Biomedische genetica

GENETICA - SAMENVATTING
Hoofdstuk 2
-Annotatie : gegevens om een gen te definiëren
-20.000 proteïne coderende genen, 6.000 RNA coderende genen.
-Humaan proteoom = complete set van humane eiwitten: minstens 100.000 verschillende eiwitten.
-single copy DNA of uniek DNA: DNA waarvan de nucleotiden sequentie slechts 1 keer voor komt.
Hierin vinden we de meeste genen terug.
-Tandem repeats: cluster repeats die in kop-staart formatie geordend liggen.
-acrocentrische chromosomen: 13,14,15,21 en 22.
-cross-over gebeurd in metafase van meiose.
-menselijke oocyte blijft in profase meiose I tot aan puberteit.
-segregatie: disjunctie van homologe chromosomen tijdens meiose.
Hoofdstuk 3
-lengte introns meestal vele groter dan lengte exons: vb. dystrofine gen ( X-chr. ), meer dan 2 miljoen
bp waarvan minder dan 1% exons. ( mutaties kunnen zorgen voor musculaire dystrofie van
Duchenne).
-gen= een DNA-sequentie in het genoom nodig voor de productie van een functioneel product
(mRNA of een andere functionele RNA-molecule).
-expressie van genen wordt geregeld op het niveau van transcriptie, alternatieve splicing of posttranslationele modificaties.
Hoofdstuk 4
-klinische cytogenetica: studie van de chromosomen, hun aantal , structuur en overerving.
-chromosomale afwijking: door numerieke of structurele afwijkingen. 50% van de miskramen in het
1ste trimester zijn te wijten aan chromosomale afwijkingen.
- chr. Afwijking: bij 1% van de levendgeborenen en bij 2% van de zwangere vrouwen ouder dan 35.
-karyotypering: bloedstaal afgenomen en onstolbaar gemaakt met heparine. WBC worden
gecollecteerd , in cultuurmedia geplaatst en gestimuleerd tot deling. Delende cellen worden in (pro)
metafase geblokkeerd met een chemische stoffen die functie van de spoelfiguur inhiberen. Na fixatie
en kleuring zijn ze klaar voor analyse.
-materiaal voor chromosoom analyse :
-perifere lymfocyten in ( navelstreng) bloed
-chorion villi ( vlokkentest)
-amnionvocht ( vruchtwaterpunctie)
-blastomeren bij PGD
-andere weefsels :
-fibroblasten huid
-beenmerg
-miskraamweefsel
-testisbiopt
-wangslijmvlies
-epitheelcellen urineblaas
-indicaties chromosomaal onderzoek :
-bepaalde fenotypes
-problemen bij groei en ontwikkeling
-miskramen en neonatale sterfte
-fertiliteitsproblemen
-familiale voorgeschiedenis
-neoplasie
-zwangerschap bij oudere moeders
1
- G-banding: behandeling met trypsine, kleuren met Giemsa
-Q-banding: kleuring met Quinacrine, zichtbaar met violetblauw licht onder fluorescentiemicroscoop.
FISH
-fluorescentie in situ hybridisation.
-snel diagnose stellen van een numerieke of structurele afwijking.
-ook bij cellen in interfase.
-DNA-probes specifiek voor individuele chromosomen, chromosomale regio’s of genen.
-methode : dubbelstrengig DNA wordt door verhitting enkelstrengig gemaakt. Fluorescent gelabelde
probes met complementaire sequentie wordt toegevoegd en bindt. Fluorescentie wordt
gedetecteerd onder UV-microscoop.
-paint probes: kunnen volledige chromosomen aankleuren. Zijn samengesteld uit een groot aantal
individuele probes van ongeveer 1 kilobyte die over de lengte van een volledig chr liggen
gerangschikt. Vooral nuttig om translacties en ring-en markerchromosomen te identificeren.
-subtelomerische probes : om cryptische translocaties ( niet zichtbaar op HRB-crh.) op te sporen.
-in praktijk wordt gekeken naar de meest voorkomende numerieke afwijkingen : 13,18,21, X en Y.
-nadelen: slechts info over bepaalde chr. Geen info over structuurafwijkingen.
-voordelen: snelle evaluatie van numerieke afwijkingen ( 13,18,21, X en Y) in interfase kernen van
diverse weefsels, betrouwbare screeningsmethode en identificatie van structuurafwijkingen.
CGH
-comperative genome hybridization.
-relatief aantal kopieën van een DNA-sequentie t.o.v. normaal aantal.
-deleties en duplicatie van individuele DNA-segmenten korter dan 2 megabyte niet zichtbaar met
G-banding.
-variant van FISH techniek.
-Controlestaal rood gelabeld, patiënt staal groen gelabeld, beide stalen gehybridiseerd op metafase
chromosomen van normale cellen. Fluorescentie intensiteit wordt vergeleken tussen rode en
groene signaal.
-vooral gebruikt in tumorgenetica.
-translocaties en inversies niet gedetecteerd.
micro-array
-hybridisatie niet op metafase chromosomen maar op DNA-fragmenten. Deze fragmenten ( spots)
worden met een robot gehecht aan een microscoopglaasje ( array) in bekende volgorde.
-translocaties en inversie worden niet gedetecteerd.
del = deletie
i = isochromosoom
mar= marker chromosoom
r= ringchromosoom
t= translocatie
; = scheidt chr gebieden in translocatie
() = omvat structureel veranderde chr
+ voor symbool = additioneel chr
+ na symbool = toename lengte
- voor symbool = ontbrekende chromosoom
- na symbook = afname lengte
2
numerieke afwijkingen
-euploïd : cel die exact meervoud van een haploïd aantal chromosomen bevat. <-> aneuploïd.
-aneuploïdie is de meest voorkomende en klinisch belangrijkste chromosomale afwijking.
-oorzaken : non-disjuncitie tijdens meiose of anafase lagging.
-bij tetraploïdie wordt XXXY of XYYY niet gezien oorzaak = onvolledige vroege klievingsdeling van
zygote.
-turner : 45, X , 1/4000 levende geboren meisjes. Vrouwelijk fenotype, onvruchtbaarheid, pubertair
falen, kleine gestalte, normale intelligentie, webbed neck, hartafwijkingen en hoefijzernieren.
Deletie van Xp  korte gestalte en congenitale malformaties, deletie Xq gonadale dysfunctie.
-klinefelter: 47, XXY bij 18% is er mozaïcisme, mannelijk fenotype, onvruchtbaarheid, pubertair falen,
groot gestalte, normale intelligentie, vrouwelijk vetdistributie, gynaecomastie, leermoeilijkheden.
1/1000 levend geboren jongens.
Structurele afwijkingen
-ontstaan als gevolg van 1 of meerder breuken in betrokken chromosomen. Breuken worden niet of
op incorrecte wijze hersteld.  erfelijke informatie gaat verloren of komt op verkeerde plaats.
-1/375 geborenen.
-gebalanceerd: persoon heeft alle erfelijke informatie in juiste hoeveelheid, maar niet noodzakelijk
op juiste plaats.
-ongebalanceerd: informatie ontbreekt of extra info aanwezig.
-merkerchromosomen: kleine, ongeïdentificeerde chromosomen, vaak toegevoegd aanwezig
bovenop de normale set chromosomen. Identificatie dmv FISH
-isochromosomen: chromosomen waarvan 1 arm ontbreekt en de andere arm gedupliceerd is. 
spiegelbeeld rond het centromeer.  partiële monosomie en trisomie. Meest frequent is
isochromosoom van de lange arm van het X –chr.
-reciproke translocaties : tussen 2 niet-homologe chromosomen die elk een afgebroken segment
uitwisselen. 1/600 geborenen. Meestal niet schadelijk. Hoger risico op ongebalanceerde gameten.
Tijdens meiose wordt een kruisvormig quadrivalent gevormd. Segregatie kan volgens verschillende
assen ( diagonaal, adjacent 1 en 2) 6 typen gameten. Na versmelting normale gameet 2 normale
fenotypes, 4 abnormale.
-robertiaanse translocaties: tussen 2 acrocentrische chromosomen. Fusie van beide chromosomen,
korte armpjes gaan verloren.  45 chromosomen en toch gebalanceerd.
Tijdens meiose wordt een trivalent gevormd. Er worden even vaak embryo’s s met normale als met
gebalanceerde gameten gevormd.
-oorzaken trisomie :
-94 % met “klassieke” trisomie
-4 % met robertiaanse translocatie- de novo of overgeërfd
-2 % mozaïcisme.
-mozaïcisme : meestal numeriek, maar kan ook structureel. Veel voorkomende oorzaak : nondisjunctie van 2 homologe chromosomen tijdens een van de eerste mitotische delingen na
bevruchting. Klinisch belang is wisselend en HR onduidelijk.
