Recente inzichten inzichten in de oorzaken van psychopathie
advertisement
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2011-2012 Recente inzichten in de oorzaken van psychopathie Wout DE RUYCK Promotor: Prof. Dr. C. van Heeringen Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2011-2012 Recente inzichten in de oorzaken van psychopathie Wout DE RUYCK Promotor: Prof. Dr. C. van Heeringen Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE VOORWOORD Al sinds voor ik de studie geneeskunde aanvatte, ben ik geïnteresseerd in psychiatrie en psychologie. Deze masterproef bood mij de gelegenheid om mezelf te verdiepen in de literatuur over één van de onderwerpen die mij in dit domein het meest boeien: persoonlijkheidsstoornissen. In deze scriptie tracht ik op een klare manier de recente inzichten in het tot stand komen van psychopathie samen te vatten en mijn kritische kijk te geven op dit onderwerp. Ik wens in het bijzonder Prof. Dr. C. van Heeringen te bedanken voor zijn begrip, zijn geduld en de constructieve kritiek waarmee hij me heeft bijgestaan tijdens het schrijven van deze scriptie. Daarnaast bedank ik mijn ouders, mijn zus en mijn vrienden die altijd bereid waren te dienen als klankbord, nuttige feedback te geven en voor motivatie te zorgen om deze masterproef tot een goed einde te brengen. Ik heb veel plezier beleefd aan het opzoeken van artikels, aan het vergaren van kennis omtrent persoonlijkheidsstoornissen in het algemeen en psychopathie in het bijzonder, en aan het samenstellen van deze scriptie. Ik hoop dat u, de aandachtige lezer, evenveel genot haalt uit het lezen van deze scriptie als ik haalde uit het schrijven ervan. De Pinte, augustus 2012 Wout De Ruyck INHOUD 1. Abstract ............................................................................................................................................... 1 2. Inleiding .............................................................................................................................................. 2 3. Methodologie....................................................................................................................................... 3 4. Definities en diagnostiek ..................................................................................................................... 4 5. Resultaten van de literatuurstudie ....................................................................................................... 9 5.1 Aangetaste hersengebieden in psychopathie ................................................................................. 9 5.1.1 Agressie, empathie en psychopathie..................................................................................... 10 5.1.2 Evidentie op basis van structurele en functionele beeldvorming ......................................... 12 5.1.2.1 Prefrontale cortex .......................................................................................................... 12 5.1.2.2 Amygdala ...................................................................................................................... 15 5.1.2.3 Andere hersengebieden ................................................................................................. 17 5.1.2.4 Samenvattende tabel ...................................................................................................... 19 5.2 Aangetaste neurotransmittersystemen in psychopathie ............................................................... 21 5.2.1 Serotonine ............................................................................................................................. 22 5.2.2 Dopamine ............................................................................................................................. 22 5.3. Aangetaste neuroendocriene systemen in psychopathie ............................................................. 23 5.4 Genetische en omgevingsfactoren die bijdragen tot psychopathie .............................................. 24 5.4.1 Heritabiliteit.......................................................................................................................... 25 5.4.2 Genoomwijde studies ........................................................................................................... 26 5.4.3 Specifieke genen en gen-omgevingsinteracties .................................................................... 27 6. Discussie en conclusies ..................................................................................................................... 30 7. Referenties ......................................................................................................................................... 35 GEBRUIKTE AFKORTINGEN 5-HIAA = 5-Hydroxyindolazijnzuur 5-HT = 5-Hydroxytryptamine = serotonine 5-HTR1B & 5-HTR2A = Serotonine receptor 1B & 2A 5-HTT(LPR) = Serotonine transporter(-linked polymorphic region) ADHD = Attention deficit hyperactivity disorder ASPD = Antisocial personality disorder ASUD = Antisocial substance dependence CAPP = Comprehensive assessment of psychopathic personality CD = Conduct disorder COMT = Catechol-O-methyltransferase CPS = Child psychopathy scale CSF = Cerebrospinaal vocht DAT = Dopamine transporter DBH = Dopamine beta hydroxylase DPD = Dissocial personality disorder DRD2 & DRD4 = Dopamine receptor 2 & 4 DSM = Diagnostic and statistical manual of mental disorders FPC = Frontopolaire cortex HPA-as = Hypothalame-hypofyse-bijnier as HPG-as = Hypothalame-hypofyse-gonadale as ICD = International classification of diseases MAO(A) = monoamine oxidase (A) MAOA-L & MAOA-H = MAOA hoge activiteit resp. MAOA lage activiteit MFC = Mediale frontale cortex MPQ = Multidimensional personality questionnaire MTI = Minnesota temperament inventory (f)MRI = (functional) Magnetic resonance imaging OFC = Orbitofrontale cortex PAG = Periaqueductale grijs PCL(-R) = Hare psychopathy checklist(-revised) PCL:SV = Psychopathy checklist: screening version PCL:YV = Psychopathy checklist: youth version PFC = Prefrontale cortex PPI(-R) = Psychopathic personality inventory(-revised) SHAPS = Special hospital assessment of personality and socialization SNP = Single nucleotide polymorphism SRR = Social response reversal SSRI = Selective serotonin reuptake inhibitor VBM = Voxel-based morphometry VIM = Violence inhibition mechanism VNTR = Variable nucleotide tandem repeat TABELLEN Tabel 1 p. 4: DSM-IV-TR diagnostische criteria voor ASPD Tabel 2 p. 5: ICD-10 diagnostische criteria voor DPD Tabel 3 p. 5: De 16 karakteristieken van een psychopaat volgens Hervey Cleckley in ‘The Mask of Sanity’ Tabel 4 p. 21: Samenvatting van de studies met de bevindingen uit structurele en functionele beeldvormingsstudies bij psychopaten 1. ABSTRACT Inleiding: Psychopathie is een ontwikkelings- en persoonlijkheidsstoornis gekenmerkt door emotionele afvlakking, een gebrek aan empathie, en antisociaal gedrag. Psychopaten hebben een niet te onderschatten mentale, fysieke en economische impact op de mensen rondom hen en op de maatschappij in het algemeen. Doel: Het doel van deze scriptie is een beter inzicht krijgen in de etiologie van psychopathie, wat op termijn kunnen leiden tot een adequate behandeling of preventieve maatregelen voor de aandoening. Methodologie: Een literatuurstudie werd gestart met als centrale onderzoeksvraag ‘Wat zijn de recente inzichten in de oorzaken van psychopathie?’. Hiertoe werden via Pubmed, ISI Web of Knowledge en Google Scholar gezocht naar geschikte artikels. Na een grondige screening van de abstracts werden uiteindelijk de meest geschikt lijkende artikels geselecteerd. Daarnaast werden in de referentielijsten van deze artikels additionele bronnen gevonden die, naargelang dit nodig was, ook in de literatuurstudie werden opgenomen. Resultaten: Allereerst werd uitgezocht wat het concept psychopathie inhield, en wat de relatie was met andere antisociale spectrum stoornissen zoals ASPD en DPD. Psychopathie bleek gekenmerkt door schade aan welbepaalde hersengebieden waaronder de ventrale en laterale OFC, en de amygdala. Verlaagde serotonine- en verhoogde dopaminespiegels werden waargenomen in de neurotransmittersystemen van psychopaten. Cortisolwaarden bleken verlaagd bij psychopaten, en testosteronwaarden bleken te zijn verhoogd. Psychopathie is geassocieerd met genetische alteraties, onder andere in MAOA en 5-HTTLPR, maar noch de exacte mutaties, noch de mechanismen waarlangs zij hun invloeden uitoefenen, zijn op dit moment gekend. Discussie & conclusie: Hoewel er al heel wat evidentie is omtrent de aangetaste hersengebieden, neurotransmittersystemen en neuroendocrienesystemen in psychopathie, zijn er een aantal belangrijke tekortkomingen op het vlak van methodologie, namelijk problemen met de diagnostiek, een kleine sample size, te gelijkaardige studiepopulaties en het meten van karaktertrekken in plaats van psychopathie in zijn totaliteit. Onderzoek naar kandidaatgenen is veelbelovend maar de resultaten zijn op dit moment te tegenstrijdig om conclusies te trekken. Verder onderzoek, op alle gebieden maar vooral op het gebied van de gedragsgenetica, is noodzakelijk om de etiopathogenese van psychopathie bloot te leggen. In de toekomst moeten deze inzichten dan leiden tot preventieve maatregelen en een behandeling voor psychopathie, maar het is nu te vroeg om hier al waardevolle uitspraken over te kunnen doen. 1 2. INLEIDING Als sinds de introductie van de psychiatrie als medische specialisatie spreekt psychopathie tot de verbeelding. Het beeld van de meedogenloze seriemoordenaar is er één dat ook nu nog door de media vaak (en soms onterecht) wordt aangehaald wanneer men het heeft over psychopaten. De werkelijkheid is, zoals wel vaker het geval is, ingewikkelder en genuanceerder dan dat. Psychopathie is een ontwikkelings- en persoonlijkheidsstoornis gekenmerkt door emotionele afvlakking, een gebrek aan empathie, en antisociaal gedrag. Psychopaten hebben een niet te onderschatten mentale, fysieke en economische impact op de mensen rondom hen en op de maatschappij in het algemeen. Een beter inzicht in de etiologie van de aandoening zou op termijn kunnen leiden tot een adequate behandeling voor psychopathie. Reeds sedert de eerste beschrijving van de aandoening is geprobeerd de oorzaak ervan te achterhalen, en dit tot dusver met gering succes. Meer en meer evidentie is voorhanden dat psychopathie het gevolg is van een aantal karakteristieke hersenletsels die ontstaan bij een individu tijdens zijn of haar ontwikkeling. Deze hersenletsels zouden het gevolg zijn van overwegend genetische factoren en hun wisselwerking met een aantal omgevingsfactoren. Het doel van deze literatuurstudie is om de in de voorbije tien jaar vergaarde kennis omtrent de oorzaken van psychopathie samen te vatten en te bespreken in duidelijke en heldere bewoordingen. Ten eerste wordt het concept psychopathie zoals het in deze scriptie zal worden bestudeerd, afgebakend. Daarna wordt bestudeerd welke hersengebieden aangetast zijn bij psychopaten. Dit gebeurt ondermeer door te zoeken naar wat agressie in psychopaten veroorzaakt. Het gebrek aan empathie bij psychopaten wordt onder de loep genomen, en ook hiervoor worden de belangrijke hersengebieden geïdentificeerd. Dit gebeurt telkens met evidentie uit zowel theoretische modellen als uit anatomische en functionele beeldvorming. Vervolgens wordt gekeken naar de functie van de neurotransmitters bij psychopathie, en op welke manier zij hun werking uitoefenen bij de aangetaste hersengebieden. In de literatuur wordt gezocht naar evidentie voor eventuele deficiënties van deze neurotransmittersystemen bij psychopaten. Ook de neuroendocriene systemen die verstoord zijn bij psychopathie komen aan bod. Tenslotte wordt gekeken naar de genetische en omgevingsfactoren die een rol spelen bij de ontwikkeling van psychopathie bij het individu, en op welke manieren genomgevingsinteracties hieraan hun bijdrage leveren. 2 3. METHODOLOGIE Artikels en bijkomende informatie zoals definities werden opgezocht via verscheidene online databanken, namelijk PubMed, ISI Web of Knowledge, en Google Scholar. Om een eerste beeld te krijgen van wat psychopathie inhield, werd er gezocht via de NLM MeSH termen. Een ‘psychopathy’ MeSH term bleek niet te bestaan, maar ‘antisocial personality disorder’ en ‘conduct disorder’ (en bij uitbreiding, beide termen ook met de subheader ‘etiology’) bleken goede vertrekpunten te zijn. Bij het zoeken in de databanken werd initieel gebruik gemaakt van verschillende combinaties van de trefwoorden ‘psychopathy, ASPD, sociopathy’ en ‘cause(s), genes, genetic, environment(al), family, twins, brain laesions,…’. Naargelang het onderwerp meer vorm kreeg werden verdere artikels gezocht met als zoekopdrachten combinaties van de voorgaande trefwoorden met ‘amygdala, prefrontal cortex (PFC), orbitofrontal cortex (OFC), serotonin, dopamine, cortisol, testosterone Van artikels die waardevol leken werd op basis van de abstract bepaald of ze opgenomen werden in de literatuurstudie. Andere gebruikte trefwoorden betroffen specifieke onderwerpen die tijdens het onderzoek extra duiding vroegen, zoals ‘psychopathy’ gecombineerd met ‘assessment, female, women, acquired psychopathy,…’. Artikels werden geselecteerd op basis van de Impact Factor van het tijdschrift waarin ze gepubliceerd zijn, er was echter geen onderste limiet waaronder artikels weerhouden werden aangezien dit het aantal studies te sterk zou beperkt hebben. Het begrip ‘recent’ werd geïnterpreteerd als zijnde artikels uit de afgelopen tien jaar, dus vanaf het jaar 2002 en recenter. Waar er onvoldoende artikels bekomen werden, of waar bijkomende achtergrondinformatie of een duidelijkere context noodzakelijk was zijn er ook oudere bronnen opgenomen. Andere ingestelde beperkingen bij het zoeken waren de taal, namelijk enkel artikels in het Engels, en ze moesten betrekking hebben op de mens. De literatuurstudie werd afgesloten op 31 juli 2012. Additionele bronnen werden gevonden via de sectie ‘Related citations’ op de PubMed website en in de referentielijsten van de in deze scriptie opgenomen studies en reviews. Hoewel de begrippen psychopathie, sociopathie en ASPD (licht) verschillende diagnostische criteria hebben, bleken zij inhoudelijk voor een groot deel gelijk te lopen en dus is daar bij de zoektocht naar bronnen geen rekening mee gehouden. Het eigenlijke verschil tussen de drie wordt in detail besproken in het hoofdstuk ‘Definities en diagnostiek’. Een eerste onderzoeksvraag die gesteld diende te worden was ‘Wat is psychopathie en hoe wordt dit gediagnosticeerd?’. Deze vraag wordt beantwoord in het volgende hoofdstuk. Hierna pas kunnen de eigenlijke onderzoeksvragen van deze scriptie ‘Wat zijn de oorzaken van psychopathie’ en specifieker ‘Wat zijn de recente inzichten in de oorzaken van psychopathie’ opgehelderd worden. 