1st Licentie Biomedische Wetenschappen

1st Master Biomedische Wetenschappen
Pharmaceutical Medicine
Examenvragen 2010
1. Geef een schematisch, stapsgewijs overzicht van het drug “discovery proces”.
Drug discovery = 6 staps proces.
1) Target identificatie:
Biologisch Target  Bio = een molecule/cel/orgaan/organisme
Target = functioneren of het gedrag ervan
vb: Phenylketonurie = op moleculair niveau, enzymedefect
Kanker = op celniveau
Gastroparese = op orgaanniveau
Selectie van een target gebeurt op basis van volgende criteria:
 Innovatief/Goede verbetering van de ziekte
 Bedrijf heeft expertise op dit target
 Er is medische nood aan het behandelen van deze ziekte
 De haalbaarheid van het ontwikkelen van een geneesmiddel op dit target
2) Ontwikkelen van een assay systeem
Testen van kandidaat geneesmiddels op hun kwaliteit
 Farmacologische assay (activiteit)
 Toxicologische assay (toxiciteit)
 Farmaceutische assay (oplosbaarheid, stabiliteit)
 Farmacokinetische assay (Bio beschikbaarheid, distributie, metabolisme, …)
In vitro <-> in vivo
Criteria voor een goede assay:
 Efficiënt
 High Throughput
 Simpel
 Reproduceerbaar
 Specifiek
 Goede data-processing
3) Ontwikkeling van een Flow Chart
= “proces map” met de sequentie van tests die moeten uitgevoerd worden.
Naar een volgende niveau gaan is afhankelijk van de uitkomst van de voorgaande tests.
(biomolecule  cel  orgaan  dier)
Kwaliteit van een kandidaat geneesmiddel is afhankelijk van de kwaliteit van de flow chart
 kwaliteit van de gekozen assays + hun relevantie
 sequentie van de gekozen assays (eerst eenvoudige, in vitro testen voor proefdieren)
4) Lead Finding (Screening)
Kandidaat moleculen doorheen de flow chart halen  indien er resultaat is = HIT
HIT bestuderen op hun structuur-activiteits relatie (SAR)  indien begrepen = LEAD
5) Lead Optimalisatie: Veel in vivo testing van het kandidaat molecule
 Farmacologie: Opimaal profiel zoeken
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
1





Bioanalyse: Op punt stellen van extractiemethoden
Farmacokinetiek: Wat gebeurt er in een levend wezen met de geneesmiddel? (ADME)
Toxicologie: Dosering voor korte periodes en bepalen van veiligheidsmarge
Farmaceutische ontwikkeling: Oplosbaarheid, mogelijke toedieningsvormen voor fase 1
Chemische ontwikkeling: Schaalvergroting
6) Selectie van een nieuwe medische entiteit (NME)
= kandidaat geneesmiddel bepaald die goed genoeg bevonden is voor in klinische testen te gaan
2. Stelling: “Het thalidomide drama heeft een enorme invloed gehad op de pre-klinische en
klinische ontwikkeling van geneesmiddelen evenals op de farmacotherapie in de dagelijkse
praktijk”. Bespreek.
Thalidomide-drama: Thalidomide = geneesmiddel dat eind jaren ’50 voorgeschreven werd aan
zwangere vrouwen als middel tegen misselijkheid. Dit product teratogene werking:
Vruchtafwijking: Focomelie = misvorming armen en benen.
 1962 Thalidomide van de markt gehaald.
Later wordt het opnieuw gebruikt ter behandeling van melaatsheid met erythema nodosum
leprae. Toedienen bij verschillende immuunziekten (werking via immuunsysteem) bovendien
ook bloedvatgroei verhinderen (kankerbehandeling)
Thalidomide toelaten op geneesmiddelenmarkt? RISK-BENIFIT ratio
Als gevolg hiervan:
 Ontdekking van geneesmiddelen is veel eerder een rationeel, stapsgewijs proces vanuit
een basisstructuur.