-Aneuploïdie oocyten : 26 % , zaadcellen 8%. In embryo’s : 38 % na bevruchting, 29 % bij implantatie.
-paracentrische inversie : herhalingsrisico laag en mogelijk te wijten aan ascertainment bias, ±3%
-pericentrische inversie: significante toename aan risico’s op aneuploïde nakomelingen.
-reciproke translocaties : HR wisselnd
-robertsoniaanse translocatie: HR in functie van de ouder en het type, niet afhankelijk van maternale
leeftijd.
3
Trisomie 21
-belangrijkste numerieke afwijking
-mentale retadatie, ontwikkelingsvertraging, typische faciale kenmerken, cardiale afwijkingen, korte
ledematen en gestalte, protuderende tong, hypotonie, brachycefalie, korte nek met dikke huidplooi,
vlakke neusbrug,…
-belangrijkste genetische oorzaak van ( matige) mentale retardatie.
-1/800
-concordantie bij MZ maar bijna complete discordantie bij dizygote .
Trisomie 18
-Edwards syndroom
-1/7500
-95% spontane abortus
-leven zelden langer dan een paar maand.
-groeivertragingen
-multiple interne malformaties.
-verder ook : kleine gestalte, hypertonie, typische vuistgreep, mentale retardatie, failure to thrive, …
Trisomie 13
-Patau syndroom
-1/20.000
-50% sterft in 1ste levensmaand.
-HR laag. Stijgt met gestegen leeftijd.
-middellijn malformaties van hoofd en gezicht. (cylopie, holonprosencephaly)
-polydactylie
-cri du chat syndroom : deletie op p-arm chr 5. Gevolgen: MR, hartafwijkingen, microcefalie,
hypertelorisme, epicantale plooien, laag ingeplante oren en micrognatie.
-47, XYY: 1/1000 levend geboren jongens. Geen abnormaal fenotype. Oorzaak: nondisjunctie bij de
2de meiotische deling bij de vader.  YY spermatozoa worden gevormd.
Vaak normaal intelligent, niet dysmorf, normaal fertiel.
-47, XXX of trisomie X : 1/1000 levend geboren meisjes, vaak niet opgemerkt.
Niet dysmorf, normaal fertiel, vaak leermoeilijkheden en gedaald IQ. 2 X chr worden geïnactiveerde.
Oorzaak : meestal maternele nondisjunctie bij meiose I.
Hoofdstuk 5
-wild type allel: variant van een gen die het meest voorkomt in de populatie. Andere worden
variante of mutante allelen genoemd. Als er ten minste 2 veel voorkomende type allelen ( meer dan
1 % ) zijn dan spreekt men van polymorfisme.
-mutatie: verandering van DNA sequentie, ofwel op een gegeven moment in een bepaalde cel , ofwel
overgeërfd van de vorige generatie.
-haplotype : geheel van een set allelen die gelegen zijn op een chromosoom en samen overgeërfd
worden.
-genotype: set allelen van deze persoon, ofwel voor alle loci, ofwel voor een bepaalde locus.
-compound heterozygoot: persoon met 2 verschillende mutante allelen op een locus.
-penetrantie: percentage mensen met aangedaan genotype dat om het even welke fenotypische
expressie van de aandoening heeft. Wanneer sommige met een aangedaan genotype helemaal geen
kenmerk van ziekte vertonen, dan spreekt men over verminderde penetrantie. Penetrantie is een
alles of niets procies.
-variabele expressie: als de ernst van de expressie van een fenotype bij individuen met eenzelfde
genotype kan variëren. Vb. neurofibromatose type 1.
4
-genetische heterogeniciteit :
- allelische heterogeniciteit: meerdere verschillende mutaties t.h.v. dezelfde locus kunnen
leiden tot zelfde ziektebeeld. Vb. CFTR gen bij CF
-locus heterogeniciteit: eenzelfde fenotupe veroorzaakt door mutaties in verschillende
genen, t.h.v. verschillende loci. Vb. retinitis pigmentosa.
-fenotypische heterogeniciteit: vb. bij RET-gen.
-Coëfficient of inbreeding ( F) : drukt de mate van consanguïniteit uit. De kans dat een kind dat
homozygoot is voor een bepaald gen beide allelen op die locus ontvangen heeft van eenzelfde
voorouder. F komt overeen met het deel van de loci waarvoor een persoon homozygoot is omdat
hij/zij 2 maal hetzelfde allel heeft gekregen afkomstig van dezelfde ancestrale bron. F = deel
gemeenscahppelijke genen X 2. Vb. broer halfzus= 2e graad verwantschap  deel gemeenschapelijk
genen= ¼ en F = 1/8
-gemeenschappelijk genen = (1/2) verwantschap
onstabiele repeat expansie of dynamische mutaties
-expansie van een DNA-segment bestaande uit repeats van 3 of meer nucleotiden.
-bevindt zich in een gen dat vanaf een bepaald aantal repeats niet goed meer zal werken.
-wanneer het gen wordt doorgegeven van generatie op generatie kan het aanntal repeats toenemen.
-al deze aandoeningen zorgen primair voor neurologische stoornissen.
-ziekte van Huntington:
-degeneratie van striatum en van de cortex
-motorische afwijkingen zoals chorea en dystonie, persoonlijkheidsveranderingen, geleidelijk
verlies van cognitie en uiteidenelijk dood. Ziekteverloop ±10 jaar .
-age at onset is variabel
-ziekte begint vroeger elke generatie indien doorgegeven door aangedane vader.
- CAG repeats : normaal : 9-35
premutatie : 36-39
mutatie : >40
-1/10.000
-beperkte symptomatische behandeling.
-Fragiele X syndroom :
-te groot gezicht, te grote ogen
-eerder X dominant dan recessief, maar meisjes hebben soms ook symptomen
-1/4.000 jongens, penetrantie bij meisjes 50-60%
-CGG repeats in eerste exon van FMR1
-normaal : tot 60
-premutatie : 60-200
-ziekte : > 200
-aantal repeats neemt vooral toe bij maternale meiose.
-myotone dystrofie
-1/5.000-1/25.000
-AD
-ziekte van Steinert
-myotonie, musculaire dystrofie, cataract, hypogonadisme, diabetes, veranderingen in EEG.
-penetrantie is onvolledig, klinische expressie en age at onset variabel.
-CTG repeats in DMPK gen :
-normaal : 5-30
-premutatie : 38-54
-ziekte: >50, ernstige vorm > 2.000
5
-Friedrich ataxie:
-spinocerebellaire ataxie
-autosomaal recessief
-ongecoördineerde bewegingen van ledematen, spraakmoeilijkheden, verminderde of
afwezige peesreflex, verminder proprioceptie en vibratiezin…
-AAG repeats in intron van frataxine gen :
-normaal 7-34
-patiënten : 100-1200
Mitochondriale overerving
-37 genen ( 13 mRNA, 2 rRNA, 22 tRNA)
-±16.000 bp
-aantal mtDNA per mitochondrion : 2-10
-aantal mtDNA per cel : 100.000-900.000
-geen introns
-snelle spontane mutatie:7-17 x hoger dan nDNA + beperkt herstelsysteem
-vooral aandoeningen van musculoskeletaal systeem en centraal zenuwstelsel + multisysteem
afwijkingen.
-replicatieve segregatie: kopiën mtDNA willekeurig verdeel over dochtercellen.
-homoplasie: alleen normaal of allen mutant mtDNA aanwezig in cel.
-heteroplasie: mengeling van mitochondriën.
-bottleneck: t.g.v. replicatieve segregatie kan groot aantal mutante mitochondriën terechtkomen in
oocyt. ( bij vrouw met heteroplasie)
-HR moeilijk te bepalen:
-bottleneck bij maturatie oocyt
-replicatieve segregatie in weefsels van de foetus
-treshold voor fenotypische expressie
-vb ziekte: Leber opticus atrofie: blindheid bij jonge mensen.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------pleiotrope expressie : erg uiteenlopende expressie
-neurofibromatose: AD, 50% HR, variabele expressie ( fenotypische heterogeniciteit)
-NF1 : -1/3500
-café-au-lait vlekken
-axillaire freckling
-cutane en plexiforme neurofibromen
-lisch nodules in de iris
-opticus glioma
-pseudo-arthrose van de tibia
-17q
-NF2:
-1/35.000
-22q
-vestibulair Schwannoom
-Waardenburg:
-dominant
-1/30.000
-brede neusbrug, pigmentstoornissen, cochleaire doofheid, ziekte van Hirschprung.