3 4. DEFINITIES EN DIAGNOSTIEK Om verwarring te vermijden, dient eerst uitgeklaard te worden wat de exacte betekenis is van de gebruikte begrippen om personen met een psychopathische persoonlijkheid te beschrijven. Een eerste onderscheid moet worden gemaakt tussen antisociaal gedrag enerzijds, en een antisociale persoonlijkheid anderzijds. Antisociaal gedrag is gedrag dat vijandig is ten opzichte van andere personen, of waardoor intentioneel de rechten van andere personen en/of de maatschappij worden geschaad. [1] Voorbeelden hiervan zijn geweldpleging, diefstal en moord. Een antisociale persoonlijkheid houdt in dat dit antisociale gedrag deel uitmaakt van een onderliggende persoonlijkheidsstoornis, waarbij een persoon gedurende zijn leven consequent antisociaal gedrag ten toon spreidt. [1] Een antisociale persoonlijkheidsstoornis wordt op verschillende manieren gedefinieerd en dus gediagnosticeerd. De twee voornaamste classificaties zijn deze van de DSM-IV en de DSM-IV-TR, namelijk de ‘Anti-social Personality Disorder (ASPD)’ [2,3], en deze van de ICD-10, namelijk de ‘Dissocial Personality Disorder (DPD)’. [4] Deze begrippen zijn inhoudelijk in principe grotendeels gelijklopend maar de diagnostische criteria zijn verschillend (zie verder). Ter verduidelijking zijn in tabel 1 en tabel 2 de twee verschillende classificaties opgenomen. De termen psychopathie en sociopathie worden doorgaans gebruikt als synoniemen voor deze antisociale/dissociale persoonlijkheidsstoornis, maar dit is eigenlijk ten onrechte. Tabel 1: DSM-IV-TR diagnostische criteria voor ASPD A. Er is een doordringend patroon van veronachtzaming en schending van de rechten van anderen, optredend vanaf de leeftijd van 15 jaar, geduid door minstens drie van onderstaande: (1) zich niet kunnen aanpassen aan sociale normen met betrekking tot wettig gedrag, aangetoond door het regelmatig stellen van daden die tot arrestatie kunnen leiden (2) misleiding van anderen, aangetoond door herhaaldelijk liegen, het gebruik van aliassen, of het oplichten van anderen voor persoonlijk gewin of genot (3) impulsiviteit of het niet op voorhand kunnen plannen (4) irritabiliteit of agressie, aangetoond door herhaaldelijk fysiek geweld (5) roekeloze veronachtzamen van de veiligheid van zichzelf of anderen (6) consistente onverantwoordelijkheid, aangetoond door een herhaald onvermogen om een stabiel werkgedrag te onderhouden of financiële verplichtingen na te komen (7) afwezigheid van berouw, aangetoond door het onverschillig zijn voor, of het rationaliseren van het schaden, mishandelen, of stelen van een ander persoon B. Het individu is minstens 18 jaar C. Er is een gedragsstoornis aantoonbaar die is aangevangen voor de leeftijd van 15 jaar D. Het antisociaal gedrag treedt niet enkel op tijdens een schizofrene of manische episode 4 Tabel 2: ICD-10 diagnostische criteria voor DPD Gekarakteriseerd door minstens drie van onderstaande: 1. Gevoelloze onbekommerdheid met de gevoelens van anderen 2. Ernstige en persistente houding van onverantwoordelijkheid en veronachtzaming van sociale normen, regels en verplichtingen 3. Onvermogen tot het onderhouden van betekenisvolle relaties, hoewel er geen moeite is om er één te beginnen 4. Zeer lage tolerantie voor frustratie, en een lage drempelwaarde voor het aanwenden van agressie, met inbegrip van geweld 5. Onvermogen tot het ervaren van schuldgevoelens of het leren uit ervaringen, vooral uit straffen 6. Erg geneigd tot het afschuiven van schuld op anderen, of tot het bedenken van plausibele rationalisaties voor gedrag dat de persoon in conflict met de gemeenschap heeft gebracht Persistente irritabiliteit kan hieraan geassocieerd zijn. Het concept psychopathie is gedetailleerd beschreven door Hervey Cleckley in zijn in 1941 uitgegeven boek ‘The Mask of Sanity’. [5] Hij lijstte 16 karakteristieke elementen van het fenomeen psychopathie op (zie tabel 3). Naar deze traditionele visie op psychopathie, zoals beschreven door Cleckley, wordt hierna verwezen als ‘ware’ psychopathie. Het is belangrijk te onderkennen dat deze ware psychopathie zowel een gedrags- als een affectieve component behelst. Het dient ook nog gezegd dat ware psychopathie een ontwikkelingsstoornis is, in tegenstelling tot verworven sociopathie (ook wel verworven psychopathie genoemd) en dus hiervan onderscheiden moet worden. [6] Tabel 3: De 16 karakteristieken van een psychopaat volgens Hervey Cleckley in ‘The Mask of Sanity’ 1. Oppervlakkige charme en bovengemiddelde intelligentie 2. Afwezigheid van wanen en andere tekenen van irrationeel denken 3. Afwezigheid van nervositeit of neurotische manifestaties 4. Onbetrouwbaarheid 5. Leugenachtigheid en onoprechtheid 6. Geen gevoelens van berouw of schaamte 7. Antisociaal gedrag met een onduidelijke aanleiding 8. Slecht inschattingsvermogen en onvermogen om te leren uit eerdere ervaringen 9. Pathologische egocentriciteit en onvermogen tot liefhebben 10. Algemeen tekort aan ‘grote’ emotionele reacties 11. Specifiek verlies van inzicht 12. Ongevoeligheid bij interpersoonlijke relaties 13. Fantastisch en niet-uitnodigend gedrag vaak gepaard met drinken (maar soms ook zonder) 5 14. Dreigingen met zelfmoord worden zelden uitgevoerd 15. Onpersoonlijk, triviaal en slecht geïntegreerd seksleven 16. Onvermogen tot opstellen of volgen van een plan in het leven In de DSM worden de termen psychopathie en sociopathie echter niet gebruikt, in de plaats hiervan bestaat de term ASPD, die eigenlijk de benaming psychopathie moest vervangen. [7] Bij de eerste edities van de DSM was er echter kritiek op de gebruikte methodes voor diagnosestelling. Deze bestonden voornamelijk uit klinische beschrijvingen die moeilijk reproduceerbaar en niet objectief meetbaar waren, waardoor psychiaters vaak erg uiteenlopende diagnoses stelden bij eenzelfde patiënt. Daarom werd voor de DSM-III en de DSM-IV ervoor gekozen om enkel quantificeerbare criteria op te nemen. [7] Helaas is hierbij de affectieve component naar de achtergrond geschoven ten voordele van de gedragscomponent: daden zijn nu eenmaal gemakkelijker te objectiveren dan gedachten. Jammer genoeg betekent dit in de praktijk een meting van het criminele gedrag van het individu, waardoor vooral mensen die criminele daden stellen geviseerd worden, en niet noodzakelijk mensen die tevens emotioneel ‘gehandicapt’ zijn. [7,8] Het weglaten van de affectieve component zorgde voor een drastische verhoging in het aantal diagnoses van psychopathie volgens de DSM-classificatie, en waarschijnlijk een vertekend beeld van de werkelijke hoeveelheid psychopaten in de maatschappij. Zo hebben studies uitgewezen dat in gevangenispopulaties 50% tot 80% voldoet aan de criteria van ASPD, alwaar het percentage ‘ware’ psychopaten waarschijnlijk eerder rond 15% ligt. [9] De Wereld Gezondheidsorganisatie schuift voor hun diagnose van DPD ietwat verschillende criteria naar voor. [4] Vergeleken met ASPD lijkt DPD meer op de oorspronkelijke betekenis van psychopathie: zowel affectieve als gedragscomponenten zitten in de criteria vervat. [7] Het constant veranderen van de diagnostische criteria heeft er voor gezorgd dat het bestaande onderzoek naar psychopathie erg moeilijk te interpreteren is. Om deze verschillen in de toekomst te vermijden en om een eenduidige diagnosestelling te faciliteren, werd door dr. Robert D. Hare een checklist opgesteld, de Hare Psychopathy Checklist. Later werd deze herzien, en dit leidde in 1991 tot de Psychopathy Checklist-Revised (PCL-R) [10,11] en in 2003 tot de tweede versie van de PCL-R. [9,12] Voor de PCL-R breidde Hare voort op het werk van Cleckley en zijn 16 persoonskenmerken van psychopaten. Een groot aantal studies is uitgevoerd omtrent de bruikbaarheid, interne en externe validiteit en reproduceerbaarheid van de PCL-R, en de checklist wordt tegenwoordig gezien als de gouden standaard voor diagnostische middelen voor ware psychopathie [13-15]. De PCL-R bestaat uit 20 items (soms 21), die telkens een score van 0 (afwezig bij de onderzochte persoon), 1 (in zekere mate aanwezig) of 2 (aanwezig) krijgen, met bijgevolg een maximumscore van 40 op 40. [12] De PCL-R is dus een dimensionele schaal, in sterk contrast met het categorische model van de DSM-IV 6 en de ICD-10. Een moeilijkheid die hierdoor wordt gecreëerd is het vinden van een gepaste cut-off waarde: vanaf welke score kan men met zekerheid spreken van een psychopaat? Hier is er nog geen eensluidend antwoord op, maar in de praktijk neemt men meestal scores tussen 23 en 30 op 40 als cutoff waarde [7,9,16]. Een voordeel van dit dimensionele model is dat het waarschijnlijk de realiteit dichter benadert: of iemand psychopaat is, is niet altijd zo gemakkelijk vast te stellen, en sommige personen hebben meer of minder psychopathische karaktertrekken (‘traits’) dan anderen. [7] De PCL-R score wordt bepaald middels een semigestructureerd interview en een uitgebreide voorgeschiedenis (medisch, maar ook onder andere het strafblad van de onderzochte persoon). [9] Dit neemt echter een aantal uren in beslag en is dus een tijdrovende bezigheid. Daarom ontwikkelde Hare ook een beknoptere maar sterk gecorreleerde test, de ‘Screening Version’ (PCL:SV) [17] die slechts uit 12 items bestaat. De validiteit van de PCL:SV is aangetoond door onder meer Cooke et al. [18] Ook voor adolescenten tussen 12 en 18 jaar bestaat er een aangepaste versie, namelijk de ‘Youth Version’ (PCL:YV) [19]. Oorspronkelijk werden de 20 items van de PCL-R gegroepeerd volgens twee factoren [9]: factor 1 betrof de persoonlijkheid van de onderzochte: de interpersoonlijke/affectieve component. Factor 2 heeft betrekking op de voorgeschiedenis en gedragingen van de onderzochte: de levensstijlcomponent. Factor 2 bleek sterk samen te hangen met ASPD, terwijl factor 1 vooral voorkwam bij ware psychopaten. Een paar items hoorden bij geen van de twee factoren. Verdere uitwerking van dit model heeft uiteindelijk geleid tot eerst drie [20] en uiteindelijk vier afzonderlijke factoren die sterk met elkaar gecorreleerd zijn. [21] Het meest courant gebruikte model in de onderzochte literatuur blijft echter dat met twee factoren. Wanneer later in deze scriptie verwezen wordt naar het tweefactorenmodel wordt het oorspronkelijke model van Hare bedoeld. In het drie-factorenmodel van Cooke en Michie [20] is factor 1 de arrogante en misleidende interpersoonlijke component, factor 2 is deze van emotionele afvlakking en factor 3 de impulsief/onverantwoordelijke component. Dit model kampt echter met een aantal statistische problemen zoals aangetoond door Hare [22] en wordt thans niet vaak meer gebruikt. Het vier-factorenmodel wordt meer en meer in gebruik genomen. [23] De vier factoren zijn respectievelijk de interpersoonlijke gebreken, de affectieve problemen, de levensstijl en de antisociale gedragingen. Verder onderzoek naar de relatie tussen ASPD en psychopathie bevestigde het vermoeden dat het tweede in wezen een ernstigere vorm van het eerste betrof. Zo vond Coid [24] dat slechts 31.8% van de personen met ASPD ware psychopaten zijn, en stelde voor een dimensioneel model te gebruiken in plaats van een categorisch model, wat opnieuw in het voordeel van de PCL-R pleit. Andere, minder courant gebruikte methodes om psychopathie te diagnosticeren zijn de ‘Psychopathic Personality Inventory’ (PPI), de ‘Comprehensive Assessment of Psychopathic Personality’ (CAPP), de 7 ‘Multidimensional Personality Questionnaire’ (MPQ), de ‘Special Hospital Assessment of Personality and Socialisation’ (SHAPS), bij kinderen de ‘Child Psychopathy Scale’ (CPS), en (vooral vroeger) ook de Rorschach test [25] (waarvan de waarde volgens een meta-analyse door Wood et al. [26] miniem bleek te zijn). Deze worden niet in detail besproken gezien het geringe aantal studies dat er van gebruik maakt. Een belangrijke kanttekening is dat zowel ASPD en psychopathie diagnoses zijn die voornamelijk bij mannen worden gesteld. Een van de redenen hiervoor kan zijn dat vrouwen over het algemeen minder criminele feiten plegen, waardoor de gedragscomponent bij hen minder snel tot een diagnose zal leiden. [27] De in deze scriptie besproken artikels reflecteren dit: het overgrote merendeel van de studies, vooral deze in gevangenispopulaties, zijn uitgevoerd bij een uitsluitend mannelijke studiepopulatie. Een aantal studies toont dat de PCL-R even geschikt is voor gebruik bij vrouwen als bij mannen. [27] In de verdere bespreking van de oorzaken van psychopathie is getracht om de geraadpleegde artikels zo veel mogelijk te groeperen volgens diagnostisch middel, teneinde het overzicht te bewaren. Dit bleek echter onmogelijk wegens de grote diversiteit aan gebruikte tests. Daarom zijn ze chronologisch besproken. De voorkeur werd gegeven aan studies waarbij psychopathie gediagnosticeerd werd met behulp van de PCL-R, maar waar er te weinig studies voorhanden waren zijn ook studies met andere diagnostische tests opgenomen in de literatuurstudie. Gezien ware psychopathie een subgroep vormt van ASPD is het wel nuttig om ook studies die ASPD en DPD beschouwen in acht te nemen: ook zij kunnen ons veel leren over de oorzaken van het antisociale gedrag dat deel uitmaakt van psychopathie en verworven sociopathie. 8 5. RESULTATEN VAN DE LITERATUURSTUDIE 5.1 Aangetaste hersengebieden in psychopathie Na de curieuze en uitgebreid gedocumenteerde casus van Phineas Gage, die een ijzeren staaf door zijn schedel kreeg bij een arbeidsongeval, besefte men meer en meer dat gedragingen direct gerelateerd konden worden aan welbepaalde gebieden in de hersenen. In het geval van Gage zat de staaf doorheen zijn frontale kwab, zonder andere delen van zijn hersenen aan te tasten. De man ging van een vriendelijk, sociaal persoon voor het ongeval, naar een onbeleefd, onaangepast en asociaal individu. [28] Later werden er nog meer gelijkaardige personen gevonden, die allen kenmerken van een antisociale spectrum stoornis vertoonden na traumatische laesies aan de frontale kwab. [6] Men veronderstelde dat een gelijkaardig proces de oorzaak was van psychopathie, en ging dus op zoek naar de hersengebieden hieraan gerelateerd. [28] In de afgelopen jaren kwam er meer en meer bewijs voorhanden dat, naast de frontale kwab, laesies in de amygdala symptomen veroorzaken die overeen komen met fenomenen die bij psychopaten worden waargenomen. [29] De amygdala, gelegen in de mediale temporale kwab, is onder andere betrokken bij aversieve conditionering, versterking van de schrikreflex bij bedreigende visuele stimuli, passief vermijdingsleren en de herkenning van (voornamelijk angstige) gelaatsuitdrukkingen bij andere personen. Dit zijn inderdaad vier processen die bij psychopaten moeizamer verlopen of zich zelfs helemaal niet voltrekken. [29,30] Toch benadrukt Blair dat psychopathie geen neurologische aandoening is. [31] Hoewel de aandoening gepaard gaat met disfuncties in diverse neurologische systemen, is er geen specifieke aangetaste regio die alle symptomen kan verklaren. Ook zijn niet alle functies van de aangetaste hersengebieden belemmerd. [31] Zo zijn bepaalde functies van de amygdala intact bij psychopaten: hoewel ze problemen hebben bij conditionering, is dit enkel bij conditionering op basis van straf of negatieve emoties (negatieve bekrachtiging). Bij studies over conditionering door middel van beloning (positieve bekrachtiging) scoren ze vergelijkbaar met normale controlegroepen. [32] Daarom kunnen psychopaten niet gelijkgesteld worden aan personen met enkel laesies van de amygdala. Op welke manier de amygdala dan wel aangetast is bij psychopaten wordt verder besproken. In het volgende deel van deze scriptie worden de hersengebieden die aangetast zijn bij psychopaten, zoals de prefrontale cortex en de amygdala, verder geëxploreerd, door te kijken naar de specifieke karakteristieken van psychopaten: antisociaal gedrag en agressie enerzijds, en emotionele afvlakking en een gebrek aan empathie anderzijds. 