit 5 – 20 % Restverschijnselen (I. Koomen) - Ernstig - Subtiel - Geen 10 – 15 % 20 % 65 – 70 % Welke factoren zijn voorspellend voor het krijgen van restverschijnselen? Gehoorsverlies Pneumokok als verwekker y Duur symptomen y Ataxie y CSF glucose y Leer-& gedragsproblemen y Pneumokok als verwekker y Geslacht y Geboortegewicht y Duur van koorts Geïntegreerde benadering van infectie Klinische, epidemiologische en omgevingsfactoren Gastheer factoren Verschillen in het klinisch beloop van infecties Inzicht in risico factoren Micro organisme Bewijs dat genetica relevant is voor BM y Tweelingstudies Genetisch profiel draagt voor 30 tot 50 % bij aan ontwikkeling van infectie (Haralambous et al. 2003) y Genetische variatie belangrijke rol in vatbaarheid, ernst en lange termijn gevolgen van infecties y Immunogenetica: ophelderen welke genetische variatie van belang is Rol van genetische variatie in BM y Hypothese Genetische variatie in de primaire afweer is van invloed op de vatbaarheid, ernst en beloop van BM y Doel Identificeren van variaties in specifieke genen betrokken bij de afweer tegen BM - Voorspellend voor de ernst van de infectie (restverschijnselen) - Huidige voorspelregels valideren en uitbreiden Het afweersysteem Aangeboren (innate) Verworven (adaptive) Snelle activatie Langzame activatie Herkent apecifieke patronen van pathogenen Geen geheugen Herkent specifieke pathogenen o.a. TLRs o.a. B & T- cellen, antilichamen Geheugen Pneumokok Meningokok LPS Bacterie TLR4 Celmembraan Cel Endosoom PGN N O Ds Adaptors/ kinases CpG DNA cytoplasma TL R9 NFκB Transcriptie pro‐ inflammatoire componenten Cytokinen etc. nucleus DNA: van gen naar eiwit y y Chromosomen bevatten genen Genen: ◦ Nucleotiden ◦ Aminozuur y Eiwit ◦ Functie eiwit y Fenotype Variatie in DNA y Single nucleotide polymorphism (SNPs) y Natuurlijke genetische varianten in de algemene populatie >1% 1 per 300-500 base paren is een SNP Meeste SNPs hebben geen functionele consequenties maar…… y y Schematische afbeelding SNP www.wikipedia.com Mogelijke consequenties van SNPs Bacterie Ligand ATGCGTGGCAATGTA….. Receptor az1 SNP ATGCGTCGCAATGTA….. az2 Bacterie Ligand Mutante Receptor Rol van polymorfismen in BM y Hypothese SNPs in genen betrokken bij de aangeboren afweer zijn van invloed op de vatbaarheid, de ernst en het beloop van BM y Doel Identificeren van specifieke SNPs in genen betrokken bij de aangeboren afweer tegen BM Rol van SNPs in BM y Studiepopulatie ◦ 585 overlevers van MM en PM (cohort I. Koomen) ◦ Nederlands-Kaukasische etniciteit y Methoden ◦ DNA verkregen met swab uit wangslijmvlies ◦ Genotypering van aantal SNPs in genen betrokken bij de primaire afweer ◦ SNPs relateren aan klinische gegevens Resultaten 1. Associatie tussen vatbaarheid en genetische variatie y Kinderen met BM controles ◦ vs. gezonde Pathogeen receptor: p = 0,032 OR = 4,4 2. Associatie tussen restverschijnselen na BM en genetische variatie ◦ Pathogeen receptor: p = 0,0060 OR = 3,9 Conclusie y SNPs in genen relevant in de aangeboren afweer zijn mogelijk van invloed op vatbaarheid, ernst en restverschijnselen BM y We zijn bezig dit onderzoek uit te breiden Future perspectives y Voorspelregels valideren en uitbreiden y Cohort uitbreiden (n= 585) +100 y Meer SNPs y Virale/tuberculeuze meningitis SNPs: klinische relevantie y Beter inzicht details afweerreactie CZS bij BM y Risicopatiënten identificeren ◦ Begeleiden ◦ Behandelen y Specifieke elementen afweerreactie moduleren zonder dat dit ten koste gaat van een adequate afweer (drug-targets) Acknowledgements y Afdeling Kindergeneeskunde & Infectieziekten VU ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ y Afdeling Pathologie: Laboratorium Immunogenetica VU: ◦ ◦ ◦ y Marceline van Furth Gijs van Well Rogier de Jonge Irene Koomen Nathalie Chang Pan Huo Servaas Morré Sander Ouburg Jolein Pleijster EMGO ◦ Caroline Terwee