-CF:
-1/2.500
-long- en spijsverteringsstoornissen , CBAVD
-70% van muco-allelen dezelfde mutatie p.F508del =3bp deletie
-duizende andere mutaties
6
-DMD:
-1/3500 jongens
-X-gebonden
-hoge frequentie nieuwe mutaties
-dragers kunnen symptomatische zijn
-fenotypische variabiliteit
-symptomen : spierzwakte, beginnend in kinderjaren, hypertrofie kuitspieren, lichte MR,
cardiale aandoeningen, verhoogd CKP, Gower’s manoever bij opstaan
Hoofdstuk 6
-Epigentica : studie van de genetische modificaties die niet gepaard gaan met een verandering van de
DNA-sequentie en toch overgeërfd kunnen worden.
-belangrijkste mechanisme : DNA-methylatie.
-belangrijkste epiginetische processen: X-chr inactivering (lyonisatie), imprinting en kanker.
-X-chr activering van moeder op dochtercel overerfbaar, maar niet van generatie op generatie! Niet
zichtbaar in stamboom. Gebeurd door XIST gen (op q arm van X)  zorgt voor grote niet coderende
molecule die het inactieve X-chr bedekt. Nabij uiteinde p arm X is er pseudo-autosomale regio.
-gynogenetisch muizen ( 2 maal moeder)
-embryo ok, maar extraembyonaal weefsel onderontwikkeld
-androgenetische muizen ( 2 maal vader)
-embryo abnormaal, maar extraembryonaal weefsel ok.
-IGF2 ( GF) : actief als van vader
-H19 (TSG) : actief als van moeder
-uniparentale disomie : 2 homologe chromosomen zijn afkomstig van eenzelfde ouder, door vb
trisomis rescue of gamete complementation( chr zijn niet identiek ! ) Bij sommige
chromosomen volledig normale muizen, bij andere specifiek klinisch beeld.  verklaring=
imprinting
-Een gen op zich is niet materneel of paterneel. Imprinting is reversibel.
-Ziektebeelden tengevolge van verstoring van de imprinting:
-uniparentale disomie
-isodisomie : ontdubbeling van eenzelfde chromosoom
-microdeletie
-mutatie
-abnormale methylatie
-imprinting: normaal proces dat plaatsvindt tijdens de gametogenese, maar niet op dezelfde manier
bij beide ouders. Bij imprinting wordt het DNA gemethyleerd ( cytosine  5 methyl cytosine) op
bepaalde plaatsen of worden histoneiwitten vervangen genexpressie veranderd. Is reversibel.
-maternaal geïnprint = maternaal gen is inactief
-Histonen worden meestal gemethyleerd en geacetyleerd t.h.v. lysineresidu’s, die uitsteken vanuit de
nucleosoomkern. Ook fosforylatie, ubiquitinilatie en andere modificaties zijn mogelijk.  histon
code.
-methylatie DNA: methylgroep wordt gekleefd aan CpG dinucleotiden via methylase enzym. Cytosine
steeds aan 5’ zijde van guanine.  repressie van gen activiteit of silencing. Belangrijk voor:
-embryologische ontwikkeling
-genoom stabiliteit
-lyonisatie
-imprinting
-Barker hypothese: algemene metabole balans ( cardiovasculaire aandoeningen, diabetes, obesitas)
van een individu is grotendeels bepaald door de nutritionele status in het intra-uterien of vroeg
embryonaal stadium. Adaptatie zou door epigenetische modificaties kunnen gebeuren. IFG-2 zou
hierin een rol kunnen spelen.
7
-Prader-willi:
-deletie paternale chromosoom of maternale uniparentale disomie.
-maternaal imprinting chromossom 15.
-verminderde foetale beweging, hypotoon bij geboorte
-amandelvormige ogen
-obesitas op oudere leeftijd, hebben geen idee van wat ze moeten eten, altijd honger
-MR
-kleine hande, voeten
-faciaal dysmorfisme
-vertraagde ontwikkeling
-Angelman syndroom
-zeldzamer dan prader willi
-deletie op maternale chromosoom
-imprinting paternale chromosoom 15
-progressieve ontwikkelings-achterstand: spraak, taal
-microcefalie
-epilepsie
-ongecontroleerd lachen, manier van bewegen
-kleine gestalte
-Beckwith-Wiedemann syndroom
-overgroei syndroom
-isodisomie in mozaïek
-na IVF en ICSI 5-6 x meer kans.
-Silver-Russel syndroom
-kleine gestalte en assymetriën
Hoofdstuk 7
-consultand: persoon die naar de raadpleging is gekomen voor genetic counseling. Dit wil niet
noodzakelijk zeggen dat deze persoon een genetische ziekte heeft.
-indexpatiënt ( of proband) : persoon dei ( vermoedelijk) genetische ziekte heeft.
-mogelijke oorzaken van genetische ziekten:
-chromosomale abnormaliteit
-monogene aandoening :
-Autosomaal recessief of dominant
-X-gebonden recessief of dominant
-y-gebonden
-mitochondriale
-pseudo autosomale regio’s
-multifactoriële aandoeningen
-Chromosomale :
-verticaal patroon: meerdere aangedane generaties
-generaties kunnen worden ‘overgeslagen’
-reproductieve problemen
-dysmorfismen en mentale gehandicapt
-niet alle aangedane individuen binnen 1 familie hebben zelfde ziektekenmerken
-Autosomaal recessief
-horizontaal patroon
-ouders en kinderen aangedane persoon, meestal niet aangedaan
-ieder volgend kind van kopel met aangedaan kind heeft ¼ kans om aangedaan te zijn.
-mannen en vrouwen zijn ( meestal) even vaak aangedaan
-consanguïne huwelijken !
8
-Autosomaal dominant
-verticaal patroon
-elk aangedane persoon heeft minsten 1 aangedane ouder ( niet bij de novo of vermindere
penetrantie)
-ieder kind van aangedane persoon heeft ½ kans om aangedaan te zijn.
-mannen en vrouwen even vaak aangedaan en geven aandoening gem. even vaak door.
-X-gebonden recessief
-knight’s move patroon: aangedane jongens hebben vaak aangedane maternele oom
-vaders kunnen aandoening niet doorgeven aan zonen.
-ouders en kinderen van aangedane persoon zijn meestal niet aangedaan.
-aangedane mannen in stamboom zijn met elkaar verbonden via vrouwen
-kleinzoon aangedane man hebben ½ kans om ook aangedaan te zijn ( als hun moeder
dochter is van aangedanen man )
-ieder volgende zoontje van een koppel dat aangedane zoon heeft, heeft ½ kans om
aangedaan te zijn ( wat een kut woord is aangedaan eigenlijk???? )
-X-gebonden dominant
-± zelfde patroon als AD
-alle dochters van aangedane vader zijn aangedaan, zonen van aangedane vader niet.
-zowel zonen als dochters van aangedanen moeder zijn aangedaan.
-vaak milder en meer variabel in expressie bij vrouwen
-Y-gebonden
-zeldzaam
-verticaal overervingpatroon, alle zonen van aangedane vader zijn aangedaan
-vrouwen zijn nooit aangedaan en kunnen aandoening ook niet doorgeven
-mitochondriaal
-verticaal overervingpatroon, kinderen aangedane vader nooit aangedaan, kinderen
aangedane moeder wel aangedaan.
-expressie varieert sterk tussen verschillende individuen.
-autosomale regioo’s op geslachtschromosomen
-zelfde kenmerken als AD of AR
-zeer zeldzaam
-multifactorieel :
-onduidelijk overervingpatroon, link tussen verschillende aangedane individuen volgt geen
vast patroon.
-oorzaken van afwijkingen in overervingpatroon:
-onvolledige penetrantie
-wisselende expressie
- age at onset
-genetische heterogeniciteit
-mozaïcisme/ germline
-De novo
-Imprinting
-onstabiele repeat expansies
-3 vragen bij stamboom:
Is de link tussen verschillende individuen erg onduidelijk  multifactorieel ( generaties overgeslagen
via mannen en vrouwen + variatie in de pentrantie)
Hebben aangedane personen steeds minstens 1 aangedane ouder  dominant
Verschillen tussen mannen en vrouwen?
9
Hoofdstuk 8
-multifactoriële of complexe aandoening: een combinatie van meerdere afwijkende allelen op
verschillende loci, samen met externe factoren veroorzaken het ziektebeeld. HR is klein want kans
dat vader/moeder alle genen doorgeeft is relatief klein
-vb.
-aangeboren: -schisis
-klompvoet
-NBD
-op later leeftijd :
-kanker
-diabets millitus
-mycordinfarct, veneuze trombose
-concordantie: als beide leden van een tweeling eenzelfde kenmerk vertonen.
-concordantiepercentage: hoe groter het verschil tussen MZ en DZ hoe sterk de invloed van
genetische factoren. Als aandoening zuiver door genen wordt bepaald is concordantie bij MZ 100%
-heritabillity: mate waarin genetische factoren bepalend zijn voor een fenotype.