9 5.1.1 Agressie, empathie en psychopathie Er bestaan twee verschillende vormen van agressie, reactieve agressie en proactieve (ook wel instrumentele) agressie genoemd. [33] Reactieve agressie treedt op als antwoord op frustratie en/of dreiging. Instrumentele agressie daarentegen wordt gebruikt om een bepaald doel te bereiken, waaraan een soort beloning gekoppeld is (bv. geld of seks). Instrumentele agressie is dus agressie ‘met voorbedachten rade’. Reactieve agressie is een relatief vaak voorkomend symptoom bij verscheidene psychiatrische aandoeningen, waaronder bipolaire stoornis bij kinderen [34] en ‘verworven sociopathie’ [6,35] Psychopathie is echter de enige psychiatrische aandoening waar naast een verhoogd gebruik van reactieve agressie ook een frequenter gebruik van instrumentele agressie wordt waargenomen. [36,37] Hieruit kunnen we besluiten dat mechanismen die instaan voor instrumentele agressie waarschijnlijk kunnen gebruikt worden als betrouwbare merkers voor de ontwikkeling van psychopathie. Mechanismen die instaan voor reactieve agressie zouden daarentegen merkers kunnen zijn voor zowel ASPD, verworven sociopathie en psychopathie. Blair schuift naar voor dat reactieve en proactieve agressie ontstaan volgens twee distinctieve neurocognitieve processen. [30] Reactieve agressie zou dan een stoornis van ofwel de inhibitiecontrole of de executieve controle zijn. Tevens speelt het vecht- of vluchtsysteem een rol in de controle op reactieve agressie. Dit systeem wordt geactiveerd bij bedreiging, en naargelang de sterkte van de dreiging wordt er geantwoord met bevriezen, vluchten, en indien vluchten onmogelijk is, vechten. [30] Het vecht- of vluchtsysteem wordt gemedieerd door de hypothalamus, het periaqueductale grijs (PAG) en de amygdala. [38] De orbitofrontale cortex (OFC) heeft projecties naar autonome controlecentra in de mediale hypothalamus en het PAG, en deze wordt verondersteld de agmydala-hypothalamus-PAGas te reguleren [39]. Disfuncties in elk van de voorgaande hersengebieden kan logischerwijze leiden tot een verhoogde reactieve agressie. We weten reeds dat psychopathie gepaard gaat met disfuncties in de amygdala, waardoor het vecht- of vluchtsysteem mogelijks aangetast is. Verder is schade aan de OFC het meest gecorreleerd met reactieve agressie vergeleken met schade aan andere gebieden van de frontale of posterieure cortex, [40] waaruit kan worden afgeleid dat deze waarschijnlijk de grootste inhiberende werking uitoefent op reactieve agressie. Om te bepalen op welke manier schade aan de OFC reactieve agressie triggert, zijn er twee modellen in gebruik: Damasio’s theorie van de somatische stempel [41] en de theorie van de ‘social response reversal’ (SRR) [6]. Volgens Damasio’s theorie van de somatische stempel (Eng.: somatic marker theory) [41] werkt de ventromediale frontale cortex als ‘geheugen’ voor verscheidene fysiologische reacties. Wanneer eenzelfde fysiologische reactie later nogmaals voorkomt, zal dit een directe invloed uitoefenen op de frontale cortex, en de capaciteit van de frontale cortex om te assisteren bij het nemen van beslissingen. 10 Blairs theorie van de social response reversal [6] stelt dat er een systeem in onze hersenen is dat een regulerende functie uitoefent op onze gedragingen, en dat geactiveerd wordt bij het zien van woede of boze gelaatsuitdrukkingen bij andere personen. Normale mensen zullen het vermijden om ongewenste handelingen te stellen, aangezien zij de woede van andere mensen zullen anticiperen. Geen van beide modellen is op dit moment voldoende onderbouwd om een volledige verklaring te kunnen bieden voor reactieve agressie bij ware psychopathie. [30] Wat we wel weten, is dat reactieve agressie bij psychopaten waarschijnlijk niet voortkomt uit angst in een bedreigende situatie maar wel uit frustratie, en dit komt volgens Blair door (1) een lagere respons op dreiging, (2) een verhoogde respons op sociale bedreiging en (3) een verhoogde respons op frustratie gecombineerd met een hoger risico op het meemaken van frustrerende gebeurtenissen. [38] Het ontstaan van instrumentele agressie is moeilijker te achterhalen. Zoals reeds eerder vermeld, is het gebruik van instrumentele agressie karakteristiek voor ware psychopathie. Een algemeen aanvaarde visie is dat psychopathie een stoornis behelst in de systemen die een normale socialisatie mogelijk maken. [42,43] Een van de aspecten van een normale socialisatie is de onderdrukking van geweld en agressie. Dit gebeurt door conditionering volgens een zekere set van ethische waarden, die varieert van maatschappij tot maatschappij, en van cultuur tot cultuur. Twee methoden voor socialisatie worden in de literatuur naar voor geschoven. De oorspronkelijke redenering was dat socialisatie gebeurde op basis van angstconditionering. Psychopathie wordt echter gekenmerkt door een minder sterke respons op bedreigende visuele stimuli en angst dan gemiddeld [38], waardoor zij waarschijnlijk minder vatbaar zijn voor een conditionering op basis van angst. Gaandeweg werd een tweede belangrijk mechanisme bij socialisatie van jonge individuen naar voren geschoven: het vermogen om empathie te voelen. Blair ontwikkelde op basis van deze kennis het ‘Violence Inhibition Mechanism’ (VIM) model. [44] In dit model zou het vecht- of vluchtsysteem geactiveerd worden bij het zien van verdrietige of angstige personen, waardoor het individu ‘bevriest’. Socialisatie zou gebeuren door het koppelen van de negatieve gevoelens die gepaard gaan met het zien van angstige gezichten, met de acties die deze angstige gelaatsuitdrukkingen uitlokken. [44] Dit is een vorm van aversieve conditionering. Psychopaten hebben door hun gebrek aan empathie een verminderde respons op angstige gelaatsuitdrukkingen, waardoor er geen inhibitie zou zijn van ongewenst agressief gedrag en waardoor zij dus niet correct geconditioneerd worden. [30] Een stoornis in de normale werking van de amygdala wordt verondersteld hiervoor verantwoordelijk te zijn. Indien angst bij andere personen niet als dusdanig wordt herkend, kan er ook geen negatieve emotionele reactie volgen waardoor er geen associatie kan gemaakt worden met het ongewenste gedrag. [31] Verder hebben psychopaten disfuncties bij het volledige proces van aversieve conditionering op zich, dat geregeld wordt door de amygdala samen met de mediale OFC. 11 [37,38,45,46] Verder wordt de ventromediale prefrontale cortex (PFC) samen met de amygdala gezien als een belangrijke mediator van moraliteit. [31,47] Aangezien psychopaten dus niet gesocialiseerd worden volgens de gangbare ethische waarden in een samenleving (die worden aangeleerd door het herkennen van leed bij andere individuen via empathie), zullen zij zich niet geremd voelen in het gebruiken van instrumentele agressie of in het stellen van ander antisociaal gedrag zoals manipulatie en liegen. Verdere evidentie voor dit fenomeen werd gevonden door Cima et al. [48]: volgens hen zijn psychopaten intellectueel wel in staat om de morele concepten van ‘goed’ en ‘slecht’ te begrijpen, en zijn ze er zich ook volledig van bewust dat bepaalde acties die ze stellen niet aanvaard zullen worden door de maatschappij, maar toch laten zij deze kennis niet meespelen in de beslissing om zulke acties al of niet uit te voeren. Ter samenvatting: de voornaamste hersengebieden die instaan voor agressie bij normale personen zijn waarschijnlijk de OFC, de amygdala, de hypothalamus en het periaqueductale grijs. Verder is de amygdala noodzakelijk bij het herkennen van emoties bij andere individuen en bij het opwekken van normale angstreacties. Bij psychopaten zijn er stoornissen aanwezig in de normale werking van de amygdala en de mediale OFC, waardoor een verhoogd gebruik van reactieve agressie bij frustratie en een kenmerkend gebruik van instrumentele agressie optreedt, alsook het onvermogen om zich in te leven in andere mensen. Bij personen met ASPD en verworven sociopathie zou er enkel schade zijn aan de PFC en niet aan de amygdala. 5.1.2 Evidentie op basis van structurele en functionele beeldvorming Tot hiertoe zijn in deze scriptie enkel theoretische modellen besproken waaruit schade aan bepaalde hersengebieden kan afgeleid worden. Op basis van deze modellen is er gericht onderzoek gedaan om te kijken of zij bevestigd konden worden via structurele en functionele beeldvorming zoals Magnetic Resonance Imaging (MRI), functionele MRI (fMRI) en voxel-based morphometry (VBM). Vroeg werk op het gebied van neurologische beeldvorming bij psychopaten werd verricht door Raine en Tiihonen. Achtereenvolgens wordt de evidentie voor afwijkingen in de prefrontale cortex, de amygdala en andere hersengebieden weergegeven en samengevat. Een tabel met een samenvatting van alle studies met evidentie uit beeldvorming kan gevonden worden in 5.1.2.4. 5.1.2.1 Prefrontale cortex Van alle hersengebieden is de prefrontale cortex het meest bestudeerd geweest bij agressieve personen, criminelen, personen met ASPD en psychopaten. In 2000 vonden Raine et al. [49] een verminderd volume aan grijze stof in de PFC bij 21 personen met ASPD en psychopathie tussen 21 en 45 jaar. ASPD werd gediagnosticeerd aan de hand van de DSM-IV criteria, psychopathie werd bepaald met de PCL-R. MRI scans werden uitgevoerd bij alle proefpersonen. De reductie aan grijze 12 stof volume bedroeg gemiddeld 11,0% in de PFC. Het witte stof volume bleef behouden. Helaas is men er in deze studie niet in geslaagd een onderscheid te maken tussen de verschillende onderdelen van de PFC, waardoor specifiekere en meer gedetailleerde beelden en studies nodig waren. Een ander minpunt is de inclusie van personen met schizofrenie spectrum stoornissen. Laakso et al. [50] onderzochten in 2002 24 psychopaten (gediagnosticeerd aan de hand van de PCL-R) zonder psychoses maar met type 2 alcoholisme. Hun bevindingen op MRI waren gereduceerde volumes van de dorsolaterale prefrontale cortex, OFC en gyrus frontalis medius, maar dit enkel aan de linkerzijde. Gecorrigeerd voor alcoholmisbruik bleek er echter geen statistisch significant verschil te zijn tussen de psychopaten en de controlegroep qua volume. Een mogelijke verklaring voor de eerste bevinding is dat alcoholmisbruik op zich leidt tot verminderde corticale volumes. Een nadeel aan de diagnosestelling is dat deze retrospectief gebeurde met gebruik van informatie uit het dossier van de proefpersonen, en niet middels een gesprek met de diagnosticerende psychiater. Gelijkaardige bevindingen werden gepubliceerd door Dolan et al. in hetzelfde jaar. [51] De studie werd uitgevoerd bij personen met persoonlijkheidsstoornissen die veroordeeld waren voor agressief gedrag. De proefpersonen waren vrij van alcohol- en drugsmisbruik. Persoonlijkheidsstoornissen werden vastgesteld aan de hand van de DSM-III-R criteria. De gebruikte diagnostische test was de Special Hospital Assessment of Personality and Socialisation (SHAPS). Zij vonden op MRI scans noch veranderingen in volumes van de frontale of temporale kwabben noch een correlatie tussen verminderde functie en lobaire volumes bij de onderzochte personen. De auteurs stelden voor om beeldvormingstechnieken met een hogere resolutie aan te wenden om gelokaliseerde veranderingen (zoals in de OFC) op te sporen. Een van de verklarende factoren voor het gebrek aan significante verschillen kan het gebruik van een verschillende diagnostische methode zijn. Yang et al. [52] vonden in 2005 dat het volume grijze stof in de PFC verminderd was bij 29 psychopaten (met een PCL-R score van 23 of hoger) ten opzichte van een normale controlegroep (PCL-R score lager dan 14). De auteurs maakten echter een extra onderscheid, namelijk dat tussen ‘succesvolle’ en ‘niet-succesvolle’ psychopaten. Succesvolle psychopaten werden gedefinieerd als psychopaten die wel misdaden gepleegd hadden maar hiervoor niet betrapt en/of bestraft werden. Nietsuccesvolle psychopaten zijn deze die wel opgespoord en veroordeeld waren voor het plegen van een of meerdere misdaden. Van de 29 psychopaten waren er 13 succesvol en 16 niet-succesvol. Een verschil in grijze stof volume kon aangetoond worden: niet-succesvolle psychopaten hadden op MRI scans een reductie in grijze stof volume in de PFC van 22,3% in vergelijking met de controlegroep. Bij de succesvolle psychopaten werden er echter geen significante verschillen waargenomen. Dit kan indiceren dat psychopaten waarschijnlijk geen homogene groep vormen, wat de evidentie voor een dimensioneel beeld ondersteunt. Er is enkel onderzoek gedaan naar volumeveranderingen in de PFC in zijn geheel, waardoor dus niet adequaat onderzocht werd welke delen van de PFC kleiner dan 13 gemiddeld zijn. Verder was een van de voorwaarden voor inclusie een diagnose van zowel ASPD als psychopathie. Aangezien psychopathie waarschijnlijk een subset van ASPD betreft is dit in principe geen probleem, toch is het mogelijk dat bepaalde individuen hierdoor verkeerdelijk uit de studie geëxcludeerd zijn. Birbaumer et al. [53] vonden met behulp van fMRI tekenen van een verminderde activiteit van het limbisch-prefrontale circuit (dat bestaat uit de amygdala, de OFC, de insula, en de anterieure gyrus cinguli) bij het verwerken van foto’s van aversieve gebeurtenissen. De studie gebeurde bij 10 psychopaten, met een gemiddelde PCL-R score van 24,89. Een voorwaarde voor inclusie was een score van minstens 10,5 op het onderdeel ‘emotionele afvlakking’ van de PCL-R. Zes van deze psychopaten voldeden ook aan de criteria voor ASPD. De sample size is met 10 personen echter klein. Onderzoek in 2008 door De Oliveira-Souza et al. [54] wees uit dat deze verlaging van grijze stof volume bij 15 onderzochte psychopaten (met een gemiddelde PCL:SV score van 17,8) voorkomt in specifieke gebieden van de PFC: met name de mediale en laterale OFC en de frontopolaire cortex (FPC). Structurele beeldvorming gebeurde met MRI en VBM. Schade aan deze drie gebieden bleek sterk gecorreleerd te zijn met Factor 1 (de interpersoonlijke/affectieve component) van de PCL:SV maar niet met Factor 2 (de levensstijlcomponent) van de PCL:SV. Verworven sociopathie gaat gepaard met schade aan de OFC, meer specifiek de ventromediale OFC. Twee hypotheses omtrent ware psychopathie steken hier de kop op: ofwel veroorzaakt schade aan de laterale OFC zoals gezien bij ware psychopaten een volledig ander type van karakterveranderingen dan deze bij verworven sociopathie, ofwel versterkt schade aan de laterale OFC de symptomen van ventromediale schade. Minpunt is het gebruik van de PCL:SV in plaats van de PCL-R, vermoedelijk omdat deze praktischer is in gebruik aangezien de screeningsversie minder tijd in beslag neemt dan het volledig semigestructureerd interview nodig voor de PCL-R. Een studie uitgevoerd in 2008 door Tiihonen et al. [55] bij gewelddadige criminelen toonde dat zowel personen met ASPD als psychopaten verschillen van normale personen qua hersenvolumes. In totaal werden 26 personen met ASPD en middelenmisbruik onderzocht. Van deze 26 werden er 12 tevens gediagnosticeerd met psychopathie. De onderzochte personen hadden geen schizofrenie spectrum stoornis en hadden ook geen psychotische episodes doorgemaakt. Reducties in grijze stof volume werden gevonden in de FPC (superieure en mediale gyrus frontalis) en OFC met behulp van MRI volumetrie en VBM. Deze reducties waren volgens de auteurs ‘verbazingwekkend symmetrisch’. Volumereducties waren groter bij psychopaten dan bij personen met ASPD. Een belangrijk punt van aandacht bij deze studie is de PCL-R cut-off waarde voor psychopathie: deze wordt nergens in de studie vermeld. Uit tabel 2 in het artikel blijkt dat de gemiddelde PCL-R score 34,6 was voor de psychopaten, en 25,9 voor de personen met enkel ASPD. 14 In 2010 deden Yang et al. [56] verder onderzoek naar volumeverschillen in de prefrontale cortex en amygdala van psychopaten. 