 Veel stengere testing: Indiening van een IND-file verplicht  toont goede pre-klinische
testing.
 Klinische testing: opgedeeld in verschillende fases, eerst testen op kleine groep gezonde
vrijwilliger, dan pas op kleine groep patiënten, dan pas op grote schaal op patiënten, dan
pas op de markt brengen.
 Tijdens dat een product op de markt is nog steeds opvolgen = farmacovigilantie.
 Constant de afweging maken tussen risico en voordeel!
 “Informed consent” = belangrijk document waarmee u de vrijwilligers van u studie
volledig informeert.
 Oprichting van het ICH -> Onafhankelijke internationaal geharmoniseerde beoordeling
van geneesmiddelen op basis van goede tests voor ze op de markt te laten. = Efficientie +
Veiligheid
 Invloed op farmacotherapie in dagelijkse praktijk: Zwangere vrouwen = enkel medicatie
indien echt niet anders kan.
 Besef van een aantal risicopopulaties
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
2
3. Geef een overzicht van de niet-klinische / pre-klinische veiligheidsstudies die uitgevoerd
worden ter voorbereiding van klinische studies in fase I met nieuwe geneesmiddelen (cf.
ICH guideline M3(R2)).
Pre-fase I pakket van testen:
a) ADME: Testen voor absorptie/distributie/metabolisatie/excretie van NME
b) Safety farmacology: Farmacologische effecten nagaan op de vitale organen
 CZS: motoriek, gedrag, coördinatie, reflexen, ... (vb. Irwin Test)
 Cardiovasculair systeem: ECG, bloeddruk, repolarisatie, geleiding, aritmieën, …
 Respiratoir systeem: Ademritme, ademvolume, minutenvolume, zuurstofsaturatie, … (vb.
Plethysmografie kamers)
 Opvolgstudies enkel indien er in de vorige testen iets gevonden werd!
 Opvolgstudies CZS (vb. leergedrag), cardiovasculair (vb. contractiliteit) en
respiratoir (vb. bloedgassen)
 Suppelementaire studies: Renaal/urinair (vb. urinevolume), autonoom ZS (vb. binding
receptoren), GI Stelsel (vb. maagsecretie), ...
c) Subacute toxiciteit: Niet meer via LD50, wel via MTD-test (Max Tolerated Dose)
2 Species (mannelijk en vrouwelijk)
Dose range finding, dose escalation.
Observaties: in vivo, labo & post mortem
Alternatieve testen: fixed dose test, acute toxic class test, up & down test
 Eindpunt = hoogste niet-lethale dosis
d) Subchronische toxiciteit: afhankelijk van de test 1 week tot 1 maand, 3 maanden of 9-12
maanden Testen (anoloog in opbouw aan de subacute toxiciteit testen)
 Eindpunt = NOAEL en NOEL
Parameters: Klinisch, gewicht + voederconsumptie, ECG, hematologie, serum en urine
analyse,
toxicokinetiek,
macroscopisch
onderzoek,
microscopisch
onderzoek,
immunotoxicologie, orgaangewichten…
e) Genetische toxiciteit: 2 mogelijke test batterijen
 Genmutatie in bacteriën (Ames test) + genmutatie/chromosoomschade in niet bacteriële
cellen (muis lymfoma TK test) + chromosoomschade in vivo (micronucleus test)
 Genmutatie in bacteriën (Ames test) + in vivo chromosoomschade in 2 weefsels.