= h2= genotypische variantie/ fenotypische variantie ( VG/VF) of ook ( VG/ VG + VM)
VM = milieuvariantie
-meeste kwantitatieve kenmerken volgen gaussverdeling. Hoe meer genen bepalend zijn voor een
kenmerk, hoe meer men naar een Gauss-curve toe evolueert.
-Polygeen kenmerk :
-normale verdeling in populatie.
-verwanten hebben hogere positieve correlatie dan niet-verwanten.
-Hoe hoger de graad van verwantschap, hoe hoger de correlatie.
-vatbaarheid of liability voor ontwikkelen van een ziekte is normaal verdeeld in de populatie.
Liability is niet meetbaar.
-drempelwaarde : personen waarvan de liability de drempelwaarde overschrijdt krijgen ziekte mits
blootstelling aan bepaalde risicofactoren.
-Herhalingskans: kans dat een aandoening die voorkomt bij 1 of meerder gezinsleden ook aanwezig
zal zijn bij een toekomstig kind.
-bij multifactoriële aandoeningen is HR afh van frequentie van de aandoening in de algemene
populatie. Verder ook van de ernst van de aandoening en van de hoeveelheid verwanten die
aangedaan zijn. En van hoe veel een aandoening erfelijk bepaald is en van geslacht ( carter).
-Carter effect: vb. pylorusstenose : komt veel meer voor bij jongens dan meisjes. Als meisje
aangedaan is, is HR groter .
-Insulino dependente diabets mellitus ( IDDM) bij MZ heeft concordantie van 30% bij DZ 6 %.
-1ste graads verwanten van NIDDM heeft veel hoger risico om ook diabetes te ontwikkelen.
-risicofactoren hart- en vaatandoeningen:
-genetisch: hyperlipidemie, stollingsstoornissen, hypertensie, diabetes, ( obesitas)
-roken, eetgewoonten en levenswijze
-relatief risico ( RR): verhouding tussen kans om de aandoening te krijgen voor mensen die het
betrokken allel bezitten en de kans om de aandoening te krijgen voor mensen met het normale gen.
Om de bijdrage van genen in het ontstaan van multifactoriële ziekten te kwantificeren.
Hoofdstuk 9
-meeste variaties hebben geen klinische gevolgen, andere zorgen voor toename in vatbaarheid voor
ziektes, slechts enkele zullen leiden tot genetische ziekte.
-mutatie= verandering in nucleotidensequentei of organisatie van het DNA
-genomische: aantal chromosomen in cel veranderen door non disjunctie of anafase lagging.
1/25 a 30 meiotische delingen
-chromosomale: structuur van individuele chromosomen vernaderen door translocaties,
deleties, inversie, duplicaties en inserties die het gevolg zijn van breuken. 1/1700
-gen : in individuele genen, verandering in DNA sequentie.
-algemene mutatierate per celdeling is < 1 bp
-missens replicatie : puntmutatie die leidt tot verandering van 1 AZ.
10
-nonsens mutatie: puntmutatie die leidt tot stopcodon korter eiwit.
-transitie: vervanging purine door purine of pyrimidine door pyrimidine.
-transversie: vervanging van purine door pyrimidine of omgekeerd.
-frameshift mutatie: als bp geen veelvoud van 3 is.
-contiguous gene syndroom : bij grote deleties waar meerdere genen betrokken zijn. Vb. DiGeorge
syndroom ( deletie op chr 22).
-SNP = single nucleotide polymorfisme= meest voorkomende en meest eenvoudige vorm van
genetisch polymorfisme. Meestal slechts 2 allelen die in 1 bp verschillen. Gem. bij 1/1000 bp.
-polymorfisme t.g.v. inserties of deleties ( van 2-100 nucleotiden). In gewoon genoom 100.000en
InDels.
-microsatellieten: DNA segmenten bestaande uit eenheden van 2,3 of 4 nucleotiden die zich een
aantal keer herhalen. = short tandem repeat polymorphism of STRP’s
-minisatellieten: Inserties van een variabel aantal kopieën van DNA-sequenties met een lengte van 10
tot 100 bp. = Variabel number of tandem repeats= VNTR’s
-Als de segmenten die herhaald worden groter zijn( 200 bp en meer) dan zijn het copy number
polymorphisms of CNP’s
-germline mutation rate = aantal nieuwe mutaties per locus per generatie. Schatting van incidentie
van de novo nieuwe sporadische mutaties in AD aandoeningen die volledig penetrant zijn en kort na
de geboorte herkenbaar. Vb. achondroplasie.
-Bloedgroepen worden bepaald door ene locus op chromosoom 9.
-Major Histocompatibility complex
-cluster van genen op chr 6.
-3 categorieën op basis van structurele en functioneel eigenschappen.
-complex van genen waarvan class I en II de HLA genen vormen rol in presentatie van
antigenen aan leucocyten.
-haplotype wordt meestal als 1 allel doorgeven, soms treedt recombinatie op.
-populatiegenetica: studie van ( de verandering) van de frequenties en verdeling van allelen,
genotypes en fenotypes in populaties. Er wordt zowel naar genetische als omgevingsfactoren
gekeken.
-hardy Weinberg formule voorspelt distributie van de genotypes. Beschrijft het verband tussen
allelenfrequenties en genotypes.
-allelenfrequentie : frequentie waarmee een bepaald allel in een bepaalde populatie op een
bepaalde locus voorkomt.
-genotypefrequentie: frequentie waarmee een bepaald genotype in een bepaalde populatie
voorkomt.
-Hardy-Weinberg evenwicht ( HWE): als de allelfrequenties niet veranderen van generatie op
generatie, zullen ook de genotypes niet veranderen. Dus zolang p en q constant blijven, blijven ook
p2, q2 en 2pq constant.
Dit geldt alleen als de populatie voldoende groot is en er willikeurig koppels worden gevormd en
indien de allelfrequenties constant blijven in de tijd.
-stratificatie : indien een populatie zich weinig mengt met de rest van de populatie ontstaat een
kleine populatie op zich.
-assortative mating: mensen hebben de neiging een partner te kiezen die op hen lijkt.
-genetische drift: als een populatie klein is, kunnen toevallige evenementen een veel groter impact
hebben op de allelfrequenties in die populatie dan wanneer de populatie groot is. Als een mutatie
voorbeeld toevallig optreedt bij een individu met toegenomen fertiliteit dan kan dit mutant allel in
een volgende generatie in frequentie toenemen.
-heterozygootptrotectie: reproductief voordeel voor heterozygoten.
-genetische flow : een bepaald allel sijpelt een populatie binnen, waardoor de allelfrequenties in die
populatie geleidelijk veranderen. Dit proces gebeurt door langzame diffusie over een barrière. Men
spreekt van genetische migratie wanneer een migrant een reproductieve barrière oversteekt.
Vb. een aantal hemoglobinepathieën zijn binnengesijpeld in de Brusselse populatie ten gevolge van
interetnische vermenging.
11
-Founder effect: wanneer een kleine subpopulatie afbreekt van een grote populatie zullen de
allelfrequenties in de subpopulatie misschien niet dezelfde zijn als in de totale populatie. Zo kan een
individu inde subpopulatie drager zijn van een relatief zeldzaam allel, dat dan een veel hogere
frequentie zal krijgen in de subpopulatie. Vb choroidemie.
Hoodstuk 10
-genotypering: onderzoek van chromosomen met cytogenetisch technieken en onderzoek van DNA
met moleculaire technieken.
-indicaties voor prenataal onderzoek:
-leeftijd moeder > 36
-structuurafwijking bij ouders
-afwijkingen op echo
-voorgeschiedenis chromosomale afwijkingen
-indicaties voor postnataal onderzoek :
-uiterlijke kenmerken van syndroom (dysmorfisme)
-MR/ MCA
-onvruchtbaarheid
-herhaalde miskramen
-ouders van patiënte met gen. Aandoening
-problemen i.v.m. sexuele ontwikkeling ( klinefelter)
-stappen karyotypering:
-cultuurtechnieken
-kleuren van chromosomen ( metafase): tellen, ± klasseren
-banderingstechnieken ( metafase) : tellen, herkennen, klasseren
-bandering ( pro-en metafase): structuurafwijkingen vaststellen, HR en R- bandering
-karyotypering
-weefsels die postnataal voor chromosomenonderzoek gebruikt kunnen worden:
-bloed
-huid
-beenmerg
-miskraamweefsel
- prenatale stalen:
-CVS : 1 week
-VWP: 2-3 weken
-NSP: 3 dagen
-perifeer bloed : 3 weken
-indicaties voor aCGH :
-MCA/MR, ontwikkelingsachterstand met normale karytype
-autism spectrum disorders
-neuro/psychiatrische aandoeningen
-psoriasis
-nadelen verschillende methodes gebruikt bij PND
-g-banding= traag
-microarray = duur
-FISH = beperkt
-qPCR:
-op cellen uit amnionvocht of CVS zonder kweek
-fluorescente PCR van microsatellieten op verschillende chromosomen.