26 psychopaten werden onderzocht, waarvan 16 niet-succesvol en 10 succesvol. Psychopathie werd vastgesteld met de PCL-R, met als cut-off waarde 23 of hoger. In de prefrontale cortex werden met MRI zowel volumeverschillen als structurele verschillen in concentratie aan grijze stof waargenomen, en dit in de mediale frontale cortex (MFC) en de OFC. Specifieker bleken er significante volumeverminderingen te zijn in de bilaterale OFC, de rechter MFC en de rechter gyrus rectus. Deze waarnemingen golden echter enkel voor niet-succesvolle psychopaten in vergelijking met de controlegroep. Bij succesvolle psychopaten kon er geen statistisch significant verschil aangetoond worden. De auteurs suggereren dat de schade gezien bij niet-succesvolle psychopaten niet alleen bijdraagt tot psychopathie op zich, maar er ook voor zorgt dat deze individuen meer risicovolle handelingen (waardoor ze dan betrapt worden) gaan stellen. Het dient vermeld te worden dat de volumereductie in de MFC bij niet-succesvolle psychopaten niet significant bleek na controle voor socioeconomische status en middelenmisbruik, en dat de studiepopulatie niet erg groot was. Ook Boccardi et al. [57] vonden in 2011 dat de corticale morfologie bij psychopaten sterk verschilt van die bij een normale controlegroep. De proefpersonen waren 26 veroordeelde agressieve criminelen met psychopathie gediagnosticeerd aan de hand van de PCL-R, zonder schizofrenie spectrum stoornissen. De gemiddelde PCL-R score bedroeg 29,9. PCL-R scores van 30 of hoger werden gelabeld als hoogpsychopathisch, een score tussen 20 en 30 was laagpsychopathisch. Een verminderde grijze stof dichtheid werd vastgesteld in de OFC en het mediale deel van de gyrus frontalis superior. In sommige deelgebieden van de OFC liepen de reducties op tot verschillen van 20%. Deze reducties waren bilateraal aanwezig. De psychopaten verschilden niet enkel van de controlegroep, ook onderling was er heterogeniteit. Een verschil in weefselreductie was aantoonbaar tussen de hoogpsychopathische en de laagpsychopathische groep. Personen uit de hoogpsychopathische groep hadden reeds significante reducties in grijze stof densiteit ten opzichte van de laagpsychopathische groep wat de evidentie voor een dimensionele visie op psychopathie ondersteunt. 5.1.2.2 Amygdala Tiihonen et al. [58] waren een van de eersten om structurele beeldvorming (namelijk MRI) te gebruiken in het onderzoek naar psychopathie. 26 gewelddadige criminelen, waarvan 13 hoge PCL-R scores en 15 matig tot lage PCL-R scores hadden, werden door hen onderzocht in het jaar 2000. Ze vonden dat psychopathie gepaard gaat met een significant gereduceerd volume (een reductie van 20% tot 21%) van de rechter amygdala bij personen met hoge PCL-R scores, in vergelijking met zowel personen met matige tot lage scores als met de niet-criminele controlegroep. Dit was een van de eerste bevestigingen van de eerder besproken theoretische modellen. 15 Zoals eerder gesteld vonden Birbaumer et al. [53] bij 10 psychopaten een verminderde activiteit bij van het limbisch-prefrontale circuit (dat bestaat uit de amygdala, de OFC, de insula, en de anterieure gyrus cinguli) bij het verwerken van aversieve gebeurtenissen. Tevens werd bewijs geleverd voor het falen van aversieve conditionering bij psychopaten, in lijn met de theoretische modellen omtrent angstconditionering bij psychopaten, waarin dit proces als een van de belangrijkste functies van de amygdala naar voor wordt geschoven. Jammer genoeg was de sample size erg klein. In de studie uitgevoerd door Tiihonen et al. in 2008 [55] werd merkwaardig genoeg geen verschil in amygdala volume gedetecteerd tussen gewelddadige criminelen (zowel psychopaten als personen met ASPD) en normale mannen. Dit is in sterk contrast met bevindingen uit de andere studies, vooral deze van Yang et al. in 2009 (zie volgende paragraaf), maar ondersteunt wel Boccardi’s theorie [57] dat psychopathie eerder gerelateerd is aan een afwijkende morfologie van de amygdala dan aan een totale volumereductie van beide amygdalae. Yang et al. [59] vonden in 2009 bilaterale reducties in amygdaloid volume bij psychopaten, links een reductie van 17,1% en rechts van 18,9%. Significante verkleiningen werden gevonden in de basolaterale, laterale, corticale, and centrale kernen. Verschillen bleken gecorreleerd te zijn met elk van de 4 factoren van psychopathie, en het meest gecorreleerd met de affectieve en interpersoonlijke factoren. Verder werd ook gevonden dat hoe groter de volumereductie, hoe hoger de psychopathiescores zijn. Dit komt overeen met het huidige dimensioneel beeld van psychopathie, in tegenstelling tot de categorische indeling in psychopaten en niet-psychopaten. De studie werd uitgevoerd op basis van MRI’s bij 27 psychopaten, met een PCL-R score van 23 of hoger. In een volgende studie van Yang et al. [56] (hierboven reeds deels besproken in 5.1.2.1) werd naast volumeverkleiningen in de PFC ook een afwijkende morfologie van de amygdala waargenomen. Verkleiningen waren bilateraal aanwezig bij de niet-succesvolle psychopaten in vergelijking met de normale controlegroep. Meer specifiek werden regionale verschillen aangetroffen in de basolaterale en oppervlakkige kerngroepen van beide amygdalae. Ook bij de succesvolle psychopaten werden reducties van de amygdala waargenomen maar deze waren zowel minder uitgesproken als statistisch niet significant, noch vergeleken met de niet-succesvolle psychopaten noch met de controlegroep. De kritiek die eerder geuit is in verband met de studiegrootte en mogelijke confounders, blijft natuurlijk van kracht. In tegenstelling tot de vorige studie werd door Boccardi et al. [57] geen reductie in volume van de amygdalae gezien, maar wel een bilaterale toename. Wanneer de weefselconcentratie onder de loep werd genomen bleek de volledige morfologie van de amygdala af te wijken: er was een weefseltoename van 10% tot 30% in de laterale en centrale kernen, en daarnaast een afname tot 30% in de basolaterale kern. Deze bevindingen kunnen er op wijzen dat psychopathie niet het gevolg is van 16 laesies aan de amygdala maar wel dat er sprake is van een volledig alternatieve morfologie van de beide amygdalae bij psychopaten. Zwakkere punten in deze studie zijn de inclusie van personen met alcohol- en middelenmisbruik en het niet ter beschikking hebben van IQ scores van personen in de controlegroep (aangezien de groep van psychopaten gemiddeld een laag IQ bleek te hebben). Er is ook door de auteurs geen onderscheid gemaakt tussen psychopaten met hoge en lage PCL-R scores. Dit was een bewuste keuze, enerzijds omdat de PCL-R scores dicht bij elkaar lagen in de subgroepen, en anderzijds omdat zo het verschil tussen alle vormen van psychopathie en normale controlepersonen beter kon getoond worden. 5.1.2.3 Andere hersengebieden In een studie uitgevoerd door Raine et al. [60] op 15 personen tussen 21 en 45 jaar met zowel ASPD als psychopathie (PCL-R score ≥ 23), werden abnormaliteiten aangetroffen in het corpus callosum van de proefpersonen. De volgende afwijkingen werden aangetroffen in de witte stof, vergeleken met normale personen: het volume (+22,6%) en de lengte (+6,9%) van het corpus callosum waren groter, de densiteit was kleiner (-15,3%), het splenium was vergroot en het genu verkleind. De toename in volume kon niet volledig toegeschreven worden aan de lengtetoename. De auteurs suggereren dat tijdens de ontwikkeling er iets fundamenteel verkeerd loopt bij het elimineren van ongewenste exciterende verbindingen in het corpus callosum, dat niet kan verklaard worden door eenvoudige schade of degeneratieve processen. De PCL-R werd onderworpen aan een 3-factor analyse, en voor twee van de drie factoren (emotionele afvlakking en impulsief/onverantwoordelijk) werd gevonden dat zij recht evenredig zijn met het corpus callosum volume. Een aantal theorieën wordt naar voor geschoven over de betekenis van deze volumetoenames, maar verder onderzoek is hier noodzakelijk over de precieze functie van het corpus callosum bij psychopaten. Uit de in 5.1.2.1 en 5.1.2.2 besproken studie van Tiihonen et al. in 2008 [55] bleken er, zoals vermeld, behalve een kleiner grijze stof volume in de FPC en OFC, ook reducties van grijze stof volume te zijn in de bilaterale gyrus postcentralis, de linker cortex cinguli posterior en de rechter insula. De gyrus postcentralis was zowel bij de personen met ASPD als de psychopaten aangetast, de cortex cinguli posterior en de insula waren enkel significant kleiner bij de psychopaten. Als confounder bleek er mogelijks een invloed te zijn van methamfetaminegebruik bij de proefpersonen maar door het lage aantal personen in de subgroepen waren deze observaties statistisch niet significant. Nog volgens dezelfde studie [55] bleek het witte stof volume in de occipitale en pariëtale kwabben zowel links als rechts toegenomen. De toename aan witte stof was niet te wijten aan een vergroting van het corpus callosum, in tegenstelling tot de bevindingen van Raine et al. [60]. Ook de grijze stof in het rechter cerebellum en de witte stof in het linker cerebellum waren significant vergroot bij de gewelddadige criminelen. Bij onderzoek van enkel de psychopaten bleken deze verschillen nog groter 17 te zijn. Deze bevindingen hielden stand na correctie voor methamfetaminegebruik en -misbruik. Hoewel nog niet volledig duidelijk is op welke manier de verscheidene kenmerken van psychopathie mede kunnen verklaard worden door deze observaties, is het belangrijk deze in acht te nemen en verder onderzoek te verrichten op dit domein. Zoals besproken in 5.1.2.1 zagen Birbaumer et al. [53] een verminderde activiteit van de anterieure gyrus cinguli (deel van het limbisch-prefrontale circuit) op fMRI. De sample size was echter klein, en deze bevindingen konden niet worden bevestigd met structurele beeldvorming door Glenn et al. [61] Deze auteurs suggereren dat de verlaagde activiteit waargenomen met fMRI voortkomt uit een verminderde input vanuit andere limbische en/of prefrontale gebieden. Een tweede interpretatie is dat de activiteit verlaagd is ondanks een behouden volume van de gyrus cinguli, bijvoorbeeld door een kleiner aantal neurale connecties in deze structuur. Raine et al. [62] voerden in 2004 een studie uit bij 28 psychopaten, waarvan 16 niet-succesvolle (gemiddelde PCL-R score 31,5) en 12 succesvolle (gemiddelde PCL-R score 27,7). Bij elke proefpersoon en bij de controlegroep werden op MRI scans de linker en rechter hippocampale regio bestudeerd. Een asymmetrie kon aangetoond worden, waarbij de rechter hippocampus significant vergroot was ten opzichte van de linkerkant. De asymmetrie bevond zich in het anterieure gebied van de hippocampus. Ook Boccardi et al. [63] vonden bij 26 psychopaten (12 met hoge PCL-R scores, 14 met matig verhoogde scores) evidentie voor afwijkingen in de hippocampus bij psychopaten. In tegenstelling tot de studie van Raine et al. [62] (zie vorige paragraaf) waren de globale hippocampale volumes en symmetrie ratio’s gelijkaardig bij psychopaten en de controlegroep. Bij de groep met hoge PCL-R scores was er een significante vermindering langs de longitudinale as, zowel ventraal als dorsaal, vergelijken met de normale controlegroep en de groep met matig verhoogde psychopathie scores. Wanneer zowel de hoge als de matig psychopathische groep vergeleken werd met de controlegroep was er ook een vergroting te zien aan de laterale randen, zowel in de linker als de rechter hippocampus. Behalve de amygdala zijn er nog andere structuren die in de temporale kwabben aangetast of verkleind blijken te zijn bij psychopaten. Zo vonden Kiehl et al. [64] met behulp van fMRI een tragere reactietijd bij het verwerken van abstracte woorden en pseudowoorden. De psychopaten hadden gebreken bij de activatie van de anterieure gyrus temporalis superior rechts bij het verwerken van abstracte stimuli. Er bleek geen neurale differentiatie te zijn tussen abstracte en concrete stimuli, waar de controlegroep dit wel vertoonde. Acht psychopaten werden bestudeerd, elk met een PCL-R score hoger dan 28. De gemiddelde PCL-R score bij de psychopaten was 32,8. 18 Voor deze functionele bevindingen vonden Müller et al. [65] een structureel correlaat met behulp van VBM. Ze onderzochten 17 psychopaten, allen met een PCL-R score hoger dan 28 en vergeleken deze met een niet-psychopathische controlegroep (PCL-R score minder dan 10). Significante reducties in grijze stof volume waren aanwezig in de frontale en temporale kwabben bij de psychopaten. Een hoogsignificante reductie werd aangetroffen in de gyrus temporalis superior rechts. Een sterke negatieve correlatie werd aangetoond tussen grijze stof volumes in de temporale kwab rechts en de totale PCL-R score (factor 1 en factor 2). Bij evaluatie van de 2 PCL-R factoren bleek geen van de factoren apart significant te correleren met de bevindingen. Het dient vermeld te worden dat Dolan et al. [51] geen structurele veranderingen in de temporale kwab konden bespeuren. In de eerder reeds beschreven studie van Boccardi et al. in 2011 [57] (zie 5.1.2.1 en 5.1.2.2) werden er naast de besproken afwijkingen ook nog reducties gemeld in de ventromediale anterieure gyrus cinguli, de cuneus, de precuneus en de gyrus parahippocampalis. 5.1.2.4 Samenvattende tabel Tabel 4: Bevindingen uit structurele en functionele beeldvormingsstudies bij psychopaten Auteurs Jaar Proefpersonen Methode Bevindingen Raine 2000 ASPD en psychopathie MRI 11% daling volume grijze stof PFC MRI 20% tot 21% reductie in amygdala (n=21) (PCL-R ≥ 23) Tiihonen 2000 Gewelddadige criminelen volumes rechts (n=28) Hoge PCL-R score n=13 Lage PCL-R score n=15 Dolan 2002 Gewelddadige criminelen MRI Geen (significant) volumeverschil in frontale en temporale kwabben Psychopaten (SHAPS) (n=44) Laakso 2002 Psychopaten (n=24) MRI Geen verschillen in PFC na (PCL-R ≥ 30 = hoog controle voor alcoholmisbruik en PCL-R < 20 = laag) educatie 19 Raine Kiehl Raine 2003 2004 2004 ASPD en psychopathie MRI Corpus callosum: volume +22,6%; (n=21) lengte +6,9%; densiteit -15,3%, (PCL-R ≥ 23) vergroot splenium, verkleind genu Psychopaten (n=8) fMRI Gestoorde activatie anterieure PCL-R > 28 gyrus temporalis superior rechts bij gem. PCL-R score 32,8 abstracte stimuli Psychopaten MRI Anterieure hippocampale (PCL-R ≥ 23) asymmetrie (rechts > links) bij Succesvol n=12 niet-succesvolle psychopaten Niet-succesvol n=16 Totaal n=28 Birbaumer 2005 Psychopaten (n=10) fMRI gem PCL-R score: 24,89 Yang 2005 Psychopaten Verminderde activiteit in het limbisch-prefrontale circuit MRI 22,3% reductie in prefrontaal grijze (PCL-R ≥ 23) stof volume bij niet-succesvolle Succesvol n=13 psychopaten Niet-succesvol n=16 Totaal n=29 de Oliveira- 2008 Souza Psychopaten (n=15) VBM gem. PCL:SV score: 17,8 Daling grijze stof volume in mediale en laterale OFC en in de FPC Müller 2008 Psychopaten (n=17) VBM (PCL-R > 28) Tiihonen 2008 Gewelddadige criminelen Reductie grijze stof volume gyrus temporalis superior rechts VBM Reductie grijze stof volume in (n=26) waarvan 12 FPC, OFC, gyrus postcentralis, psychopaten (PCL-R) cortex cinguli posterior links, insula rechts. Gelijk volume amygdala. Toename witte stof volume occipitale en pariëtale kwabben bilateraal. Toename grijze stof cerebellum rechts en witte stof cerebellum links 20 Yang 2009 Psychopaten (n=27) MRI PCL-R ≥ 23 Boccardi 2010 Psychopaten (n=26) Reductie in amygdala volume van 17,1% links en 18,9% rechts MRI Vermindering in hippocampaal Hoge PCL-R score n=12 volume langs de longitudinale as Matige verhoogde bilateraal bij hoge psychopathie, PCL-R score n=14 abnormale vergroting aan laterale randen bij lage psychopathie Glenn 2010 Psychopaten MRI (PCL-R ≥ 23) Yang 2010 Psychopaten Gelijk volume anterieure gyrus cinguli MRI Significante reducties in OFC (PCL-R ≥ 23) bilateraal, MFC rechts en gyrus Succesvol n=10 rectus rechts, en in basolaterale en Niet-succesvol n=16 oppervlakkige kerngroepen van beide amygdalae, bij nietsuccesvolle psychopaten Boccardi 2011 Psychopaten (n=26) VBM Reductie grijze stof in OFC, (PCL-R ≥ 30 = hoog ventromediale anterieure gyrus PCL-R > 20 en < 30 = laag) cinguli, cuneus en precuneus, gyrus parahippocampalis en mediale deel van de gyrus frontalis superior. Bilaterale toename amygdala volume, toename van weefsel in laterale en centrale kernen, afname in basolaterale kern 5.2 Aangetaste neurotransmittersystemen in psychopathie In dit deel worden de neurotransmittersystemen besproken die van belang zijn bij de normale werking van de hersengebieden, en die bij psychopaten zijn aangetast. Achtereenvolgens worden de twee meest bestudeerde neurotransmitters besproken: serotonine en dopamine. 