Mutageen = permanente verandering in genetisch materiaal
Genotoxisch = mogelijk schadelijk effect, niet noodzakelijk tot uiting
f) Lokale tolerantie (vb. huid)
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
3
4. Geef een overzicht van de fysicochemische parameters die in de preformulatie fase van een
geneesmiddel bestudeerd worden.
a) Oplosbaarheid:
BCS (biopharmaceutical classification system) = rangschikking volgens oplosbaarheid en
permeabiliteit:
goed oplosbaar en goed permeabel
slecht oplosbaar en goed permeabel
goed oplosbaar en slecht permeabel
slecht oplosbaar en slecht permeabel
bepalen van de toedieningswijze
Bepaling: in water, ifv pH, in buffers, ifv ionische sterkte, in organische solventen, in lipofiele
vloeistoffen
Analyse met UV, spectroscopie, HPLC  high throughput
Mogelijke oplosbaarheidsverhogers: cosolventen (vb. Glycerol), complexvormers
(cyclodextrines), surfactants/polymeren
b) Intrinsieke oplossnelheid: relevant voor orale biobeschikbaarheid
Hydrodynamische omstandigheden = roereffect
Bepaald door de Noyes-Whitney vergelijking:
D = diffusie coefficient
S = oppervlakte
h = dikte
Cs= concentratie in het diffusielaagje rond de vaste stof
C= concentratie in oplossing
k= weet niet
V= volume
t= temperatuur
c) Ionisatiegedrag: Bepaald mee de biologische beschikbaarheid. pH van groot belang
Henderson-Hasselbalch:
S0=intrinsieke oplosbaarheid
S=totale hoeveelheid in oplossing
d) Partitiecoëfficiënt: Log P / distributiecoefficient: Log D = hydrofiliciteit/lipofiliciteit
Indicatie voor in vivo absorptiegedrag
e) Eigenschappen van de vaste stof: kristallijn vs amorf
Kristallijn = 3D ordening van de moleculen in ruimte, smeltpunt, thermodynamisch stabiel 
preferentiële toestand
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
4
Amorf = Chaotische plaatsing, Thermodynamisch metastabiel, niet-evenwichtsmateriaal,
chemisch reactiever, geen smeltpunt, maar een glastransitietemperatuur (overgang van hoge
naar lage moleculaire mobiliteit), hogere oplosbaarheid en oplossnelheid
* Hoe bestudeerd?
 DSC (differentiële scanning calorimetrie) = heath flow van de stof meten bij warmte
toevoegen.
 X-stralen diffractie = kristallijn heeft vaste vlakken die vast diffractiepatroon geven,
amorf = halo
* Polymorfie = mogelijkheid van een kristallijne stof om in verschillende stapelingswijzen
voor te komen.
 Hebben verschillende fysicochemische eigenschappen. Belangrijk om de stabielste te
ontwikkelen.
* Soms: solventmoleculen ingebouwd in kristalrooster = pseudopolymorfie
 kan ook fysicochemische eigenschappen beïnvloeden.
* Vaste stoffen kunnen een bepaald hoeveelheid water opnemen -> invloed op stabiliteit.
Onderzoek via dynamic vapor sorption.-> massatoename meten bij bewaren van een stof op
een bepaalde vochtigheidsgraad.
f) Stabiliteitsstudie
Vast: invloed van warmte, licht, water
Oplossing: invloed van warmte, licht, pH, extreme omst (sterk zuur, basisch, oxiderend)
Compatibiliteit met excipiënten(inactieve carrier voor medicatie)/verpakkingsmaterialen.
5. Geef een overzicht van de biofarmaceutische aspecten die in de preformulatie fase van een
geneesmiddel bestudeerd worden.
Permeabiliteit - absorptiepotentiaal: bepaald opname
Bepaling:
a) PAMPA (parallel artificial membrane permeation assay)
= donor compartiment met opgeloste stof op acceptor geplaatst met ertussen een filter met
lipidenlaag erop (= nabootsen van celmembraan) -> wachten en kijken hoeveel van de
oplossing naar de acceptor is kunnen permeëren.