-PCR is kwantitatief
-voordelen: snel, meer probes mogelijk, goedkoop.
-nadeel: niet alle fouten worden gevonden.
12
-genetische polymorfismen : veranderingen in het DNA, die in principe niet leiden tot ziekten.
Moeten terug te vinden zijn bij 1% van de allelen of 2% van de bevolking. Kunnen meerder
nucleotiden betreffen ovv van duplicatie of deletie. Ontstaan vooral door foute crossing over.
-vb. hemoglobuline polymorfisme:
-binnen cluster grote homologie tussen de genen.
-ook pseudogenen: duplicaties + inactiverende mutaties
-homologie bevordert ongelijke crossing-over en aldus hybride genen.
-Beta-thalassemie: mutaties in -globuline belangrijke postnatale anemie. Stapeling van -globine
en beschadiging rode bloedcellen. Groot aantal ( meestal punt)mutaties.
-diagnostisch DNA onderzoek:
-DNA bereiden
-DNA amplificeren : PCR ( uit alle cellen met een kern)
-RNA zuiveren
-RNA als bron voor cDNA: RT-PCR ( uit cellen waarin voldoende RNA van bepaald gen is)
-PCR : In vitro amplificatie van een heel specifieke regio van het DNA ( je moet ook pcr reactie
kunnen beschrijven… maar dat moet je zelf maar opzoeken :p )
-DNA analyseren:
-scheiden van DNA fragmenten: -bekomen na knippen van DNA of na PCR
- door electroforese: agarose, plyacrylamide of pulsed field.
-sequenceren van DNA fragmenten.
-principe Southern blot:
-digestie DNA met RE
-scheiding op basis van MW ( agarose gel)
-Specifiek DNA fragment(en) opsporen met gemerkte probes
Hoofdstuk 11
-recombinatie frequentie bepaalt afstand tussen genetische loci
-= recombinatie fractie, ligt tussen 0 ( geen recombinatie) en 0.5 ( onafhankelijke recombinatie)
-cM : genetische lengte waarover 1 cross-over per meiose gebeurt.
-linkage en linkage disequilibrium : mate waarin loci dicht bij elkaar liggen en niet gescheiden kunnen
worden door recombinatie.
-LOD score ( score of logarithm of the odds) bepalen:
-bepaal recombinanten in 1 familie
-bereken probabiliteit dat dit voorkomt voor verschillende 
-bereken de probabiliteit dat dit voorkomt bij  = 0.5 ( geen linkage)
-bepaal de verhouding tussen beiden
-neem log 10 van berekende probabiliteiten = LOD score Z
- waarbij Z het hoogst is = meest waarschijnlijk 
-Z > 0  linkage waarschijnlijk
-LOD score > of = 3  definitief bewijs van linkage, linkage 1000 x waarschijnlijker
dan geen linkage
Hoofstuk 12
-loss of function: meeste mutaties, (deels) verlies van functie van het gen. Meestal recessieve
aandoeningen. 90% van deze mutaties hebben geen effect op gezondheid. Bij 10 % is er sprake van
haplo-insufficiëntie, dit betekend dat een halve dosis genproduct onvoldoende is voor het normaal
functioneren ( wanneer er precieze hoeveelheid of zeer grote hoeveelheid nodig is) .
-gain of function: nieuwe of toegenomen functie, meestal dominante aandoeningen. Vb.
achondroplasie: mutatie in een FGFR3.
-sommige mutaties hebben geen enkel effect op eiwitfunctie geen ziekte
-dominant negatief: bepaalde mutaties werken de normale functie van het wild type alle tegen.
Bij mutaties van eiwitten die als polymeren functioneren. Vb. collageen I ( osteogenesis imperfecta).
13
-genetische mutatie door verlies specifiek gen verlies specifiek eiwit.
-indeling in klassen van eiwitten: enzymen, transportproteïen, receptorproteïnen, structurele
proteïnen.
-Houskeeping proteïnen: komen tot expressie in zowat alle cellen van ons lichaam. Ze hebben
onmisbare rol in het onderhouden van de basis celstructuur en –functie. 90%
Mutaties tasten niet alle weefsels aan waarin ze tot expressie komen, maar slechts 1 of enkele
weefsels.  genetic redundancy ( overlappende biologische activiteit door andere genen).
-specialty proteïnen: in beperkt aantal celtypes. Hun expressie zorgt ervoor dat celtypes zich
onderscheiden van andere cellen. 10%
mutaties leiden meestal tot ziekten die zich manifesteren in de weefsels waarin deze proteïnen tot
expressie komen. ( uitz. Fenylketonurie)
enzymopathieën
-Enzymen zorgen voor efficiënte omzetting van een substraat in een product.
-in het humaan genoom meer dan 5.000 genen voor enzymen.
- enzymopatheiën kunnen verder onderverdeeld worden in :
-Aminoacidopathieën : enzymen betrokken bij AZ metabolisme. Vb. fenylketonurie : PAH gen
is gemuteerd ( zorgt voor omzetting van fenylalanine in tyrosine) neurologische
schade. ( AR)
-Lysosomale stapelingsziekten: in lysosomen zijn er hydrolytische enzymen die betrokken zijn
bij afbraak van macromoleculen. Dysfunctie leidt tot opstapeling van hun substraten
in lysosomen cellulaire dysfunctie celdood. Ziekte is geleidelijk. Vaak niet
behandelbaar. Vb. Tay-Sachs : mutatie Hex A gen ( zorgt voor afbraak GM2
ganglioside)
-post-translationele modificatie defecten
-defecten m.b.t. cofactoren: vb. homocystinurie: MR, lensluxatie, osteoporose, lange
botten,… fenotype lijkt op syndroom van Marfan. Heeft verschillende genetische
oorzaken.
-enzym-inhibitor mutaties: Vb. elastase en 1- antitrypsine. Elastase breekt elastine af. 1
antitrypsine inhibeert elastase.
-defecten in de regulatie van de genexpressie
-bijna altijd recessief
-klinisch beeld t.w.a. opstapeling van het substraat van een dysfunctioneel enzym en /of een tekort
van het product van dit enzym.
Defecten in receptorproteïnen
-familiale hypercholsterolemie : dysfunctie van de LDL-receptor  plasmaconcentratie LDL
toegenomen. AD, variabele expressie. 1/500 is heterozygoot, met een plasma LDL concentratie die
2-3 maal hoger ligt.
Defecten in transportproteïnen
-CF: AR, 1/2500 heeft ziekte, 1/25 is drager. Mutatie van CFTR-gen ( reguleert transport van
chloorionen over de apicale membraan van epitheliale cellen). Symptomen t.h.v. longen, exocriene
pancreas , darmen, hepatobilaire kanalen en genitale tractus.
-Brugada sundroom: bij 20% van de patiënten te wijten aan een mutatie in het SCN5A gen ( codeert
voor een natriumkanaal t.h.v. het myocard).  hartritmestoornissen.
Defecten in structurele proteïnen
-Dystrofine gen = grootste gekende gen ( 2300 kb), ligt op X, codeert voor proteïne dat extracellulaire
matrix ( laminine) verbindt aan het cytoskelet ( actine). Zeer hoge frequentie aan de nove mutatie.
-ziekte van Duchenne ( DMD) :
- X-gebonden recessief.
-1/3500 jongens.
-lijken normaal 1ste 2 jaar
14
-vanaf 3 jaar : progressieve spierzwakte.
-vanaf 12 jaar : rolstoel
-hypertrofie van de kuiten
-meestal overlijden voor 20ste aan respiratoire spierzwakte en hartfalen.
-CK sterk gestegen
-ziekte van Becker ( BMD)
-minder ernstig, als de jongens nog kunnen lopen tot 16de  Becker
-mutaties die het reading frame van eiwit grotendeels bewaren.
-osteogenesis imperfecta:
-AD, 1/15.000 individuen.
-gestoorde vorming collageen type I
-zeer grote variatie in ernst van het klinische beeld.
Defecten in proteïnen met ongekende functie
-Alzheimer:
-1.4% van de bevolking
-tussen 6de en 9de decade
-HR voor 1ste graads verwanten : 38%
-progressieve achteruitgann geheugen en cognitieve functies en gedragsstoornissen.
-degeneratie van neuronen t.h.v. de cerebrale cortex en hippocampus.
-4 genen belangrijk :
-- amyloïd precursos proteïne ( APP)
-Presenilin 1
Early-onset familiale AD Alzheimer.
-Presnilin 2
Apolipoproteïne E ( APOE)  risicofacter late-onset AD Alzheimer.