21 5.2.1 Serotonine Zoals eerder beschreven is de amygdala betrokken bij de verwerking van angstveroorzakende stimuli. Bij psychopaten is dit proces belemmerd waardoor aversieve conditionering bemoeilijkt wordt. Een vroege studie in 1990 bij doodshoofdapen toonde dat serotonine (5-Hydroxytryptamine of 5-HT) een rol speelt in de correcte werking van de amygdala bij primaten. [66] Verdere studies op proefdieren bevestigden de associatie tussen angstconditionering en serotonine pathways in de amygdala. [67,68] Een recente in vivo PET studie bij mensen heeft aangetoond dat een verminderde endogene serotonine reuptake (en dus een langdurigere werking van de neurotransmitter) geassocieerd is met een verhoogde activiteit van de amygdala [69], en intraveneuze toediening van een Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) is geassocieerd met een verhoogde reactiviteit van de amygdala. [70] Nog volgens dezelfde studie verminderde IV SSRI toediening ook de gewenning van de amygdala op serotonine stimulatie. [70] Dit alles wijst er op dat serotonine van groot belang is bij de regulatie van amygdaloide activiteit. [71] Dolan et al. [51] vonden in 2002 dat een lagere 5-HT activiteit, net als een verlaagde frontale activiteit, gepaard gaat met een hogere impulsiviteit bij 44 onderzochte psychopaten. Dit effect is echter niet additief: personen met zowel verlaagde frontale en serotonine functies zijn niet significant impulsiever. Hoewel bij psychopaten zowel agressie als impulsiviteit in belangrijke mate verhoogd zijn, werd een associatie tussen agressie en serotonine activiteit niet gevonden. In twee studies uitgevoerd door Soderstrom werd gevonden dat psychopathie gepaard gaat met een lagere concentratie van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA), het belangrijkste afbraakproduct van serotonine, in het cerebrospinaal vocht (CSF). [72,73] De auteurs veronderstellen dat een stoornis in de dopamineregulerende functie van serotonine aan de basis zou liggen van agressieve impulsen bij psychopaten. 5.2.2 Dopamine Dit leidt ons naar een tweede neurotransmitter die een gestoorde werking blijkt te hebben bij psychopaten: dopamine. Deze neurotransmitter speelt een rol in het beloningssysteem in de hersenen [74] en disfuncties van dopaminerge pathways worden gezien in stoornissen van het beloningssysteem, zoals gokken en drugsverslaving. [75-77] Aangezien psychopathie gekenmerkt wordt door impulsiviteit en een hogere prevalentie van alcohol- en drugsmisbruik zou men kunnen afleiden dat er op een of andere manier stoornissen aanwezig zijn in de dopaminerge pathways van psychopaten. Recent werd evidentie gevonden die deze hypothese ondersteunt: Buckholtz et al. [78] vonden een hypersensitiviteit voor dopaminerge neurotransmissie in het beloningssysteem van psychopaten 22 (gediagnosticeerd aan de hand van de PPI). De auteurs stellen ook dat de aanwezigheid van hoge dopamineniveaus in de nucleus accumbens een voorwaarde is voor het gebruik van agressie en het stellen van antisociaal gedrag. 5.3. Aangetaste neuroendocriene systemen in psychopathie Verscheidene hormonen spelen een rol in de fysiologie van psychopathie. [79] Van Honk en Schutter [80] probeerden in 2006 om deze hormooninteracties in een verklarend model te gieten. Volgens hen is psychopathie een gevolg van een onevenwicht tussen cortisol en testosteron. Cortisol, ook wel gekend als het ‘stresshormoon’, is een glucocorticoid dat als messenger van de hypothalamushypofyse-bijnieras (HPA-as) fungeert. [81] Behalve stress potentieert cortisol ook fysiologische angstreacties in het lichaam. [82] Testosteron is een androgeen betrokken in de hypothalamushypofyse-gonadale as (HPG-as) en betrokken bij beloningsgevoeligheid, angstreductie en agressie. [83] Indien de eigenschappen van deze twee hormonen vergeleken worden met psychopathische karaktertrekken, kan theoretisch worden afgeleid dat psychopaten een laag cortisol- en een hoog testosteronniveau moeten hebben. Inderdaad werd door Cima et al. [84] een laag cortisolniveau aangetroffen bij 24 agressieve psychopathische mannen (psychopathie werd vastgesteld aan de hand van de PPI). Voor testosteron werd reeds in 1998 beschreven dat een het testosterongehalte sterk evenredig is met factor 2 van de PCL-R schaal. [85] In 2012 werden deze bevindingen ondersteund door Yildirim et al. [86]: zij vonden dat hogere testosteronblootstelling in utero en hogere testosteronbloedspiegels tijdens belangrijke levensfases gepaard gaan met interpersoonlijke en affectieve tekortkomingen (factor 1 van de PCL-R schaal) bij psychopaten. In een studie uitgevoerd door Glenn et al. [87] een bevestiging voor de eerder gemaakte theoretische redenering: in reactie op een stressor bleken psychopaten verhoogde testosteron/cortisol ratio te hebben. Men kon echter geen verband vinden met de absolute bloedwaarden van de twee hormonen. Dit komt overeen met de hypothese van Van Honk en Schutter [80] dat niet zozeer de eigenlijke hormoonspiegels maar wel een onevenwicht tussen de hormonen onderling een verklaring kunnen zijn voor psychopathie. Van Wingen et al. [88] ontdekten dat testosterontoediening een vermindering van PFC-amygdala interacties uitlokt bij vrouwen van middelbare leeftijd. Reeds een eenmalige toediening brengt een op fMRI waarneembaar effect teweeg. De PFC heeft een invloed op de amygdala en omgekeerd, en het is nog niet zeker in welke richting van deze interacties testosteron aangrijpt: ofwel wordt de output van de amygdala naar de PFC verhinderd, ofwel de output van de PFC naar de amygdala. Hoe dan ook is de activiteit van beide hersengebieden verstoord. Daarnaast wordt een hogere graad van interactie waargenomen tussen de amygdala en de thalamus. De auteurs vermoeden dat de output van de amygdala verlegd wordt: in plaats van naar de PFC zal de amygdala zijn signalen naar de thalamus verzenden onder invloed van testosteron. 23 Reciproke interacties tussen serotonine en de verscheidene neuroendocriene systemen zijn veelvuldig waargenomen. [79] Sobczak et al. [89] vonden dat een verlaagde serotonine neurotransmissie leidt tot verlaagde niveaus van cortisol bij bipolaire patiënten, en in een review door Porter et al. [90] wordt beargumenteerd dat cortisol zelf ook een effect uitoefent op de serotonerge functie in de hersenen. Ook testosteron geeft interacties met serotonine. Volgens Higley et al. [91] zou een combinatie van lage serotoninespiegels en hoge testosteronspiegels leiden tot zowel een hogere frequentie als een intenser gebruik van agressie. Deze auteurs worden bijgetreden door Birger et al. [92] die in hun review eenzelfde synergie tussen serotonine en testosteron als hypothese naar voor schuiven. 5.4 Genetische en omgevingsfactoren die bijdragen tot psychopathie In de afgelopen jaren is er in de psychologie en psychiatrie immens veel onderzoek geweest naar het tot stand komen van concepten zoals de intelligentie, het gedrag en de interesses van een persoon. Ook de persoonlijkheid en de daarvan afgeleide persoonlijkheidsstoornissen zijn aan gelijkaardig onderzoek onderworpen geweest. Waar men vroeger dacht dat de persoonlijkheid voornamelijk bepaald werd door omgevingsinvloeden, weet men nu dat, net zoals bij vele, zo niet alle, psychiatrische ziektebeelden, deze het resultaat is van een ingewikkeld en moeilijk te ontrafelen samenspel van genetische factoren en omgevingsinvloeden. [93,94] Om de genetische oorzaken van ziektebeelden, zowel somatische als psychiatrische, op te sporen, gaat men op verscheidene manieren te werk. Doorgaans wordt er eerst globaal onderzoek gedaan naar de heritabiliteit van de aandoening. De heritabiliteit is de fractie van fenotypische variabiliteit die kan toegeschreven worden aan genetische variatie, dus in hoeverre een aandoening bepaald wordt door genetische factoren. De heritabiliteit wordt onderzocht met behulp van tweelingenstudies. Monozygote en dizygote tweelingen hebben respectievelijk 100% en 50% van hun genen gemeenschappelijk. [95] De mate waarin monozygote tweelingen concordant zijn komt overeen met de heritabiliteit. Hoe hoger de concordantie bij monozygote tweelingen in vergelijking met dizygoten, hoe minder invloed van omgevingsfactoren. Een aandoening die enkel door genetische factoren bepaald wordt heeft bij monozygoten een concordantie van 100% en bij dizygoten een concordantie van 50%. [95] Na het bepalen van de heritabiliteit kan men op zoek gaan naar de specifieke genen en/of mutaties die verantwoordelijk zijn voor bepaalde fenotypes geassocieerd met de aandoening. Verscheidene moleculaire genetische technieken zijn hiervoor geschikt: in genoomwijde linkage studies wordt in het DNA van verwante familieleden gezocht naar allelen die vaak blijken voor te komen bij het onderzochte fenotype. Genoomwijde associatiestudies hebben een gelijkaardige studieopzet maar bij niet-verwante individuen. Hier wordt gezocht naar single nucleotide polymorfisms (SNP’s) die men als merker gebruikt voor allelgroepen. Daarna kijkt men naar welke SNP’s vaker voorkomen bij zieke dan bij gezonde individuen. Een ander soort studie is gericht op specifieke kandidaatgenen waarvan 24 verondersteld wordt dat ze een rol spelen bij het onderzochte ziektebeeld. Epigenetische studies kijken niet naar de betrokken genen zelf, maar naar factoren die hun transcriptie beïnvloeden: promotoren en repressoren. [95,96] Antisociaal gedrag en psychopathie zijn reeds geruime tijd het onderwerp van gedragsgenetische studies. [96,97] Een genetische invloed op antisociaal gedrag is reeds door veel studies bevestigd. In dit deel van de scriptie zal toegespitst worden op studies over psychopaten en niet over antisociaal gedrag, en dit om twee redenen: enerzijds is reeds in verscheidene studies bewezen dat genetische factoren in belangrijke mate bijdragen tot het stellen van asociaal gedrag, en anderzijds is antisociaal gedrag slechts een van de vele kenmerken van psychopathie. [98] 5.4.1 Heritabiliteit De heritabiliteit van psychopathie werd door Taylor et al. [99] onderzocht in 2003 in twee onafhankelijke steekproeven uit een populatie van 16- tot 18-jarige mannelijke tweelingen. De jongens werden onderzocht op psychopathische karaktertrekken door middel van de Minnesota Temperament Inventory (MTI), een test met 19 items die twee onderverdelingen heeft, namelijk een voor antisociaal zijn en een voor afstandelijkheid, twee eigenschappen die bij psychopaten vaak voorkomen. In beide testgroepen kwam men tot de conclusie dat zowel genetische als niet-gedeelde omgevingsfactoren belangrijk zijn in het tot stand komen van deze twee psychopathische karaktertrekken, maar van gedeelde omgevingsfactoren werd geen significante contributie waargenomen. Viding et al. [100] vonden in een tweelingenstudie dat de psychopathische karaktertrekken empathiegebrek en emotieloosheid sterk genetisch bepaald zijn. Gedeelde omgevingsfactoren bleken net zoals in de studie van Taylor et al. geen rol te spelen. Antisociaal gedrag bij kinderen met deze karaktertrekken bleek zeer erfelijk te zijn. Verdere associaties werden gevonden door Blonigen et al. [101] die 626 mannelijke en vrouwelijke tweelingen van 17 jaar oud bestudeerden. Psychopathische karaktertrekken, namelijk angstloze dominantie en impulsieve antisocialiteit, werden opgezocht met behulp van de MPQ, en symptomen van internaliserende en externaliserende psychopathologie werden verkregen via gestructureerde interviews. Bij beide geslachten bleken zowel de karaktertrekken als de symptomen additief overerfbaar te zijn. Jongens bleken over het algemeen hoger te scoren op de psychopathische karaktertrekken en externaliserende symptomen, waar meisjes hoger scoorden op internaliserende symptomen. Angstloze dominantie bleek negatief gecorreleerd met internaliserende pathologie, zowel op genetisch als fenotypisch vlak, en impulsieve antisocialiteit bleek positief gecorreleerd met externaliserende symptomen, zowel genetisch als fenotypisch. 25 Een studie van Bezdjian et al. [102] gebruikte de CPS om 1219 tweelingen en drielingen van 9 en 10 jaar oud te onderzoeken op psychopathische karaktertrekken. Uit hun analyse bleek de CPS opdeelbaar in twee factoren: emotieloos/gedisinhibeerd en manipulatief/leugenachtig. Beide factoren bleken in grote mate erfelijk bepaald: de heritabiliteit van factor 1 was 64% bij jongens en 49% bij meisjes, en deze van factor 2 was 46% en 58% bij respectievelijk jongens en meisjes. Ook deze auteurs vonden geen invloeden van gedeelde, maar wel van niet-gedeelde omgevingsfactoren. De bevindingen bij jongeren werden gereproduceerd door Blonigen et al. [103] bij volwassen tweelingen (geboren tussen 1961 en 1964 en op het moment van de studie dus rond de 40 jaar oud) en door Brook et al. [104] bij tweelingen geboren tussen 1939 and 1955 (met een gemiddelde leeftijd van 47,8 jaar op het moment van de studie). Ook deze twee groepen van onderzoekers vonden een gelijkaardige bijdrage van genetische en niet-gedeelde omgevingsfactoren, en geen bijdrage van gedeelde omgevingsfactoren. Larsson et al. [105] vonden aanwijzingen voor een gemeenschappelijke genetische factor die leidt tot psychopathische karaktertrekken en antisociaal gedrag. In tegenstelling tot de hierboven besproken studies vonden zij echter een gedeelde omgevingsfactor die een invloed uitoefent op externaliserende symptomen bij jonge tweelingen. Als verklaring suggereren zij dat antisociaal gedrag een andere etiologische oorsprong heeft dan de andere psychopathische kenmerken. 5.4.2 Genoomwijde studies In een review door Gunter et al. [94] is gepoogd een samenvatting te maken van de bestaande genoomwijde linkage en associatiestudies bij psychopaten. Op het ogenblik van het verschijnen van de deze review waren er nog geen studies die zich specifiek richtten op psychopathische kenmerken, maar werden er studies over geassocieerde ziektebeelden zoals CD en antisociale middelenafhankelijkheid (ASUD) geïncludeerd. Aangezien dit laatste begrip niet dicht genoeg ligt bij psychopathie (niet iedere psychopaat is immers afhankelijk van een middel) en de personen in de studies over CD meestal veel andere pathologieën hadden, zoals ADHD en alcoholisme, worden deze in de huidige scriptie niet besproken. In een iets later uitgevoerde genoomwijde associatiestudie door Viding et al. [106] werden wel specifiek proefpersonen met zowel antisociaal gedrag als empathiegebrek/emotieloosheid onderzocht. Er werden geen statistisch significante genoomwijde SNP’s gevonden, maar de auteurs konden wel een lijst opstellen van SNP’s die potentieel gerelateerd zijn aan psychopathische gedragskenmerken. In totaal werden 273 SNP’s geïdentificeerd die aan nauwkeuriger onderzoek moeten worden onderworpen. In de top 30 van deze SNP’s waren er een aantal aanwezig wier locatie dichtbij neuroontwikkelingsgenen lag, wat de hypothese van een gestoorde neuro-ontwikkeling bij psychopaten kan ondersteunen. 