Zeldzame bloedingsziekten - Nederlandse Vereniging voor

Zeldzame bloedingsziekten
Prof. Dr H.C.J. Eikenboom
Trombose en Hemostase
LUMC
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
Prof. Dr H.C.J. Eikenboom
Trombose en Hemostase
LUMC
Klinische Dag NVvH
15 oktober 2015
Disclosure belangen H.C.J. Eikenboom
Geen (potentiële) belangenverstrengeling
15-okt-15
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
3
Waar we het NIET over gaan hebben
Ziekte van Von Willebrand
• Prevalentie 1 per 100 – 1 per 10.000
• Meestal autosomaal dominant
Hemofilie A en B
• Prevalentie 1 per 10.000 (85% hemofilie A, 15% hemofilie B)
• 1.600 patiënten in Nederland (één hemofiliepatiënt per vier norm
huisartspraktijken)
• Aantal draagsters ongeveer 6.000
• X-linked recessief
4
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Screenende stollingstesten
XIIa
PK, HMWK (cofactor)
APTT
PT
TT
APTT = activated partial thromboplastin time
PT = protrombinetijd
TT = trombinetijd
5
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
Prevalentie
• 1 per 500.000 tot 1 per 2-3
miljoen
Overerving
• Autosomaal recessief
• Homozygoot of compound
heterozygoot
• Consanguiniteit of
endogamie
Bij prevalentie homozygotie
1 per 1.000.000 zijn er 1 op 500
heterozygote dragers!
Palla et al., Blood 2015;125:2052-61
6
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Prevalenties en betrokken genen
Palla et al., Blood 2015;125:2052-61
7
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Casus, meisje van 3 jaar
Kliniek
• Na een val een snee in de lip. De wond is na enige tijd opnieuw hard gaan
bloeden
• Verder heeft ze snel blauwe plekken
• Ze heeft nog geen operatieve ingrepen ondergaan
Familie
• Ouders en zusje hebben geen klachten
• Ouders zijn van Turkse afkomst en consanguin
Oriënterend stollingsonderzoek
• PT
40,4 sec
• APTT
106 sec
• Fibrinogeen
3,9 g/l
8
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
Wat is uw differentiaal
diagnose?
Hoe nu verder?
15-okt-15
Oriënterend onderzoek: verlengde APTT en PT
XIIa
PK, HMWK (cofactor)
APTT
PT
9
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
TT
15-okt-15
Oriënterend onderzoek: verlengde APTT en PT
XIIa
PK, HMWK (cofactor)
APTT
PT
10
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
TT
15-okt-15
Vervolg casus, meisje van 3 jaar
•
•
•
•
Factor II
Factor V
Factor X
Factor VIII
0,68 U/ml
< 0,02 U/ml
0,67 U/ml
1,22 U/ml (uitsluiten combinatie Factor V en VIII deficiëntie)
Conclusie: congenitale Factor V deficiëntie
Moeder
• PT
• APTT
• Factor V
13,6 sec
35,0 sec
0,48 U/ml
Vader
• PT
• APTT
• Factor V
12,8 sec
30,8 sec
0,61 U/ml
11
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Kliniek zeldamze, erfelijke bloedingsziekten
• Zeer variabele kliniek tussen diverse deficiënties en bij zelfde deficiëntie
• Heterozygote dragers vrijwel nooit bloedingsneiging
•
•
•
•
•
Milde post-operatieve bloeding tot ernstige spontane bloedingen
Mucocutane bloedingen en chirurgische bloedingen
Menorragie, spontane miskraam, fluxus
Gastrointestinale en hersenbloedingen zijn zeldzaam
Ernstigste bloedingsneiging bij afibrinogenemie, factor X en factor II
deficiëntie
• Bloedingsneiging niet altijd in verhouding tot de stollingsfactoractiviteit
12
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Diagnostiek