-pathologisch kenmerk en : neerslag van Beta amyloïd peptide en Tau proteïne.
-A wordt afgesplitst van APP door 2 enzymen :  en  secretase. Katalitisch centrum
van dit enzym wordt gecodeerd door PSEN1 en PSEN2
Hoofdstuk 13
-het doel van de huidige behandelingen van een genetische aandoening is het elimineren of
verbeteren van de gevolgen van de aandoening, zowel voor de patiënt als voor zijn/haar familie.
behandeling zo goed als nooit oorzakelijk.
-Bij multifoctoriële aandoeningen waarbij een oorzakelijk verband kan aangetoond worden met een
omgevingsfactor, bestaat er dikwijls de mogelijkheid om de blootstelling aan deze factor te
beperken. De behandeling is vaak niet genetisch maar bestaat uit andere medische en chirurgische
therapiën. Vb operatie van schisis, congenitale hartafwijkingen en pylorusstenos, insuline bij
diabetes mellitus type 1
-Behandeling van monogene aandoeningen vaak weinig effectief doordat :
-gen niet gekend of pathogenese niet goed begrepen.
-prediagnostische foetale schade.
-ernstige fenotypes
Prenatale medische en /of chirurgische behandeling kan dan aangewezen zijn.
Belangrijk om aandacht te hebben voor effect op lange termijn.
-initieel 100% succesvolle behandeling gaat later gepaard met subtiele imperfecties
vb. leermoeilijkheden bij fenylketonurie ( hoewel IQ zo goed als normaal door dieet)
-onverwachte problemen in andere weefsels bij langer leven van patiënt.
vb bij galactosemie: vaak ovarieel falen.
-behandeling kan neveneffecten geven op lange termijn
vb. toediening stollingsfactor bij hemofilie : AL tegen stollingsfactor kunnen gevormd
worden.
15
Behandelingsstrategiën
-kan op verschillende niveaus ( evt. tegelijkertijd).
-gericht op klinisch fenotype : chirurgische en medische interventies, die niet altijd
uitsluitende bij genetische aandoeningen nuttig zijn. Vb bloed-transfussie bij thalassemie.
-metabool niveau ( meest succesvolle ziekte-specifieke behandeling)
-diëtaire restrictie
-vervangen van essentiële metabolieten, cofactoren of hormonen
-deviatietherapie : alternatieve pathways om concentratie van een schadelijke
metaboliet te verminderen.
-familiale hypercholesterolemie met statines behandelen ( Inhiberen enzym).
-depletie: directe verwijdering van opgestapelde schadelijke stoffen.
Gentherapie
-methodes:
-liposomen: kunnen fusioneren met de celmembraan en zo hun inhoud in cel vrijstellen.
-membraanreceptoren: sommige internaliseren hun ligand, waaraan we DNA kunnen
koppelen.
-Elektroporese : tijdelijke poriën vormen in celmembraan waarlangs DNA uit extracellulair
milieu wordt opgenomen.
-virussen: keuze afhankelijk van :
-capaciteit: hoeveel genetisch materiaal kan virus transporteren.
-tropisme: sommige virussen infecteren prefentieel bepaalde celtypes.
-vermogen niet-delende cellen te infecteren.
-integrerende vectoren ( vb. retrovirus) integreren het binnengebrachte gen in een
chromosoom van de gastheercel, alle dochtercellen dragen kopie van dit gen.
-doel :
-binnenbrengen van een werkend gen in een cel waar dit gen ontbreekt bij loss of function.
Of nieuw gen introduceren, bv om cel kwetsbaar te maken voor een bep. Therapie.
-expressie van een gen onderdrukken bij gain of function
-foutje corrigeren in een gen, i.p.v. gen onderdrukken of vervangen.
Celtherapie
-beschadigde of afgestorven cellen vervangen.
-belangrijke obstakels:
-beperkte levensduur en delingsvermogen van de meeste cellen.
-afstoten van vreemde cellen.
 gedeeltelijke oplossing stamcellen. Met therapeutisch klonen zou men in theorie embryonale
stamcellen kunnen vormen die hetzelfde genotype hebben als de patiënt.
Hoofdstuk 14
Pre-natale genetische diagnose
-indicaties:
- maternale leeftijd
-toegenomen risico volgens screening
-genetische antecedenten bij vorig kind
-genetische aandoening in de familie
-bewezen dragerschap van een genetische aandoening bij 1 of beide ouders.
-risico op multifactoriële aandoeningen
-…
-niet-invasieve testen: worden gebruikt voor screening van NBD, aneuploïdie,…
-maternaal serum alfa-fetoproteïne
-1ste en 2de –trimester maternaal serum screening : 1ste semester: meten van pregnacy
assosiated plasma protein A ( PAPP-A) en chorion gonadotrofine ( hCG).
16
2de semester : AFP-gehalte, vrij -hCG, ongeconjugeerd oestriol ( uE3) en inhibine A.
-echo
-isolatie van foetus cellen uit maternaal bloed:
-doel : screening voor aneuploïdie
-doelgrope : zelfde als voor CVS, VWP , NSP
-principe: diagnostische genetische analyse
-waarde : foetaal DNA veel belovend, resultaat bijkomende studies afwachten.
-invasieve testen:
-CVS = vlokkentest. Ondereechografische begeleiding (transcervicaal of transabdominaal)
een biopsie van het chorion.
tussen 10de en 12de week.
snel resultaat na 3 dagen, kweek na 1 week.
AFP kan niet gemeten worden.
0.5-1 % kans op miskraam
mogelijkheid om karyotype te onderzoeken
-VWP = amniocentese : ondere echografische begeleiding met een naald in VWzak prikken en
amnionvocht aspireren. Vanaf 10 a 14 weken. Daarna kweek van foetale cellen.
1/200 tot 1/500 kans op miskraam
ook alfa-foeto-proteïne meten
mogelijkheid om karyotype te onderzoeken.
-cordoncentesis
-PGD: aantal embryo’s die gevormd zijn na IVF ( meestal 10-tal). Wanneer deze 8-cellig
stadium bereikt hebben, neemt men 1 of 2 cellen weg voor genetische analyse. Men
kan zowel kijken naar de chromosomen als naar het DNA. Men kan ook bij specifieke
gevallen kijken naar de poollichaampjes van embryonale cellen.
-doelgroep: vooral koppels met antecedenten genetisch probleem ( infertiliteit,
vroege TOP en problemen met abortus)
-procedure :
-ovariële stimulatie
-spermastaal verkrijgen
-wachten op diagnose
-transfert van embryo’s
-echo na 6/7 weken
-controle prenatale diagnose
-zwangerschap FU
-baby FU
-indicaties voor invasieve testen: ( bij elke echografische afwijking)
-verdikte nekplooi
-groeiretardatie
-olighydramnios
-…
Hoofdstuk 15
-screening: toegepast op een volledige populatie ( <-> testen). Grote cohorte groep mensen, meestal
gedefinieerd door een gemeenschappelijk kenmerk ( leeftijd, etnische groep, reproductieve
status,…). Screening gebeurt op niet-invasieve wijze.
-er moeten etnische overwegingen gebeuren
-meestal resulteert het niet in een finale diagnose, maar selecteren een bepaalde groep patiënten
met een hoger risico.
-ook sister chromatide exchange ( maar voor opgelopen genetische schade van werknemers in hun
werkomgeving)
-Vb screening: AFP-gehalte in materneel serum op 16 weken voor nagaan NBD. ( noch 100%
specifiek, noch 100% gevoelig).
17
-sensetiviteit: verhouding aangedane foetussen die worden opgespoord op het totaal aantal
aangedanen. Hoe gevoeliger de test hoe minder vals negatieven.
-specificiteit: verhouding opgespoorde normale foetussen t.o.v. totale aantal normale foetussen. Hoe
specifieker de test hoe minder vals positieven.
-positieve predictieve waarde : verhouding aangedane individuen binnen de positieven.
-relatief risico : risico na een positieve test, in vergelijking met algemene populatie.
-screening meestal 1-malige test.
-cascadescreening: bijzondere vorm van screening gezien de doelgroep specifiek en beperkt is.
aanbod onderzoek wordt gedaan aan familieleden van een proband.
onderscheid te maken met aandoeningen waarbij behandelingsopties voor
familieleden zouden bestaan.
-timing van screening:
-prenataal: vb. donw , CF
-neonataal : phenylketonurie
-volwassen: sickle cell, Tay Sachs
-overwegingen :
-kan persoon informed consent geven?
-hoe gemakkelijk kan de te testen groep bereikt worden?
-Hoe relevant is de informatie op moment van screening?
-Wat zijn praktische en ethische gevolgen van abnormaal resultaat?
-Kosten en rechtvaardigen de voordelen de kosten?