26 5.4.3 Specifieke genen en gen-omgevingsinteracties Normaal gezien worden genoomwijde studies gebruikt als het vertrekpunt voor kandidaatgenstudies. [94,95] Zoals hierboven besproken is er tot op heden slechts één grote genoomwijde studie gebeurd bij personen met psychopathische traits [94,106], en bijgevolg zijn er via deze weg nog geen specifieke kandidaatgenen gevonden. Op basis van de eerdere bevindingen in verband met neurotransmitters bij psychopaten wordt het onderzoek dan ook voornamelijk toegespitst op gekende genen die gerelateerd zijn aan deze neurotransmitters. [94] De twee genen die het vaakst onderzocht zijn met betrekking tot psychopathie, en logischerwijze deze waarvoor tevens het meeste evidentie beschikbaar is, zijn deze die coderen voor monoamine oxidase (MAOA) en voor de serotonine transporter (5-HTT), meer specifiek een bepaalde regio in het gen dat codeert voor deze transporter: de serotonin-transporterlinked polymorphic region (5-HTTLPR). [107] Aan deze twee genen, MAOA en 5-HTT, zal in deze scriptie dan ook het meeste aandacht worden besteed. Behalve MAOA en 5-HTT zijn vermoedelijk ook Catechol-O-methyltransferase (COMT) en een aantal andere genen zoals Dopamine Beta Hydroxylase (DBH), de dopamine transporter (DAT), de dopamine receptoren 2 en 4 (DRD2 en DRD4) en de serotonine receptoren 1B en 2A (5-HTR1B en 5-HTR2A) belangrijk in de pathogenese van psychopathie. [94] MAOA is een enzym dat amine neurotransmitters zoals serotonine, dopamine en noradrenaline afbreekt. Mutaties in dit gen leiden tot monoamine oxidase deficiëntie, ook gekend als Brunner syndroom dat wordt gekenmerkt door onder meer impulsief gedrag. [94] Twee versies van dit enzym bestaan, MAOA en MAOB, met elk een gelijkaardige doch licht verschillende functie. Het coderende gen voor MAOA ligt op het X-chromosoom (Xp11.23-11.4). [108] Er zijn twee soorten varianten gekend, met respectievelijk een lage (MAOA-L) en een hoge (MAOA-H) activiteit van transcriptie. Studies omtrent MAOA, geweld en antisociaal gedrag zijn erg tegenstrijdig. [94] Over het algemeen wordt aangenomen dat allelen die leiden tot een lagere activiteit (MAOA-L) geassocieerd zijn met antisociaal en gewelddadig gedrag. [109] Caspi et al. [110] vonden in 2002 dat MAOA-L varianten in combinatie met een vijandige omgeving als kind leidt tot antisociaal gedrag. Hun studieresultaten zijn veelvuldig gereproduceerd, onder andere door Reif et al. [111] en Prom-Wormley et al. [112] Deze bevindingen worden echter tegengesproken door Haberstick et al. [113], Young et al. [114] en Prichard et al. [115] die vonden dat de inbreng van genen minimaal is bij personen die aan stress of mishandeling zijn blootgesteld tijdens de ontwikkelingsfase. Een associatie tussen een MAOA-L genotype en psychopathische traits in afwezigheid van een vijandige omgeving wordt beschreven door Williams et al. [116] De auteurs denken dat MAOA-L zorgt voor een veranderde reactie op bedreigende stimuli, vooral bij mannelijke psychopaten. 27 Twee studies door Tikkanen [117,118] wijzen er zelfs op dat niet MAOA-L maar wel MAOA-H gerelateerd is aan geweld en psychopathie. Reti et al. [119] kwamen tot nog een andere conclusie: bij personen die nooit zijn blootgesteld aan kindermishandeling vonden zij dat MAOA-H protectief is tegen ASPD. Dit is in lijn met bevindingen van Widom et al. [120] die een protectief effect van MAOA-H vonden in aanwezigheid van kindermishandeling en -verwaarlozing. Het serotonine transporter gen 5-HTT is bij mensen gelegen op de lange arm van chromosoom 17 (17q11.2) [94] De serotonine transporter zorgt voor het verwijderen van serotonine uit de synaptische spleet, terug in de presynaptische cel. Op die manier worden niet alleen de effecten van serotonine getermineerd, maar wordt het heropgenomen serotonine opnieuw beschikbaar gemaakt voor herhaalde vrijstelling. [121] In de promotor van dit gen bevindt zich een Variable Number Tandem Repeat Length polymorfisme (VNTR). Zowel korte (S) allelen als lange (L) allelen bestaan, en de S allelen zijn geassocieerd met lagere niveaus van gentranscriptie. [94] Volgens recente studies zijn de S allelvarianten van 5-HTT geassocieerd met externaliserende psychopathologie, alcoholafhankelijkheid en antisociaal gedrag. [94] Daarentegen vonden Hariri et al. [122] dat carriers van het S allel van 5HTTLPR verhoogde amygdala reactiviteit vertoonden bij bedreigende stimuli, een bevinding die in strijd is met de theoretische modellen omtrent aversieve conditionering bij psychopaten. Resultaten van kandidaatgenonderzoek bij 5-HTTLPR blijven tegenstrijdig, en vaak kunnen de bevindingen niet worden gereproduceerd. Omwille van deze tegenstrijdige bevindingen werd geopperd dat 5-HTTLPR sterk onderhevig is aan een reeks gen-omgevingsinteracties. Caspi et al. [123] vonden in hun review van de verschillende functies van 5-HTTLPR dat de effecten van de verschillende 5-HTTLPR allelen deels werden verklaard door samengaande omgevingsfactoren. De auteurs vragen dan ook om meer onderzoek naar gedeelde en niet-gedeelde omgevingsfactoren om de kennis omtrent 5-HTTLPR te vergroten. De afgelopen jaren is ook het lange allel van 5-HTTLPR aan meer onderzoek onderworpen geweest. Zo vonden Sadeh et al. [124] dat in personen met een 5-HTTLPR genotype met 2 lange allelen (lang/lang genotype), socio-economische status omgekeerd evenredig was met empathiegebrek en emotieloosheid (volgens de ASPD criteria). Dit effect werd niet gezien bij personen met een lang/kort genotype en een kort/kort genotype. Hun hypothese is dat hoewel een kort/kort genotype geassocieerd is met impulsiviteit en emotionele dysregulatie, de kernkarakteristieken van empathiegebrek en emotieloosheid geassocieerd zijn met een lang/lang genotype. Dit komt overeen met de eerder gestelde observatie dat het korte allel gepaard gaat met hyperreactiviteit op bedreigende stimuli, waar het lange allel eerder zorgt voor een gebrek aan angst zoals gezien bij psychopaten. 28 Ook Glenn [125] bestudeerde in een grote literatuurreview het lange allel van de 5-HTTLPR als mogelijke risicofactor. Haar bevinding is dat een lang/lang 5-HTTLPR genotype kan bijdragen aan de ontwikkeling van psychopathische karaktertrekken. Verdere evidentie voor deze hypothese in verband met het 5-HTTLPR lang/lang genotype werd gevonden door Josephs et al. [126] In plaats van zich in hun studie te focussen op slechts enkel het korte allel, onderzochten zij zowel de korte als de lange 5-HTTLPR allelen. Zij ontdekten dat in S carriers met een hogere testosteronspiegel, het cortisol steeg als antwoord op stress, ongeacht de aard van de stressveroorzakende prikkel. In L carriers met een hoge testosteronspiegels kwam echter een omgekeerde relatie naar voor: cortisolniveaus stegen niet in stressvolle situaties. Deze bevindingen komen overeen met de eerder in deze scriptie besproken associatie tussen psychopathie en een hoog testosteron, een laag cortisol en gedaalde stressniveaus, wat er op zou kunnen wijzen dat het 5HTTLPR lang/lang genotype mogelijks een risicofactor is voor het ontstaan van psychopathie. Een grote studie naar genen die verband houden met psychopathische traits werd uitgevoerd door Fowler et al. [127] in 2009 bij 147 jongeren met Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Ze werden onderzocht op psychopathische karaktertrekken door middel van de PCL:YV, en gegenotypeerd voor MAOA (hoge activiteit/laag risico of lage activiteit/hoog risico allelen), 5HTTLPR (kort/kort, kort/lang en lang/lang genotypes) en COMT (Val/Val, Val/Met en Met/Met genotypes). Er werd gevonden dat MAOA-L allelen en homozygoot lage-activiteit 5-HTTLPR genotypes (een kort allel is geassocieerd met een gedaalde transcriptie van 5-HT) significant gecorreleerd zijn met hogere psychopathiescores en hogere deelscores op ‘emotionele disfunctie’. Het hoge-activiteit Val/Val genotype voor COMT was geassocieerd met hogere deelscores voor emotionele disfunctie maar niet met de totale psychopathiescores. Verdere analyse wees er op dat de correlatie voor de totale psychopathiescores voor 5-HTTLPR en MAOA voortkwam uit de hoge emotionele disfunctie deelscore. Geen van de genetische associaties was te wijten aan CD of ADHD diagnoses. Er kon ook niet worden vastgesteld of de waargenomen genetische associaties met MAOA, 5-HTT en COMT additief waren of niet. 29 6. DISCUSSIE EN CONCLUSIES Uit de voorafgaande literatuurstudie kunnen we een aantal besluiten trekken. Theoretische modellen wijzen er op uit dat psychopathie waarschijnlijk voortkomt uit een gestoorde anatomie van verscheidene hersengebieden waaronder de PFC en de amygdala. Deze theoretische modellen worden meer en meer bevestigd door structurele en functionele beeldvorming die een afwijkende anatomie van deze hersengebieden aantonen. Meer specifiek zijn op MRI en VBM volumewijzigingen (veelal reducties) te bespeuren in de ventromediale en laterale OFC, de amygdala, de gyrus temporalis superior rechts en de hippocampus. Een verstoorde werking van het limbisch-prefrontale systeem, bestaande uit de amygdala, de OFC, de insula, en de anterieure gyrus cinguli, wordt waargenomen op fMRI. In deze abnormale hersengebieden is de werking van de neurotransmitters serotonine en dopamine gestoord. De hoeveelheid serotonine in psychopathie zou verlaagd zijn, en de dopaminespiegels zijn verhoogd. Dit leidt tot een onevenwicht in neuroendocriene hormoonsystemen, voornamelijk een verlaging van cortisolspiegels in de HPA-as en een verhoging van testosteronspiegels in de HPG-as. De gestoorde neurotransmittersystemen zijn waarschijnlijk het gevolg van mutaties in verscheidene genen waarvan MAOA en 5-HTT de belangrijkste lijken te zijn. Het is echter nog niet geheel duidelijk welke allelen van deze genen nu precies etiologisch belangrijk zijn, en op welke manier zij hun werking uitoefenen. De zoektocht naar de oorzaken van psychopathie wordt bemoeilijkt door een aantal elementen. Vooreerst is er het probleem van een correcte diagnostiek. Zoals vermeld in hoofdstuk 4, ‘Definities en diagnostiek’, is er een wildgroei aan diagnostische criteria voor psychopathie. Zowel de DSM-IV, de ICD-10, de PCL-R, de PPI-R en nog veel andere diagnostische methodes trachten het concept psychopathie zo goed mogelijk te vatten in hun criteria. [2-5,10] Ieder van de diagnostische tests bevraagt een aantal facetten van psychopathie, en sommige tests kunnen nog onderverdeeld worden in afzonderlijke, maar gecorreleerde, factoren. Een goed evenwicht dient te worden gevonden tussen accuraatheid van de diagnosestelling, en de omslachtigheid van de test zelf. Zo berust de PPI op zelfrapportage. [128] Hoewel dit relatief gemakkelijk is voor onderzoekers (zij dienen enkel de vragenlijst af te leveren en nadien de resultaten te verwerken) is het een koud kunstje voor een psychopaat om de waarheid geweld aan te doen, daar leugenachtigheid een psychopathische eigenschap is. De PCL-R daarentegen is redelijk arbeidsintensief, zowel voor de interviewer als voor de onderzochte persoon, aangezien er niet alleen een semigestructureerd moet plaatsvinden, maar omdat ook documenten, zoals het strafblad en andere gegevens, nodig zijn om de test naar behoren in te vullen (dit is onder meer om leugens over crimineel gedrag te vermijden). [9] Aangezien iedere onderzoeker verschillend is kunnen er inter-observer verschillen ontstaan. Daarom is een degelijke training op gestandaardiseerde casussen nodig vooraleer iemand zelfstandig een PCL-R test kan 30 afnemen. [9] Nog andere tests berusten op rapportage van antisociaal gedrag door onder andere ouders en leerkrachten, dus ‘ongetrainden’. Psychopathie is een diagnose die enkel bij volwassenen kan worden gesteld. Aangezien de evidentie er op wijst dat psychopathie waarschijnlijk een ontwikkelingsstoornis is, kunnen kinderen wel onderzocht op welbepaalde psychopathische traits zoals een gebrek aan empathie en moeilijkheden bij het omgaan met leeftijdsgenoten. Hare bracht een oplossing aan voor dit probleem met de PCL:YV en daarnaast lijkt ook de CPS een waardevol alternatief. Op basis van het gedane literatuuronderzoek wordt voorgesteld om eensgezindheid te bereiken over één test, en deze dan consequent te gebruiken in alle volgende studies omtrent psychopathie. De PCLR is reeds een stap in de goede richting, en de meest recente literatuur neigt richting het gebruik van een vier-factormodel van de PCL-R om psychopathische karaktertrekken te inventariseren [21,23]. Jammer genoeg rust er op de PCL auteursrecht en ontvangt de ontwikkelaar ervan, Robert Hare, royalties telkens de test gebruikt wordt [9,129], wat natuurlijk het tot standaard maken van de PCL kan bemoeilijken. Ook is door Skeem en Cooke [129] de kritiek geuit dat de PCL-R zich te veel richt op crimineel gedrag. Een andere waardevolle test is de PPI-R die geen gedragscomponenten bevat en gemaakt is voor niet-klinische settings [128], in tegenstelling tot de PCL-R die oorspronkelijk ontworpen is voor gebruik in forensische settings. [9] Een tweede moeilijkheid is dat psychopaten een heterogene groep vormen. De huidige consensus is dat psychopathie een spectrum stoornis is, een continuüm van helemaal niet psychopathisch tot helemaal wel psychopathisch, en alles daartussenin. De waarheid is dus niet zo zwart-wit als gewoon een goede cut-off waarde voor de diagnostische tests te bepalen. In sommige studies worden slechts enkele psychopathische traits bevraagd en niet de volledige aandoening. Andere onderzoekers maken nog een bijkomende opsplitsing, tussen succesvolle en niet-succesvolle psychopaten. [130] Een probleem met deze laatste opdeling is dat veel studies over psychopaten gebruik maken van gevangenispopulaties, aangezien daar de meeste psychopaten te vinden zijn. [9] Deze psychopaten zijn natuurlijk per definitie niet-succesvol. Het vinden van succesvolle psychopaten is relatief moeilijker maar kan waardevolle nieuwe inzichten opleveren. Steekproeven uit de populatie zijn hier dan ook noodzakelijk. Het spreekt voor zich dat hoe meer verschillende opdelingen er gemaakt worden, hoe moeilijker het wordt om eerdere bevindingen te reproduceren in daaropvolgende studies door andere onderzoekers. Nadat er besloten is over één gestandaardiseerde test, dient men te oordelen over een gepaste cut-off waarde. Behalve een indeling in niet- en wel psychopathisch, kan eventueel gesproken worden over niet, laaggradig en hooggradig psychopathisch. Een oplossing moet bedacht worden voor het onderscheid tussen succesvolle en niet-succesvolle psychopaten, misschien als gestandaardiseerde onderverdeling indien blijkt dat deze subgroepen genoeg van elkaar verschillen. 