* Voordeel: geen proefdieren, high throughput, goedkoop, verschillende lipidensamenstellingen mogelijk
* Nadeel: enkel predictief voor een gedeelte van het absorptieproces (efflux, actief
transport?), membraan retentie van lipofiele stoffen, afhankelijk van lipidensamenstelling en pH
b) Caco2-cellijn (human colon carcinoma lijn): differentiëren tot enterocyten en vormen een
confluente monolayer met tight junctions en expressie van bepaalde brush border enzymen
(wel geen cyp3a4) en actieve transport systemen. -> laten groeien op semi-permeabel
membraan = goeie nabootsing van darm
* Voordeel: goed screening model, geen bioanalyse, evaluatie van transport
mechanismen en absorptie strategieën. Evaluatie van toxiciteit, geen proefdieren,
humane oorsprong, high throughput
* Nadeel: geen mucus, unstirred water layer ( =extra barriere), hechter dan dundarm,
lage expressie van bepaalde uptake transporters, statisch model
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
5
6. Wat wordt er bedoeld met een toedieningsvorm met “orale gecontroleerde vrijstelling”?
Bespreek de voor- en nadelen van dergelijke orale toedieningsvormen met een
gecontroleerde vrijstelling.
Orale gecontroleerde vrijstelling = systemen die zorgen voor een continue vrijstelling van een
actief product/drug voor een vooraf bepaalde periode na dewelke zij oraal zijn toegediend. Ze
hebben een voorspelbare en reproduceerbare kinetiek. Deze systemen bieden controle over de
verblijftijd van de dosis in het GI stelsel en /of kunnen de drug afleveren op een specifieke plaats
in het GI stelsel voor zowel lokale als systemische effecten.
Voordelen:
- verminderde doseringsfrequentie
- betere therapietrouw
- verminderde neveneffecten en toxiciteit
- controleerbare vrijstellingskinetiek = minder Cp-schommelingen
Nadelen:
- duur (high tech)
- mogelijk verminderde biologische beschikbaarheid (metabolisme meer kans)
- mogelijke dose dumping
- minder mogelijkheid tot veranderen van de dosis of verwijderen van het
geneesmiddel bij toxiciteit
- verhoogde first-pass metabolisme voor bepaalde geneesmiddelen
7. Geef een overzicht van mogelijke strategieën om geneesmiddelen met een “orale
gecontroleerde vrijstelling” te maken.
a) Continue release systemen
* Dissolutie en diffusie gebaseerd: reservoirs met onoplosbare/traag oplossende coating.
dissolutie en diffusie doorheen de coating TRAGER vb: ethylcellulose
Werkt voor pellets/tabletten/granulen
Reservoir kan langs de buitenkant ook een oplaaddosis hebben “bead layering” = inerte bead
met daarrond verschillende laagjes: geneesmiddel+polymeer, snelheidsbegrenzend membraan,
geneesmiddel + polymeer
* Traag oplossende systemen: onoplosbare matrix met geneesmiddel erin -> geneesmiddel
diffundeert naar buiten. Of traag oplossende matrix (vb xanthaan gom) waar geneesmiddel is
ingebouwd -> geneesmiddel komt vrij door erosie of dissolutie van matrix.
* Systemen gebaseerd op osmose: onoplosbare coating met een kleine porie, binnenin een
polymerisch duw compartiment en een osmotisch actieve kern van geneesmiddel. Vocht wordt
aangetrokken, polymeer zwelt op en duwt geneesmiddel naar buiten aan een cte snelheid.
b) Vertraagde transit en continue release systemen
* Densiteitsgebaseerde systemen: systemen die op de maaginhoud blijven drijven.
Hydrofiele matrix (xanthaan gum) met NaHCo3 erin -> vorming van CO2 onder invloed van
HCl
Lipofiele matrix: lage densiteit
Hydrodynamisch gebalanceerde systemen: gelatineuze massa die na verloop van tijd erodeert > diffusie erdoorheen
* Systemen gebaseerd op grootte:
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
6
Pilletje bevat een polymeer-ring die vrijgesteld wordt bij oplossen van de capsule: ontplooit en
is te groot om door de pylorus te gaan  Blijvende vrijstelling van geneesmiddel. Uiteindelijk
wel bio-degradeerbaar.