-elke doelgroep stelt specifieke problemen.
-doelgroep ook afhankelijk van sensitiviteit.
-Voorwaarden screeningstest:
-voorlichting: alle mogelijke voordelen en nadelen moeten toegelicht worden.
-Er moet reëel beeld van de aandoening gegeven worden.
-belangrijk, ernstig , frequent?
-behandelbaar?
-preventiemogelijkheden, vb lifestyle
-Testen geen morele schade?
-Geldige test?
-opsporing makkelijk, betrouwbaar, limieten? Positieve predictieve waarde?
-Betaalbaar? Koste/baten?
UK National screening comittee criteria
-de ziekte :
-belangrijk gezondheidsprobleem
-epidemiology en natuurlijk verloop moet gekend en begrepen zijn, en er moet een
detecteerbare risk factor, ziekte marker , latente periode of vroeg symptomatisch
stadium zijn.
-de test:
-simpele, veilige, precieze en gevalideerde test.
-distributie van de test waarden moet gekend zijn.
-moet acceptabel zijn voor de populatie
-overeengekomen beleid over de verdere diagnostische interventies van individuen
met een positieve test en mogelijke keuzes voor deze personen.
-de behandeling:
-er moet een effectieve behandeling of interventie zijn voor patiënten.
-screening programma:
-er moet bewezen worden dat de screening effectief is in het verminderen van de
mortaliteit en morbiditeit.
-het moet klinisch, sociaal en ethisch accepteerbaar zijn.
-….
18
-voor neonatale screening worden metabolieten opgespoord via een Guthriekaart vb voor
congenitale hypothyroïdie, fenylketonurie…
Hoofdstuk 16
-farmocogenetica: het bestuderen van de verschillen in respons op farmaca die te wijten zijn aan
allelische variatie voor genen die een invloed hebben op opname, transport, metabolisatie, excretie,
effectiviteit en toxiciteit van farmaca.
-vb. van farmaca met nevenwerkingen:
-warfarin : overmatig bloed bij mensen met lage CYP2C9
-Isoniazide: risico op polyneuropathie in trage acetyleerders.
-cytochroom P450 enzymen : spelen rol in 1ste fase van de metabolisatie van geneesmiddelen.
behoren tot grote familie van 56 verschillende functionele enzymen, die elk coderen voor
CYP gen. Elk enzym bevat een heemgrope, met daarin een ijzeratoom dat redoxreacties
mogelijk maakt.
Kunnen verder ingedeeld worden in 20 subfamilies. Voor CYP1, 2 en 3 zijn belangrijk
Belangrijk voor fase 1 : CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
CYP3A4 is verantwoordelijk voor 40% van de GM.
Voor vele CYP-genen bestaat er een genetisch polymorfisme. Sommige allelen leiden tot
snellere, tragere of niet-werkende enzymen. Voor CYP2D6-gen bestaan er 26 verschillende
allelen, waardoor 3 fenotypes ontstaan: normale, snelle, trage.
Soms speelt P450 een rol bij activeren van farmaca ( codeïne morfine).
-Ook in fase 2 bestaat er grote farmacokinetische variatie: snelle en trage allelen voor
glucuronyltransferase, acetyltransferasen, methyltransferasen…
-farmacodynamische variatie : allelische variatie in de receptoren, enzymen of metabole pathways.
Variabele respons op een farmacon voor een gegeven concentratie, zowel qua effectiviteit als qua
toxiciteit.
Vb. glucose-6-fosfoot-dehydrogenase: X-gebonden gen, codeert voor het meest voorkomende
ziekte-producerende enzymdefect. ±4.000.000 mensen zijn aangetast, 400 varianten.
Wss evolutionair voordeel voor heterozygoten. Homozygoten : hemolyse t.g.v. NADPH-tekort.
NADPH beschermt RBC tegen oxidatieve schade. Primaquine  hemolyse
Farmacogenomica: volledig genoom bestuderen om impact van veel voorkomende genetische
varianten op de werking van een farmacon te onderzoeken. Zo kan men trachten allelensets te
identificeren die het risico op toxiciteit van een bepaald gm doen toenemen, zonder te hoeven
weten waarom de toxiciteit toeneemt.
Hoofdstuk 17
-neoplasie : verzamelnaam voor aandoeningen die gekenmerkt worden door ongecontroleerde
celgroei, leidend tot een tumor.
-kanker: wanneer groei niet langer gecontroleerd wordt en wanneer de tumor naburige weefsels kan
invaderen en/of kan zich verspreiden op afstand door vorming van metastasen. Is een genetische
aandoening die onstaat door mutaties in genen die essentieel zijn voor een normaal gedrag van de
cel, dit zijn de ( proto) oncogenen, tumorsuppressor genen en DNA repair genen.
3 grote groepen :
-sacromeren ( mesenchymale oorsprong: bot, spier, zenuw)
-carcinomen: epitheel weefsels : darm, bronchi, borstklier
-hematopoïetische en lymphoide neoplasiën
-oncogenen: genen die een celgroei of celtransformerend effect hebben als gevolg van mutaties,
meestal verworven mutaties. Ongemuteerde vorm is aanwezig in ons lichaam = proto-oncogen.
Normaal coderen ze voor eiwitten die een fundamentele rol spelen bij groeiregulatie van de cel.
Transformerende oncogenen zijn dominant op het niveau van de cel. Meestal translocatie.
-tumorsuppressorgenen: normale functie: remming van de celgroei en apoptose. Mutatie schakelt
deze functie uit. Enkele erfelijke kankers ( vb. retionblastoom) dragen mutaties in deze genen.
Zijn recessief, 2 mutaties zijn nodig.
-gatekeeper TS genen: regulatoren van cell-cycli checkpoints en mediatoren van apoptose.
-caretaker TS genen: opsporing en herstel mutaties, rol in normale disjunctie tijdens mitose
19
en rol in apoptose.
-DNA-repair genen: controleren de integriteit van het DNA tijdens de replicatie. Ze verhogen de kans
op mutatie en spelen een belangrijke rol bij erfelijke kanker.
-BRCA1 en BRCA 2
-HNPCC
-Xeroderma pigmentosum
-Ataxia teleangiextasia
DNA beschadiging : -spontane schade: o.a. tijdens replicatie
-omgevingsfactoren: UV – en ioniserende stralen, chemische stoffen en
infecties.
-minstens 4 a 6 mutaties nodig in eenzelfde cel vooraleer deze cel een kankercel wordt.
-vrijwel alle tumoren zijn van clonale oorsprong: ze ontstaan uit 1 enkele cel.
-genen gemuteerd in een kanker zijn niet specifiek en zijn niet meer gevoelig voor mutaties dan
andere genen.
-Bij de verschillende stappen in de carcinogenese zijn verschillende genen betrokken en is er sprake
van toenemende genetische instabiliteit.
mechanisme van activatie van proto-oncogene
-punt mutaties: gain of function : vb. RET proto-oncogen.
-Amplificatie: tandem repeat copies van oncogenen, soms klein extra chromosoom, soms als een
duplicatie in een chromosoom, vb MYC oncogen.
-Chromosomale rearangements: kunnen exons samen brengen die op afstand liggen en een
chimerisch gen veroorzaken : vb. philidephia chromosoom
-chromosomale rearangements: kunnen ook up-regulatie geven van de expressie van een oncogen
door het te verplaatsten naar een regio met hogere transcriptie activiteit. Vb. Burkitt lymfoom.
-retrovirale insertie: virus dat cel infecteert draagt oncogen
-telomerase: geen bewezen rechtstreekse oorzaak van kanker, maar 1 van de vervolg stappen.
DNA schade herstelmechanismen ( repair genen)
1. Base-excisie repair: belangrijkste, chemisch gemodifieerde nucleotiden worden hersteld.
2. Nucleotide excisie repair (NER): vb. pyrimidine dimeren verwijderen.
3.Mismatch repair : herstelt basen die tijdens replicatie foutief werden geïncorpereerd.
4. Recombinatie: homologe recombinatie vereist het bij elkaar brengen van zusterchromatiden.
-Erfelijke kankers:
-Mendeliaanse overerving ( meestal AD)
-3 of meer aangedane
-meerdere tumoren, bilaterale tumoren, jonge leeftijd
-Familiale kankers
-+ familie anamnese
-3-tal gevallen, niet mendeliaans
-geen van de andere karakteristieken
-Erfelijk of zelfde omgeving?