31 De aangetaste hersengebieden die tot dusver bij psychopaten zijn gevonden zijn legio. Een aantal theoretische modellen zijn gemaakt ter verklaring van het ontstaan van agressie en het gebrek aan empathie, veelal opgesteld door James Blair. [30] De belangrijkste gebieden lijken deze te zijn die instaan voor het herkennen van gelaatsuitdrukkingen bij de medemens, voor de controle van normale angstreacties, voor aversieve conditionering en voor impulscontrole. Dit zijn de OFC, de amygdala, de hypothalamus en het PAG. [30] Een groot aantal auteurs hebben geprobeerd dit te bevestigen door middel van structurele en functionele beeldvorming, en zijn hier grotendeels in geslaagd. Twee neurotransmittersystemen lijken een invloed te hebben in psychopathie: serotonine en dopamine. Een gedaalde serotonerge transductie leidt volgens verscheidene studies tot een verlaagde activiteit van de amygdala. [66-71] Dit komt overeen met de bevindingen uit de theoretische modellen en beeldvormingsstudies dat de amygdala functie gestoord is bij psychopaten. Directer bewijs werd geleverd door Dolan [51] en Soderstrom [72,73] die een gedaalde 5-HT activiteit bij respectievelijk impulsieve personen (een eigenschap van psychopaten) en psychopaten vonden. Daarnaast zou psychopathie geassocieerd zijn met een verhoogde dopaminerge transductie. Dopamine leidt tot stoornissen in het beloningssysteem die ook gezien worden bij psychopaten. Buckholtz et al. [78] leverden het eerste directe bewijs voor een associatie tussen verhoogde dopamine activiteit en psychopathie. Jammer genoeg blijven studies omtrent neurotransmittersystemen bij psychopaten vooralsnog erg schaars. Behalve twee neurotransmittersystemen zijn ook twee neuroendocriene systemen gestoord. Cortisol speelt een belangrijke rol bij stress- en angstregulatie [79-82] en testosteron bij beloningsgevoeligheid, angst- en agressieregulatie. [83] Gezien de verminderde angst en stress, en hogere beloningsgevoeligheid en agressie bij psychopaten, moeten bij hen theoretisch gezien cortisolniveaus verlaagd, en testosteronniveaus verhoogd zijn. Verscheidene studies bevestigen dit. [80,84-87] Behalve een directe relatie, werden deze resultaten versterkt door overeenkomsten met bevindingen omtrent associaties tussen testosteron en een gestoorde amygdala activiteit [88], en met bevindingen omtrent associaties tussen 5-HT, en verlaagd cortisol en verhoogd testosteron. [89-92] Een belangrijke opmerking is dat de hormoonspiegels van cortisol en testosteron geslachtsgebonden zijn. [86,131] Dit kan een verklaring zijn voor het feit dat vrouwen minder criminele feiten plegen. [27] Daarnaast kan dit er voor zorgen dat verstoorde neuroendocriene systemen bij psychopathische vrouwen op een licht andere manier aangrijpen dan bij mannen. Psychopathie is aanzienlijke mate een erfelijke aandoening. [99-105] Daarnaast lijken ook nietgedeelde omgevingsfactoren bij te dragen tot de ontwikkeling van psychopathie, maar gedeelde omgevingsfactoren niet. [102-104] Larsson et al. [105] vonden wel een gedeelde omgevingsfactor die agressie zou kunnen verklaren. Verder onderzoek is nodig om deze bevindingen te testen. Specifieke genen die alteraties vertonen bij psychopaten zijn MAOA en 5-HTTLPR. [94] Welke allelen van deze 32 genen precies verantwoordelijk voor psychopathie is nog onduidelijk. Een aantal studies concluderen dat MAOA-L in aanwezigheid van een negatieve omgeving (zoals agressie, misbruik,…) een rol speelt in het ontstaan van psychopathische traits zoals agressie en antisociaal gedrag. [109-112] Eén studie suggereert dat zelfs zonder een slechte omgeving MAOA-L verantwoordelijk is voor psychopathische traits. [127] Minstens evenveel auteurs denken echter dat een negatieve omgeving hoe dan ook leidt tot antisociaal gedrag, zonder dat er een invloed is van MAOA-L. [113-116] In lijn met deze studies wijzen een aantal onderzoeken op een mogelijks protectief effect van MAOA-H in een negatieve omgeving. [119,120] Sommige studies wijzen zelfs op een bijdrage van MAOA-H in plaats van MAOA-L aan agressief gedrag. [117,118] Mogelijks bestaan er subtypes in MAOA-L en MAOA-H die geassocieerd zijn met psychopathische traits en aanleiding geven tot antisociaal gedrag. Hopelijk kan additioneel onderzoek hier opklaring brengen. Ook 5-HTTLPR heeft twee verschillende allelen waarvan vooral het S allel het doelwit is geweest van allerhande studies. [94] Dit S allel zou in combinatie met een aantal omgevingsfactoren kunnen leiden tot een hogere impulsiviteit en agressie. [94,123,125,127] Recent is ook het L allel in beeld gekomen bij onderzoekers in het domein van de psychopathie. Meer en meer evidentie wijst er op dat 5HTTLPR-L gelinkt is met empathiegebrek en andere psychopathische traits. [124-126] Ook zouden L carriers met hoge testosteronspiegels, lagere cortisolspiegels hebben in stressvolle situaties. [126] Dit komt overeen met de eerder besproken evidentie omtrent de neuroendocriene systemen in psychopathie. Daarnaast kan ook volgende theoretische redenering gemaakt worden: L carriers hebben een hogere transcriptie van de serotoninetransporter, [132] waardoor serotonine sneller uit de synaptische spleet wordt verwijderd en dus minder lang zijn effect kan uitoefenen, en een gedaalde serotonerge activiteit is geassocieerd met psychopathie. [125] Bewijs voor dit model is er echter (nog) niet. In conclusie leveren studies omtrent genetische oorzaken op dit moment zeer veel tegenstrijdige resultaten op. Op basis van theoretische redeneringen en de huidige studies lijken 5-HTTLPR-L en MAOA-L vooralsnog de grootste boosdoeners te zijn. Een aantal opmerkingen dient nog gegeven te worden omtrent de in deze scriptie onderzochte studies. Zij hadden een aantal tekortkomingen die mogelijks de uitkomsten beïnvloedden. Ten eerste zijn de onderzochte proefpersonen meestal niet vrij van comorbiditeiten. Onder andere mensen met schizofrenie spectrum stoornissen [49,51], ADHD [127], alcoholmisbruik [49,50,55,65] en drugsmisbruik [49,55,65] zijn meestal niet uitgesloten van de studies. Voor deze laatste twee is het erg moeilijk om te selecteren, aangezien psychopaten per definitie meer vatbaar zijn voor middelenafhankelijkheid. De invloed van deze comorbiditeiten is moeilijk in te schatten. In de verscheidene beeldvormingsstudies leek de invloed hiervan niet al te groot te zijn gezien de bevindingen relatief homogeen zijn. Ook Pridmore et al. [133] gaven in een review van 33 beeldvormingsstudies bij psychopaten aan dat de invloed van het includeren van schizofrenie spectrum stoornissen waarschijnlijk miniem is. Een oplossing kan eruit bestaan proefpersonen te zoeken in streng beveiligde instellingen [51], een nadeel hiervan is dat succesvolle psychopaten uit de boot vallen. Een tweede mogelijkheid is om in de controlegroep tevens mensen met deze comorbiditeiten op te nemen zodat daarna statistisch gecontroleerd kan worden. Ten tweede kampen nogal wat beeldvormingsstudies met het probleem van een kleine sample size. Hoewel dit het voordeel biedt dat studies minder tijd en geld kosten, en de resultaten nochtans relatief homogeen zijn, is het mogelijk dat ze hierdoor aan statistische bewijskracht verliezen. Volgende studies zouden dus moeten gebeuren op grotere studiepopulaties. Een derde punt van aandacht is dat de meeste onderzoeken gebeurd zijn op relatief gelijkaardige onderzoekspopulaties: ofwel veroordeelde agressieve criminelen, ofwel plaatsen waar er relatief meer psychopaten aan te treffen zijn. Zo gebruiken 6 van de besproken beeldvormingsstudies testpersonen uit vijf uitzendbureaus in Los Angeles in de Verenigde Staten. [52,56,59-62] Verder onderzoek op andere plaatsen en op verschillende, meer gevarieerde populaties is dus aangewezen. Ten vierde is het zo dat vaak psychopathische traits worden bestudeerd in plaats van psychopathie zelf. Waarschijnlijk is dit omdat het afnemen van een volledige diagnostische test zoals de PCL-R erg arbeidsintensief is. Toch dient men zorgvuldige aandacht te besteden aan de selectie van proefpersonen, aangezien niet altijd duidelijk is in hoeverre het hebben van enkele psychopathische traits correleert met het concept psychopathie. Vooral bij kinderen wordt het bevragen van psychopathische traits vaak verkozen boven het afnemen van een PCL:YV of een CPS, waarschijnlijk om praktische redenen. Psychopathische traits bij kinderen blijken trouwens redelijk stabiel te zijn tijdens de puberteit, wat er op wijst dat deze goede voorspellers zijn voor psychopathische karaktertrekken en psychopathie bij volwassenen. [134] In het ideale geval worden toekomstige studies uitgevoerd op basis van één gestandaardiseerde test, maar dit is vooralsnog niet haalbaar. Als eindconclusie kan gesteld worden dat op het gebied van hersenanatomie, neurotransmitters en neuroendocrinologie er al zeer veel evidentie om handen is in verband met psychopathie, maar dat vooral op het gebied van de gedragsgenetica er nog grote hiaten zijn in onze kennis. Verdere studies op alle vlakken maar vooral naar kandidaatgenen toe zullen hopelijk zorgen tot een beter inzicht in de etiopathologie van psychopathie. Een behandeling is vooralsnog niet in zicht. Op termijn zullen misschien gentherapie (wanneer de oorzakelijke genmutaties geïdentificeerd zijn) of hormoontoening (om de hersengroei te reguleren of slechte hormoonspiegels te corrigeren) waardevol blijken, maar op dit moment is dat nog verre toekomstmuziek. 34 7. REFERENTIES 1. Coie JD, Dodge KA. Aggression and antisocial behavior. In: Damon W, Eisenberg N, editors. Handbook of child psychology, fifth edition. Vol. 3: Social, emotional, and personality development. New York: Wiley; 1997. p. 779-862. 2. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994. 3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed., text revision. Washington, DC: American Psychiatric Press; 2000. 4. World Health Organization. International classification of diseases and related health problem, 10th revision. Geneva: World Health Organization; 1990. 5. Cleckley H. The mask of sanity. St. Louis: Mosby; 1941. 6. Blair RJ, Cipolotti L. Impaired social response reversal. A case of 'acquired sociopathy'. Brain. 2000;123:1122-41. 7. Ogloff JR. Psychopathy/antisocial personality disorder conundrum. Aust N Z J Psychiatry. 2006;40:519-28. 8. Hare RD. Psychopathy and antisocial personality disorder: A case of diagnostic confusion. Psychiatric Times. 1996;13:39-40. 9. Hare RD. Manual for the Hare Psychopathy Checklist. 2nd ed., revised. Toronto, ON: MultiHealth Systems; 2003. 10. Hare RD. The Hare Psychopathy Checklist-Revised. Toronto: Multi- Health Systems; 1991. 11. Hare RD, Hart SD, Harpur TJ. Psychopathy and the DSM-IV criteria for antisocial personality disorder. J Abnorm Psychol. 1991;100:391-8. 12. Hare RD. The Psychopathy Checklist-Revised. 2nd ed. Toronto: Multi-Health Systems; 2003 13. Fulero SM. Review of the hare psychopathy checklist-revised. In: Conoley JC, Impara JC, editors. Twelfth mental measurements yearbook. Lincoln, NE: Buros Institute; 1995. p. 453-54. 14. Seagrave D, Grisso T. Adolescent development and the measurement of juvenile psychopathy. Law and Human Behavior. 2002;26:219-39. 15. Coid J. Current concepts and classifications of psychopathic disorder. In: Tyrer P, Stein G, editors. Personality disorder reviewed. London: Gaskell Press; 1993. p. 113-64. 16. Morana HC, Arboleda-Flórez J, Câmara FP. Identifying the cutoff score for the PCL-R scale (psychopathy checklist-revised) in a Brazilian forensic population. Forensic Sci Int. 2005;147:1-8. 17. Hart SD, Cox DN, Hare RD. Manual for the psychopathy checklist: screening version (PCL:SV). Toronto: Multi-Health Systems, 1995. 18. Cooke DJ, Michie C, Hart S, Hare RD. Evaluating the screening version of the Hare Psychopathy Checklist (PCL: SV): an item response theory analysis. Psychological Assessment. 1999;11:3-13. 19. Forth A, Kosson D, Hare RD. The Hare PCL: Youth Version, Technical Manual. Toronto: Multi-Health Systems; 2003. 20. Cooke DJ, Michie C. Refining the construct of psychopathy: towards a hierarchical model. Psychol Assess. 2001;13:171-88. 21. Vitacco MJ, Rogers R, Neumann CS, Harrison KS, Vincent G. A Comparison of Factor Models on the PCL-R With Mentally Disordered Offenders: The Development of a Four-Factor Model. Criminal Justice and Behavior. 2005;32:526 22. Hare RD, Neumann CS. Psychopathy as a clinical and empirical construct. Annual Review of Clinical Psychology 2008;4:217-46. 23. Neumann CS. Psychopathy. British Journal of Psychiatry 2007;191:357-8. 35 24. Coid J, Ullrich S. Antisocial personality disorder is on a continuum with psychopathy. Compr Psychiatry. 2010;51:426-33. Epub 2009 Dec 21. 25. Morana HC, Arboleda-Flórez J, Câmara FP. Identifying the cutoff score for the PCL-R scale psychopathy checklist-revised) in a Brazilian forensic population. Forensic Sci Int. 2005;147:1-8. 26. Wood JM, Lilienfeld SO, Nezworski MT, Garb HN, Allen KH, Wildermuth JL. Validity of Rorschach Inkblot scores for discriminating psychopaths from non-psychopaths in forensic populations: a meta-analysis. Psychol Assess. 2010;22:336-49. 27. Dolan M, Völlm B. Antisocial personality disorder and psychopathy in women: a literature review on the reliability and validity of assessment instruments. Int J Law Psychiatry. 2009;32:2-9. Epub 2008 Nov 29. 28. Weber S, Habel U, Amunts K, Schneider F. Structural brain abnormalities in psychopaths- a review. Behav Sci Law. 2008;26:7-28. 29. Blair RJ. The emergence of psychopathy: implications for the neuropsychological approach to developmental disorders. Cognition. 2006;101:414-42. Epub 2006 Aug 10. 30. Blair RJ. Neurocognitive models of aggression, the antisocial personality disorders, and psychopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;71:727-31. 31. Blair RJ. The amygdala and ventromedial prefrontal cortex in morality and psychopathy. Trends Cogn Sci. 2007;11:387-92. Epub 2007 Aug 17. 32. Blair KS, Leonard A, Morton J, Blair RJ. Impaired decision making on the basis of both reward and punishment information in individuals with psychopathy. Personality and Individual Differences. 2006;41:155-65. 33. Berkowitz, L. Aggression: Its Causes, Consequences and Control. Philadelphia, PA: Temple University Press; 1993. 34. Leibenluft E, Blair RJ, Charney DS, Pine DS. Irritability in pediatric mania and other childhood psychopathology. Ann N Y Acad Sci. 2003;1008:201-18. 35. Anderson SW, Bechara A, Damasio H, Tranel D, Damasio AR. Impairment of social and moral behavior related to early damage in human prefrontal cortex. Nat Neurosci. 1999;2:1032-7. 36. Frick PJ, Cornell AH, Barry CT, Bodin SD, Dane HE. Callous-unemotional traits and conduct problems in the prediction of conduct problem severity, aggression, and self-report delinquency. J. Abnorm. Child Psychol. 2003;31:457-70 37. Blair RJ. Dysfunctions of medial and lateral orbitofrontal cortex in psychopathy. Ann N Y Acad Sci. 2007;1121:461-79. Epub 2007 Aug 14. 38. Blair RJ. Psychopathy, frustration, and reactive aggression: the role of ventromedial prefrontal cortex. Br J Psychol. 2010;101:383-99. Epub 2009 Mar 24. 39. Blair RJ. The roles of orbital frontal cortex in the modulation of antisocial behavior. Brain and Cognition. 2004;55:198-208. 40. Grafman J, Schwab K, Warden D, et al. Frontal lobe injuries, violence, and aggression:A report of the Vietnam head injury study. Neurology 1996;46:1231-8. 41. Damasio AR. Descartes’ Error: Emotion, Reason, and the Human Brain. New York: Putnam (Grosset Books); 1994. 42. Eysenck HJ. Crime and personality. London: Routledge and Kegan Paul; 1964. 43. Hare RD. Psychopathy: Theory and Research. New York: Wiley; 1970. 44. Blair RJ. A cognitive developmental approach to morality: Investigating the psychopath. Cognition 1995;57:1-29. 45. LeDoux JE. The Emotional Brain: The Mysterious Underpinnings of Emotional Life; 1996. 46. Patrick CJ. Emotion and psychopathy: startling new insights. Psychophysiology 1994;31:31930. 36 47. Moll J, de Oliveira-Souza R, Eslinger PJ, Bramati IE, Mourão-Miranda J, Andreiuolo PA, Pessoa L. The neural correlates of moral sensitivity: a functional magnetic resonance imaging investigation of basic and moral emotions. J. Neurosci. 2002;22:2730-6 48. Cima M, Tonnaer F, Hauser MD. Psychopaths know right from wrong but don’t care. Soc Cogn Affect Neurosci. 2010;5:59-67. 49. Raine A, Lencz T, Bihrle S, LaCasse L, Colletti P. Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic activity in antisocial personality disorder. Archives of General Psychiatry. 2000;57,119-27. 50. Laakso M, Gunning-Dixon F, Vaurio O, Repo-Tiihonen E, Soininen H, Tiihonen J. Prefrontal volumes in habitually violent subjects with antisocial personality disorder and type 2 alcoholism. Psychiatry Res. 2002;114:95-102. 51. Dolan M, Deakin W, Roberts N, Anderson I. Serotonergic and cognitive impairment in impulsive aggressive personality disordered offenders: Are there implications for treatment? Psychol Med. 2002;32:105-17. 52. Yang Y, Raine A, Lencz T, Bihrle S, LaCasse L, Colletti P. Volume reduction in prefrontal gray matter in unsuccessful criminal psychopaths. Biological Psychiatry. 2005;57:1103-8. 53. Birbaumer N, Veit R, Lotze M, Erb M, Hermann C, Grodd W, Flor H. Deficient fear conditioning in psychopathy: a functional magnetic resonance imaging study. Arch. Gen. Psychiatry 2005;62:799-805 54. de Oliveira-Souza R, Hare RD, Bramati IE, Garrido GJ, Azevedo Ignácio F, Tovar-Moll F, Moll J. Psychopathy as a disorder of the moral brain: fronto-temporo-limbic grey matter reductions demonstrated by voxel-based morphometry. Neuroimage. 