* Systemen gebaseerd op bio-adhesie:
Polymeer hecht aan musosa = langere beschikbaarheid.
Mechanismen: Electronisch, Adsorptie, bevochtiging, diffusie
Types interactie: covalent, waterstofbruggen, electrostatisch, hydrofoob, Van der Waals.
Voordeel: continue toediening boven minimale effectieve concentratie ipv pieken bij
intermittente toediening.
c) Systemen gebaseerd op vertraagde vrijstelling:
Enterische vrijstelling reservoir/matrix systemen die zure polymeren bevatten. Oplosbaar ifv
pH van het GI stelsel. (zwak zure coating blijft bestaan in zure milieu van maag)
Voordelen = maag bescherming, Stabiliteit geneesmiddel, Specifieke targetting vd
geneesmiddel, vertraagde vrijstelling
Opletten: interindividuele verschillen van pH
Vb: Cellulose Acetaat Ftalaat (CAP)
8. Fase I en fase II onderzoek: bespreek.
FASE I:
Definitie: Initiële veiligheidsstudie voor een nieuw geneesmiddel. Meestal uitgevoerd op
gezonde mannelijke vrijwilligers. Doel is de dose-range vastleggen die getolereerd wordt voor
enkelvoudige en meervoudige dosissen.
Volgens de wet: op gezonde vrijwilligers of op bepaalde types van patiënten uitgevoerde
studie zonder therapeutische doeleinden die één of meer van de volgende aspecten bestrijkt:
initiële evaluatie van de veiligheid en de tolerantie, farmacokinetika, farmacodynamica,
initiële werkzaamheidsmeting.
Onderwerp van de studie: Man(risico zwangerschap bij vrouw) / Gezond (behalve toxische
medicatie)
Doel: Veiligheid, tolerantie, farmacokinetica/dynamica
Tijdsduur: 6-12 maanden
Types Fase I studies:
 First In Man (FIM) studies
– dose escalation
 pharmacokinetic studies
– single / multiple dose
 bio-equivalence studies (verschil tussen innamevormen)
 interaction studies (drug-food / drug-drug)
 PK/ PD studies
 “QT-interval” studies
Fase I: Snel beslissen over stop onderzoek naar kandidaat geneesmiddel  sneller en
efficiënter dan blijven doorgaan en pas in fase II het opgeven.
Het verschil tussen snelle en trage farmaceutische bedrijven.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
7
Fase I onderzoek in België:
België: land met veel klinische studies -> BAPU = Belgian Association of Phase I Units,
grootste deel (55%) = door ARO (Academic Research Organizations), deel (17%) door
farmabedrijven, rest (27%) door CRO (clinical research organizations).
CRO in opdracht van farmabedrijven, gespecialiseerd in klinische research.
Reden is dat er steeds minder klinische research in een bedrijf zelf plaatsvindt: Ziekenhuis
nodig + Slechte reclame indien problemen.
CRO vs ARO: CRO = ‘feed and bleed’ studies, meer routineus. ARO = meer complex.
Veiligheid van fase I studies:
SAE (serious adverse effects) = 2/1000, 10 doden in 30 jaar. -> is niet hetzelfde als serious
drug related adverse effect. (dommigheid van patiënt telt hier ook mee)
Sinds probleempjes in Engeland (Te Genero, 2006): EMA guideline on First in man studies.
FASE II:
Definitie: Klinische studies om veiligheid en efficaciteit na te gaan in selecte groep patiënten
die moeten gediagnosticeerd, behandeld of preventief behandeld worden.