Deficiëntie
APTT
PT
TT
Afibrinogenemie
↑↑
↑↑
↑↑
Hypo/dysfibrinogenemie
↑
↑↑
↑
Protrombine
↑
↑
normaal
Factor V
↑
↑
normaal
Factor V + VIII
↑
↑
normaal
Factor VII
normaal
↑
normaal
Factor X
↑
↑
normaal
Factor XI
↑
normaal
normaal
Factor XIII
normaal
normaal
normaal
Vit K afhankelijke factoren
↑
↑↑
normaal
Specifieke factorassays beschikbaar voor alle factoren
13
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Afibrinogenemie en hypofibrinogenemie
Fibrinogeen
• Homodimeer, elke helft bestaat uit Aα, Bβ en γ keten
Prevalentie 1 per 1.000.000
Kliniek
• Hypofibrinogenemie vaak asymptomatisch
• Afibrinogenemie
14
•
Navelstompbloeding, hersenbloeding, slijmvliesbloedingen, menorragie, abruptio
placentae, post-partumbloeding
•
Spontane abortus in het eerste trimester (zonder profylactische behandeling is
de kans op een voldragen zwangerschap uitermate klein)
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Afibrinogenemie en hypofibrinogenemie
Therapie
• Fibrinogeenconcentraat (Haemocomplettan P®), plasma
• Behandeling on-demand
• Minimale fibrinogeengehalte voor hemostase > 0,5 g/l
• Bij bloedingen is de streefconcentratie van fibrinogeen > 1,0 g/l dalspiegel
• Bij zwangeren streven naar fibrinogeen > 0,6 g/l tijdens zwangerschap en >
1,0 g/l rondom partus
• 50-100 mg/kg fibrinogeenconcentraat geeft ongeveer een stijging van 1-2 g/l
fibrinogeen in plasma
• Halfwaardetijd 2 to 5 dagen dus eenmaal daagse dosering afdoende
15
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Protrombine (factor II) deficiëntie
Protrombine
• Absolute deficiëntie niet met leven verenigbaar
• Bij alle patiënten is minimaal nog een activiteit van 0,02-0,05 IE/ml
Prevalentie 1 per 2.000.000 (zeldzaamste deficiëntie)
Kliniek
• Hematomen, slijmvliesbloedingen, menorragie, spier- en
gewrichtsbloedingen
Therapie
• Protrombinecomplexconcentraat (Cofact®), plasma
• Hemostase bij factor II > 0,20-0,30 IE/ml
• Bij operaties en levensbedreigende bloedingen factor II > 0,50 IE/ml (5-10 d)
• Halfwaardetijd factor II 40-60 uur
16
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Factor V deficiëntie
Factor V
• Synthese in lever en megakaryocyten, 15-25% in alfa-granulae trombocyten
• Release uit alfa-granulae lokaal bij vaatschade
Prevalentie 1 per 1.000.000
Kliniek
• Navelstomp, huid- en slijmvliesbloedingen, neusbloedingen, menorragie
• Ernstige bloedingen bij factor V < 0,01 IE/ml, matig ernstige 0,02-0,20 IE/ml
Therapie
• Plasma, geen factor V concentraat beschikbaar, eventueel trombocyten
• Hemostase bij factor V > 0,15-0,20 IE/ml
• Bij operaties en levensbedreigende bloedingen factor V > 0,50 IE/ml
• Halfwaardetijd factor V 36 uur
17
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Casus, man van 27 jaar
Kliniek
• Spontane spierbloedingen in linker bovenbeen en rechter bovenarm, dag
eerder gevoetbald maar geen trauma, voetbalt al jaren zonder problemen
• Acht jaar geleden episode met bloedneuzen, maar verder nooit bloedingen
• Twee maal kiesextractie en tonsillectomie zonder problemen
Familie
• Geen bloedingsneiging in de familie bekend
Oriënterend stollingsonderzoek
• Bloedingstijd Ivy
165 sec
• PT
32 sec
• APTT
27 sec
• Fibrinogeen
3,8 g/l
18
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
Wat is uw differentiaal
diagnose?
Hoe nu verder?