2008;40:1202-13. Epub 2008 Jan 11. 55. Tiihonen J, Rossi R, Laakso MP, Hodgins S, Testa C, Perez J, Repo-Tiihonen E, Vaurio O, Soininen H, Aronen HJ, Könönen M, Thompson PM, Frisoni GB. Brain anatomy of persistent violent offenders: more rather than less. Psych Res Neuroimaging 2008;163:201-12. 56. Yang Y, Raine A, Colletti P, Toga AW, Narr KL. Morphological alterations in the prefrontal cortex and the amygdala in unsuccessful psychopaths. J. Abnorm. Psychol. 2010;119:546-54 57. Boccardi M, Frisoni GB, Hare RD, Cavedo E, Najt P, Pievani M, Rasser PE, Laakso MP, Aronen HJ, Repo-Tiihonen E, Vaurio O, Thompson PM, Tiihonen J. Cortex and amygdala morphology in psychopathy. Psychiatry Res. 2011;193:85-92. Epub 2011 Jun 15. 58. Tiihonen J, Hodgins S, Vaurio O, Laakso M, Repo E, Soininen H, Aronen HJ, Nieminen P, Savolainen L. Amygdaloid volume loss in psychopathy. Program No. 754.6. 2000 Neuroscience Meeting Planner. New Orleans, LA: Society for Neuroscience Abstracts; 2000. Online. 59. Yang Y, Raine A, Narr KL, Colletti P, Toga AW. Localization of deformations within the amygdala in individuals with psychopathy. Arch. Gen. Psychiatry 2009;66:986-94 60. Raine A, Lencz T, Taylor K, Hellige JB, Bihrle S, LaCase L, Lee M, Ishikawa SS, Colletti P. Corpus callosum abnormalities in psychopathic antisocial individuals. Archives of General Psychiatry. 2003;60:1134-42. 61. Glenn AL, Yang Y, Raine A, Colletti P. No volumetric differences in the anterior cingulate of psychopathic individuals. Psychiatry Res. 2010;183:140-3. Epub 2010 Jul 14. 62. Raine A, Ishikawa SS, Arce E, Lencz T, Knuth KH, Bihrle S, LaCasse L, Colletti P. Hippocampal structural asymmetry in unsuccessful psychopaths. Biological Psychiatry. 2004;55:18591. 63. Boccardi M, Ganzola R, Rossi R, Sabattoli F, Laakso MP, Repo-Tiihonen E, Vaurio O, Kononen M, Aronen HJ, Thompson PM, Frisoni GB, Tiihonen J. Abnormal hippocampal shape in offenders with psychopathy. Human Brain Mapping. 2010;31:438-47. 37 64. Kiehl KA, Smith AM, Mendrek A, Forster BB, Hare RD, Liddle PF. Temporal lobe abnormalities in semantic processing by criminal psychopaths as revealed by functional magnetic resonance imaging. Psychiatry Res. 2004;130:297-312. 65. Müller JL, Gänssbauer S, Sommer M, Döhnel K, Weber T, Schmidt-Wilcke T, Hajak G. Gray matter changes in right superior temporal gyrus in criminal psychopaths. Evidence from voxel-based morphometry. Psychiatry Res. 2008;163:213-22. Epub 2008 Jul 26. 66. Sadikot AF, Parent A. The monoaminergic innervation of the amygdala in the squirrel monkey: an immunohistochemical study. Neuroscience 1990;36:431-47 67. Amat J, Matus-Amat P, Watkins LR, Maier SF. Escapable and inescapable stress differentially alter extracellular levels of 5-HT in the basolateral amygdala of the rat. Brain Res. 1998;812:113-20 68. Burghardt NS, Bush DEA, McEwen BS, LeDoux JE. Acute selective serotonin reuptake inhibitors increase conditioned fear expression: blockade with a5-HT2C receptor antagonist. Biol. Psychiatry. 2007;62:1111-18 69. Rhodes RA, Murthy NV, Dresner MA, Selvaraj S, Stavrakakis N, Babar S, Cowen PJ, Grasby PM. Human 5-HT transporter availability predicts amygdala reactivity in vivo. J. Neurosci. 2007;27:9233-7 70. Bigos KL, Pollock BG, Aizenstein H, Fisher PM, Bies RR, Hariri AR. Acute 5-HT reuptake blockade potentiates human amygdala reactivity. Neuropsychopharmacology 2008;33:3221-5. 71. Hariri AR. The neurobiology of individual differences in complex behavioral traits. Annu Rev Neurosci. 2009;32:225-47. 72. Soderstrom H, Blennow K, Manhem A, Forsman A. CSF studies in violent offenders. I. 5HIAA as a negative and HVA as a positive predictor of psychopathy. J Neural Transm 2001;108:86978. 73. Soderstrom H, Blennow K, Sjodin A, Forsman A. New evidence for an association between the CSF HVA:5-HIAA ratio and psychopathic traits. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:918-21. 74. Depue RA, Luciana M, Arbisi P, Collins P, Leon A. Dopamine and the structure of personality: relation of agonist-induced dopamine activity to positive emotionality. J. Pers. Soc. Psychol. 1994;67:485-98. 75. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction: the role of rewardrelated learning and memory. Annu. Rev. Neurosci. 2006;29:565-98. 76. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Imaging studies on the role of dopamine in cocaine reinforcement and addiction in humans. J. Psychopharmacol. 1999;13:337-45. 77. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Review. Neural mechanisms underlying the vulnerability to develop compulsive drug-seeking habits and addiction. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3125-35. 78. Buckholtz JW, Treadway MT, Cowan RL, Woodward ND, Benning SD, Li R, Ansari MS, Baldwin RM, Schwartzman AN, Shelby ES, Smith CE, Cole D, Kessler RM, Zald DH. Mesolimbic dopamine reward system hypersensitivity in individuals with psychopathic traits. Nat Neurosci. 2010;13:419-21. Epub 2010 Mar 14. 79. Glenn AL, Raine A. The neurobiology of psychopathy. Psychiatr Clin North Am. 2008;31:463-75, vii. 80. Van Honk J, Schutter DJ. Unmasking feigned sanity: a neurobiological model of emotion processing in primary psychopathy. Cognit Neuropsychiatry 2006;11:285-306. 81. Kudielka BM, Kirschbaum C. Sex differences in HPA axis responses to stress: a review. Biol Psychiatry 2005;69:113-32. 82. Schulkin J, Gold PW, McEwen BS. Induction of corticotropin-releasing hormone gene expression by glucocorticoids: implication for understanding the states of fear and anxiety and allostatic load. Psychoneuroendocrinology 1998;23:219-43. 38 83. Boissy A, Bouissou MF. Effects of androgen treatment on behavioral and physiological responses to heifers to fear-eliciting situations. Horm Behav 1994;28:66-83. 84. Cima M, Smeets T, Jelicic M. Self-reported trauma, cortisol levels, and aggression in psychopathic and non-psychopathic prison inmates. Biol Psychol. 2008;78:75-86. Epub 2008 Jan 15. 85. Stålenheim EG, Eriksson E, von Knorring L, Wide L. Testosterone as a biological marker in psychopathy and alcoholism. Psychiatry Res. 1998;77:79-88. 86. Yildirim BO, Derksen JJ. A review on the relationship between testosterone and the interpersonal/affective facet of psychopathy. Psychiatry Res. 2012 Feb 16. Epub ahead of print. 87. Glenn AL, Raine A, Schug RA, Gao Y, Granger DA. Increased testosterone-to-cortisol ratio in psychopathy. J Abnorm Psychol. 2011;120:389-99. 88. van Wingen G, Mattern C, Verkes RJ, Buitelaar J, Fernández G. Testosterone reduces amygdala-orbitofrontal cortex coupling. Psychoneuroendocrinology. 2010;35:105-13. 89. Sobczak S, Honig A, Nicolson NA, et al. Effects of acute tryptophan depletion on mood and cortisol release in first-degree relatives of type 1 and type 2 bipolar patients and healthy matched controls. Neuropsychopharmacology 2001;27:834-42. 90. Porter RJ, Gallagher P, Watson S, Young AH. Corticosteroid-serotonin interactions in depression: a review of the human evidence. Psychopharmacology (Berl) 2004;173:1-17. 91. Higley JD, Mehlman PT. CSF testosterone and 5-HIAA correlate with different types of aggressive behaviors. Biol Psychiatry 1996;40:1067-82. 92. Birger M, Swartz M, Cohen D, et al. Aggression: the testosterone-serotonin link. Isr Med Assoc J 2003;5:653-8. 93. Baker LA, Bezdjian S, Raine A. Behavioral genetics: the science of antisocial behavior. Law Contemp Probl. 2006;69:7-46. 94. Gunter TD, Vaughn MG, Philibert RA. Behavioral genetics in antisocial spectrum disorders and psychopathy: a review of the recent literature. Behav Sci Law. 2010;28:148-73. 95. De Paepe A, Cursus Klinische Genetica, Gent: Universiteit Gent; 2012. 96. Gunter TD, Vaughn MG, Philibert RA. Behavioral genetics in antisocial spectrum disorders and psychopathy: a review of the recent literature. Behav Sci Law. 2010;28:148-73. 97. Moffitt TE. The new look of behavioral genetics in developmental psychopathology: geneenvironment interplay in antisocial behaviors. Psychol Bull. 2005;131:533-54. 98. McGuffin P, Thapur A. Genetics and antisocial personality disorder. In: Millon T, Simonsen E, Birket-Smith M, Davis R, editors. Psychopathy: Antisocial, criminal, and violent behavior. New York: Guilford; 2003. p. 215-30. 99. Taylor J, Loney BR, Bobadillo L, Iacono WG, McGue M. Genetic and environmental influence on psychopathy trait dimensions in a community sample of male twins. Journal of Abnormal Child Psychology. 2003;31:633-45. 100. Viding E, Blair RJ, Moffitt TE, Plomin R. Evidence for substantial genetic risk for psychopathy in 7-year-olds. J Child Psychol Psychiatry. 2005;46:592-7. 101. Blonigen DM, Hicks BM, Krueger RF, Patrick CJ, Iacono WG. Psychopathic personality traits: heritability and genetic overlap with internalizing and externalizing psychopathology. Psychol Med. 2005;35:637-48. 102. Bezdjian S, Raine A, Baker LA, Lynam DR. Psychopathic personality in children: genetic and environmental contributions. Psychol Med. 2011;41:589-600. Epub 2010 May 20. 103. Blonigen DM, Carlson SR, Krueger RF, Patrick CJ. A twin study of self-reported psychopathic personality traits. Personality and Individual Differences. 2003;35:179-97 104. Brook M, Panizzon MS, Kosson DS, Sullivan EA, Lyons MJ, Franz CE, Eisen SA, Kremen WS. Psychopathic personality traits in middle-aged male twins: a behavior genetic investigation. J Pers Disord. 2010;24:473-86. 39 105. Larsson H, Tuvblad C, Rijsdijk FV, Andershed H, Grann M, Lichtenstein P. A common genetic factor explains the association between psychopathic personality and antisocial behavior. Psychol Med. 2007;37:15-26. Epub 2006 Oct 19. 106. Viding E, Hanscombe KB, Curtis CJ, Davis OS, Meaburn EL, Plomin R. In search of genes associated with risk for psychopathic tendencies in children: a two-stage genome-wide association study of pooled DNA. J Child Psychol Psychiatry. 2010;51:780-8. Epub 2010 Mar 25. 107. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996;274:1527-31. 108. Levy ER, Powell JF, Buckle VJ, Hsu YP, Breakefield XO, Craig IW. Localization of human monoamine oxidase-A gene to Xp11.23-11.4 by in situ hybridization: Implications for norrie disease. Genomics. 1989 Aug;5(2):368-70. 109. Craig IW. The importance of stress and genetic variation in human aggression. Bioessays. 2007;29:227-36. 110. Caspi A, McClay J, Moffitt TE, Mill J, Martin J, Craig IW, Taylor A, Poulton R. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science. 2002; 297:851-4. 111. Reif A, Rosler M, Freitag CM, Schneider M, Eujen A, Kissling C, Wenzler D, Jacob CP, Retz-Junginger P, Thome J, Lesch KP, Retz W. Nature and nurture predispose to violent behavior: Serotonergic genes and adverse childhood environment. Neuropsychopharmacology. 2007;32:237583. 112. Prom-Wormley EC, Eaves LJ, Foley DL, Gardner CO, Archer KJ, Wormley BK, Maes HH, Riley BP, Silberg JL. Monoamine oxidase A and childhood adversity as risk factors for conduct disorder in females. Psychol Med. 2009;39:579-90. 113. Haberstick BC, Lessem JM, Hopfer CJ, Smolen A, Ehringer MA, Timberlake D, Hewitt JK. Monoamine oxidase A (MAOA) and antisocial behaviors in the presence of childhood and adolescent maltreatment. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2005;135:5964. 114. Young SE, Smolen A, Hewitt JK, Haberstick BC, Stallings MC, Corley RP, Crowley TJ. Interaction between MAO-A genotype and maltreatment in the risk for conduct disorder: Failure to confirm in adolescent patients. American Journal of Psychiatry. 2006;163:1019-25. 115. Prichard Z, Mackinnon A, Jorm AF, Easteal S. No evidence for interaction between MAOA and childhood adversity for antisocial behavior. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B:228-32. 116. Williams LM, Gatt JM, Kuan SA, Dobson-Stone C, Palmer DM, Paul RH, Song L, Costa PT, Schofield PR, Gordon E. A polymorphism of the MAOA gene is associated with emotional brain markers and personality traits on an antisocial index. Neuropsychopharmacology. 2009;34:1797-809. Epub 2009 Feb 4. 117. Tikkanen R, Sjöberg RL, Ducci F, Goldman D, Holi M, Tiihonen J, Virkkunen M. Effects of MAOA-genotype, alcohol consumption, and aging on violent behavior. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33:428-34. Epub 2008 Dec 13. 118. Tikkanen R, Auvinen-Lintunen L, Ducci F, Sjöberg RL, Goldman D, Tiihonen J, Ojansuu I, Virkkunen M. Psychopathy, PCL-R, and MAOA genotype as predictors of violent reconvictions. Psychiatry Res. 2011;185:382-6. Epub 2010 Sep 17. 119. Reti IM, Xu JZ, Yanofski J, McKibben J, Uhart M, Cheng YJ, Zandi P, Bienvenu OJ, Samuels J, Willour V, Kasch-Semenza L, Costa P, Bandeen-Roche K, Eaton WW, Nestadt G. Monoamine oxidase A regulates antisocial personality in whites with no history of physical abuse. Compr Psychiatry. 2011;52:188-94. Epub 2010 Jul 8. 40 120. Widom CS, Brzustowicz LM. MAOA and the “cycle of violence:” Childhood abuse and neglect, MAOA genotype, and risk for violent and antisocial behavior. Biological Psychiatry. 2006;60:684-9. 121. Squire et al., edited by Larry. Fundamental neuroscience. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier / Academic Press; 2008. p. 143. 122. Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A, Kolachana B, Fera F, Goldman D, Egan MF, Weinberger DR. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science 2002;297:400-4. 123. Caspi A, Hariri AR, Holmes A, Uher R, Moffitt TE. Genetic sensitivity to the environment: the case of the serotonin transporter gene and its implications for studying complex diseases and traits. Am. J. Psychiatry 2010;167:509-27. 124. Sadeh N, Javdani S, Jackson JJ, Reynolds EK, Potenza MN, Gelernter J, Lejuez CW, Verona E. Serotonin transporter gene associations with psychopathic traits in youth vary as a function of socioeconomic resources. J Abnorm Psychol. 2010;119:604-9. 125. Glenn AL. The other allele: Exploring the long allele of the serotonin transporter gene as a potential risk factor for psychopathy: A review of the parallels in findings. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35:612-20. Epub 2010 Jul 30. 126. Josephs RA, Telch MJ, Hixon JG, Evans JJ, Lee H, Knopik VS, McGeary JE, Hariri AR, Beevers CG. Genetic and hormonal sensitivity to threat: testing a serotonin transporter genotype × testosterone interaction. Psychoneuroendocrinology. 2012;37:752-61. Epub 2011 Oct 5. 127. Fowler T, Langley K, Rice F, van den Bree MB, Ross K, Wilkinson LS, Owen MJ, O’Donovan MC, Thapar A. Psychopathy trait scores in adolescents with childhood ADHD: The contribution of genotypes affecting MAOA, 5HTT and COMT activity. Psychiatric Genetics. 2009;19,312-9. 128. Lilienfeld SO, Andrews BP. Development and preliminary validation of a self-report measure of psychopathic personality traits in noncriminal populations. J Pers Assess. 1996;66:488-524. 129. Skeem JL, Cooke DJ. Is criminal behavior a central component of psychopathy? Conceptual directions for resolving the debate. Psychol Assess. 2010;22:433-45. 130. Gao Y, Raine A. Successful and unsuccessful psychopaths: a neurobiological model. Behav Sci Law. 2010;28:194-210. 131. Vaillancourt T, Sunderani S. Psychopathy and indirect aggression: the roles of cortisol, sex, and type of psychopathy. Brain Cogn. 2011;77:170-5. Epub 2011 Aug 19. 132. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Müller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996;274:1527-31. 133. Pridmore S, Chambers A, McArthur M. Neuroimaging in psychopathy. Aust N Z J Psychiatry. 2005;39:856-65. 134. Lynam DR, Charnigo R, Moffitt TE, Raine A, Loeber R, Stouthamer-Loeber M. The stability of psychopathy across adolescence. Dev Psychopathol. 2009;21:1133-53. 41