-1ste mutatie in kiemcel, 2de in lichaamscel
-Sporadische kankers
-Niet familiaal, noch erfelijk
-1- malig, doorgaans niet erfelijk
-BRAC1 :
- tumor suppressor gen op chr 17
-AD
-eiwit heeft rol in genoom stabiliteit
-~500 verschillende mutaties
-borstkanker ( 50-85 %)
20
-second primary breast cancer ( 40-60%)
-ovariële kanker ( 15-45 %)
-mogelijk verhoogd risico op andere kankers
-BRAC2:
-tumor suppressor gen op chr 13
-AD
-eiwit heeft rol in genoom stabiliteit
-~300 verschillende mutaties gekend.
-borst kanker ( 50-85 %)
-ovarieële kanker ( 10-20%)
-mannelijke borstkanker ( 6%)
-verhoogd risico op prastaat, laryngeale en pancreas kanker.
Colorectal caner ( CRC) voorbeschiktheid:
-leeftijd
-persoonlijke geschiedenis van CRC of adenomas
- High-fat, low-fiber dieet
-familiale geschiedenis van CRC
-herditary colon cancer syndromes
Hoofdstuk 18
Dysmorfologie
David W. Smith (1960’s)
diagnose” gebaseerd op uiterlijke kenmerken
Klinische tak die zich bezighoudt met stoornissen in de ontwikkeling(abnormale morfogenese)
 Belang voor diagnostiek
 Begin van optimale behandeling /begeleiding / correcte counseling
 Gericht cytogenetisch / moleculair onderzoek
Maximum bij de helft van de mensen met MCA (multiple congenital
anomalies) wordt een diagnose gesteld
Majeure congenitale afwijking
 Ontwikkelingsstoornis met weerslagop functioneren / sociale acceptabiliteit van drager
ervan
 Noodzaak tot medische / heelkundigebehandeling
 2 à 4 % van pasgeborenen
Mineure congenitale afwijking
 Zonder effect op functioneren / sociale acceptabiliteit van drager
 +/- 15 % van pasgeborenen min. 1 minor
Zelden…
 ... is één kenmerk pathognomonisch voor een syndroom
 ... is een bepaald symptoom aanwezig bij alle patiënten met het syndroom
 ... zijn bij één patiënt alle symptomen Aanwezig
Congenitale afwijkingen zijn van alle Tijden
Ontwikkeling
3 grote stadia:
 implantatie stadium: conceptie - 3 w
 embryonaal stadium: 4w - 7w
 foetaal stadium: 8w – geboorte
Vroege embryonale fase: vorming van weefsels, organen en struktuur
 proliferatie  deficiëntie
 differentiatie  hamartoma
 migratie  pigmentstoornis
 celdood  syndactylie
21
 fusie  gespleten lip
Congenitale afwijking
1.
Deformatie
2.
Disruptie
3.
Dysplasie
4.
Malformatie
1. Deformatie
 Normale structuren worden veranderd door inwerkende mechanische krachten
 Oorzaken kunnen foetaal of extrafoetaal zijn
- primigravida, nauw bekken, uterus bicornis
- oligohydramnios, foetale hypokinesie
 Plagiocefalie
- Sinds invoering ruglig ter preventie wiegendood
- helmtherapie
2. Disruptie
 Vernietiging van normaal weefsel
 Oorzaak kan mechanisch zijn, maar ook ischemie, bloeding, ...
3. Dysplasie
 Abnormale cellulaire organizatie of funktie in een specifiek weefsel
 bvb stapelingsziektes, skeletdysplasieën, ectodermale dysplasieën
 vaak progressief verloop
4. Malformatie
 Intrinsieke afwijking in de embryologische ontwikkeling
 Vroege ontwikkeling van een weefsel/ orgaan wordt gestopt/vertraagd/ verloopt verkeerd
Congenitale aandoeningen:
1.
Eén systeem defect
2.
Associatie
3.
Sequentie
4.
Complex
5.
Syndroom
1. Eén systeem defect
 1 lichaamsstreek of orgaan
 meest voorkomend
 bvb gespleten lip, klompvoet, cardiopathie
2. Associatie
 Een aantal afwijkingen komen méér samen voor dan men zou verwachten op basis van
toeval
 hoge klinische variabiliteit
 oorzaak: ?
� V ertebrae
� A nale atresie
� C ardiale afwijkingen
� T racheo-Esofageale fistel
�E
� R enale afwijkingen
� L edematen
3. Sequentie
 Cascade effect tgv primair probleem
 Renale agenesie - geen urine - oligohydramnios - “compressie van de foetus” gezichtsafwijkingen, contracturen van ledematen - onvolledige longontwikkeling
22
4. Complex
 “developmental field complex”
 invloed op een bepaald gebied in het ontwikkelende embryo, waardoor verschillende
strukturen aangetast kunnen zijn
 limb-bodywall complex, Poland,..
5. Syndroom
 Patroon van afwijkingen die herhaaldelijk samen voorkomen
 zegt niets over oorzaak
Dysmorfologisch onderzoek
 Congenitale afwijkingen
 Groeiproblemen
 Mentale retardatie
Hoofstuk 19
-GC: proces waarbij genetisch aangedane individuen en/ of hun familieleden geholpen en
geïnformeerd worden. Het gaat hierbij om de gevolgen van de genetische aandoening, de kans dat
men de aandoening ontwikkelt of doorgeeft aan een volgende generatie, de mogelijkheden tot
behandeling en / of preventie.
- niet directief
-afgestemd op patiënt
-familiaal ( privacy patiënt)
processen bij GC:
-intake
-diagnose
-anamnese + stamboom
-lichamelijk onderzoek + foto’s
-bijkomend onderzoek
-onderzoek van patiënt en familieleden
-opvragen van genetische/ andere resultaten
-etiologie
-nadien genetic counseling:
-informatie geven over aard en verloop aandoening
-aangeboren/genetisch/erfelijk
-natuurlijk verloop zeldzame aandoening slecht gekend
-moeilijk te voorspellen door grote variabiliteit
-bespreking van de verschillende behandelings-/ begeleidinsopties
-oorzakelijke therapie nog beperkt
-meestal symptomatische therapie
-soms geen behandeling mogelijk ( actieve stimulatie, extra
begeleiding/ondersteuning, multidisciplinaire aanpak, preventieve
maatregelen.
-uitleg geven over HR en keuzemogelijkheden
-in theorie van 0-100%, praktijk tussen 1-50%
-hoe meer info, hoe preciezer
-nooit absoluut zeker door valkuilen
-begeleiden bij maken van keuze tot preventie/interventie
Kinderwens
-Koppel met reeds kindje met een aandoening.
-koppel met zelf een erfelijke aandoening of drager van erfelijke aandoening.
-koppel met risico op genetische aandoening:
23
-risico ergens in familie
-toegenomen maternele leeftijd
-+ resultaat na prenatale screening
- verwante ouders
-infertiliteit/ multiple miskramen
-blootstelling aan teratogene factoren
-Koppels die zich wensen te informeren omtrent mogelijkheden ivm prenatale diagnose om een
maximale preventie te doen en de risico’s in beperken.
-mogelijkheden bij verhoogd risico bij kinderwens:
-afzien van kinderwens
-zwanger worden met gekend risico
-gebruik maken van donorgameten
-prenatale diagnostiek
-pre-implantatie genetische diagnostiek
-adoptie
Eigen gezondheid
-persoon die zelf een verhoogd risico heeft op een genetische aandoening:
-familieleden met mogelijk erfelijk aandoening.
-positief resultaat na screening bij pasgeborenen ( ouders komen voor hun kind).
Hoofstuk 20
-ethische hoofdprincipes bij GC:
-respect voor autonomie van patiënt
-weldadigheid: er naar streven steeds het ‘goed’ te doen
-primum non nocere: ernaar streven geen ‘kwaad’ te doen
-rechtvaardigheid: alle individuen rechtvaardig en gelijk behandelen
-informed consent:
-nodig voor ieder medisch onderzoek
-vrijwillig akkoord van de patiënt met genetisch onderzoek op basis van adequate informatie.
-duidelijk
-correct
-voldoende
-patiënt weegt zelf voor en nadelen af
-autonomie van patiënt wordt gevrijwaard
-non- directiviteit
-geheimhoudingsplicht : kan als familiaal recht beschouwd worden. Wanneer mag het verbroken
worden:
-geen toestemming van consultand ondanks meerdere pogingen
-gewetensnood arts bij niet schenden
-groot risico op schade/leed bij niet inlichten van betrokkenen
-beperking schade door informeren betrokkenen vrijwel zeker
-enkel nodige informatie wordt gegeven
-consultand wordt op hoogt gebracht van schending zwijgplicht
-Waarom geen lijst van aandoeningen die in aanmerking komen voor PND
-aantal erfelijke aandoeningen dat door PND aantoonbaar is neemt constant toe
-lijst houdt geen rekening met draagkracht van gezin
-kan leiden tot stigmatisatie van mensen met aandoening die op lijst staat
-vooral voor aandoening die op latere leeftijd tot uiting komen bestaat controverse
24