15-okt-15
Oriënterend onderzoek: verlengde PT
XIIa
PK, HMWK (cofactor)
APTT
PT
19
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
TT
15-okt-15
Vervolg casus, man van 27 jaar
•
•
•
•
•
Factor VII
< 0,01 U/ml
Mengproef PT 13,4 sec (dus geen remmende antistof)
Factor II
1,11 U/ml
Factor V
1,30 U/ml
Factor X
1,18 U/ml
• Factor VII (moeder)
• Factor VII (vader)
• Factor VII (broer)
0,60 U/ml
0,22 U/ml
0,43 U/ml
Conclusie: congenitale Factor VII deficiëntie
Vitamine C < 2,0 μmol/l (N 15-69 μmol/l), intake 16 mg/d (N > 60 mg/d)
Conclusie: congenitale Factor VII deficiëntie + scheurbuik
20
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Factor VII deficiëntie
Factor VII
• Synthese in lever, vitamine K afhankelijke carboxylering
Prevalentie 1 per 300.000 à 500.000
Kliniek
• Hersenbloedingen, retroperitoneale bloedingen, gewrichtsbloedingen,
slijmvliesbloedingen, wekedelenbloedingen
• Soms geen symptomen ondanks onmeetbaar factor VII
Therapie
• Factor VII concentraat (TIM 4 Immuno®), recombinant FVIIa (NovoSeven®),
eventueel plasma of protrombinecomplexconcentraat (Cofact®)
• Hemostase bij factor VII > 0,20-0,30 IE/ml, operaties factor VII > 0,30 IE/ml
• Halfwaardetijd factor VII 4-6 uur
21
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Factor X deficiëntie
Factor X
• Synthese in lever, vitamine K afhankelijke carboxylering
• Absolute deficiëntie niet met leven verenigbaar
• Bij alle patiënten is minimaal nog een activiteit van 0,02-0,05 IE/ml
Prevalentie 1 per 1.000.000
Kliniek
• Zeer variabel, navelstompbloedingen, slijmvliesbloedingen,
gewrichtsbloedingen, postoperatieve bloedingen en hersenbloedingen
Therapie
• Protrombinecomplexconcentraat (Cofact®), plasma, factor X concentraat (?)
• Hemostase bij factor X > 0,10-0,20 IE/ml, verder geen richtlijnen
• Halfwaardetijd factor X 36 uur
22
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Factor XI deficiëntie
Factor XI
• Synthese in lever, mogelijk ook iets in megakaryocyten
• Homodimeer, daardoor soms dominant-negatieve mutaties
Prevalentie 1 op 1.000.000 (echter Ashkenazi-joden 8% heterozygoot!)
Kliniek
• Slechte correlatie tussen factor XI activiteit en bloedingsneiging
• Spontane bloedingen zeldzaam, vooral postoperatief in gebied met hoge
fibrinolytische activiteit (tonsillectomie, kiesextracties, urogenitaal
prostatectomie/circumcisie), menorragie
Therapie
• Plasma, geen factor XI concentraat beschikbaar, tranexaminezuur
• Bij kleine ingreep streeffactor XI > 0,30 IE/ml, grote operaties > 0,45 IE/ml
• Plasma 15-20 ml/kg een maal daags, halfwaardetijd factor XI 40-70 uur
23
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Factor XIII deficiëntie
Factor XIII
• Heterotetrameer, synthese in beenmerg factor XIII-A en in lever factor XIII-B
24
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Factor XIII activiteit: cross-linking fibrine
Factor XIII deficiëntie
Factor XIII
• Synthese in beenmerg factor XIII-A en in lever factor XIII-B
Prevalentie 1 op 2.000.000
Kliniek
• Bloedingsneiging meestal alleen bij factor XIII concentratie < 0,01 IE/ml
• Navelstompbloeding, hersenbloeding, wekedelen/gewrichtsbloedingen,
nabloedingen na ingrepen, vertraagde wondgenezing, menorragie, abortus
• Miskramen ook verhoogd bij heterozygoten
Therapie
• Factor XIII plasmaconcentraat (Cluvot CSL Behring®)
• Hemostase bij factor XIII > 0,05 IE/ml, bij ingrepen eenmalig 25-50 E/kg,
profylaxe ter preventie hersenbloedingen 1x/3-6 weken
• Halfwaardetijd factor XIII 11-14 dagen
26
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Gecombineerde deficiënties
Factor V + VIII
• Defect in chaperone eiwit LMAN1 (lectin-mannose binding protein 1) of in
de cofactor van LMAN1, MCFD2 (multiple coagulation factor deficieny)
• Milde deficiëntie van factor V+VIII, meestal 0,05-0,20 IE/ml
• Therapie plasma en eventueel factor VIII concentraat
Vitamin K-dependent clotting factor deficiency (VKCFD)
• Defect in γ-glutamyl carboxylase (GGCX) of in vitamin K epoxide reductase
(VKOR)
• Therapie vitamine K en/of protrombinecomplexconcentraat (Cofact®)
27
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
15-okt-15
Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten
28
15-okt-15