Onderwerp van de studie: doelwit populatie, man + vrouw
Doel: Efficaciteit!, tolerantie, veiligheid (therapeutisch venster), farmacokinetiek en
farmacodynamica
Duur: 12-24 maanden
In fase II: Target selectie. We willen een geneesmiddel die beter is dan die van de
concurrentie.
 Keuze wordt o.a. bepaald door: Financieel aspect, Druk van doelgroep, medische expertise
van het bedrijf, …
-> Hoog risico = speculatieve research: Nieuw target. Validiteit te bewijzen.
-> Laag risico = innovatieve verbetering: potentie, selectiviteit, veiligheid verhogen,
“Me too drugs”.
Proof of principle/Proof of concept studies (POP/POC) = bewijzen dat middel effectief werkt:
Significante therapeutic gain bewijzen t.o.v. placebo
9. Fase III onderzoek: bespreek.
FASE III:
Definitie: Trials in de target populatie, nadat efficaciteit werden aangetoond. Doel is extra data
te verwerven voor efficaciteit en veiligheid in grote populaties patiënten.
IIIa: Voor de New Drug Application (NDA)
IIIb: Na NDA, in de periode tussen application en approval.
Onderwerp van de studie: Patiënten-populatie (500-5000)
Doel: Efficaciteit en veiligheid, bevestigen van dosis en indicaties, onderzoeken van hoog
risico populaties
Duur: 2-7 jaar
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
8
Wat wordt er gemeten: probleem = Staat, Patiënten en Farma tegenover mekaar (Veiligheid
<> Nood aan geneesmiddelen <> Time is money)
Beste resultaat = Harde eindpunten vb. dood -> kost tijd!
Surrogaat eindpunten (vb.: CD4-count bij HIV-patiënten i.p.v. dood)
Probleem: zijn niet altijd wat ze lijken
Types studie:
 Superioriteitsstudie: beter dan ander geneesmiddel
Nadelen: - Stel niet beter = slechte reclame
- Hoe meer andere producten op de markt, hoe moeilijker
 Equivalentiestudie: even goed als bestaande
Nadeel: Statistisch moeilijk, grote groepen patiënten nodig
 Niet inferioriteitsstudie: aantonen dat product niet slechter is dan bestaande
Opnieuw testen in 1 richting = statistisch makkelijker
10. RCT studie ontwerp: cross-over onderzoek versus parallel groep onderzoek. Bespreek.
RCT = randomized controlled trial. Patiënten at random verdeeld in testgroep en controlegroep.
Ene groep krijgt behandeling, andere niet. = Prospectieve studie
Gouden standaard in wetenschappelijk onderzoek: Statistisch meeste power, sterkste associatie.
Nadeel: duur!
Types van controle:
Placebo
Helemaal niets
Dosis-respons (gewoon twee verschillende concentraties drug dus)
Standaard behandeling
Extern (vb. historische gegevens)
Parallel groep onderzoek:
Randomisatie van homogene groep  elke groep maar 1 interventie (vb. actieve behandeling
vs placebo) ondergaan
Nakijken of demografie in beide groepen vergelijkbaar is
Cross-over onderzoek:
Randomisatie van homogene groep  elke groep beide interventies ondergaan in
verschillende periodes (in de helft van de studie washout periode en daarna behandeling
switchen)
 vergelijking van interventies binnen 1 patiënt = minder variabiliteit
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
9
Voorwaarde: - stabiele ziekte, weinig progressief
- basistoestand en toestand na wash out zelfde/vergelijkbaar
Periode effecten: verschillen die ontstaan tussen de verschillende periodes door
progressie, regressie of fluctuatie
Carry-over effecten: behandeling nog doorwerken na wash-out periode
 deze effecten kunnen worden “verwijderd” met statistiek = moeilijk
ziekte
Gevolg: geen gevaar voor effect doordat de twee groepen toch niet goed gerandomiseerd
zouden zijn.  beter, maar moeilijker
Crossover niet altijd mogelijk: Stel dat er veel doden vallen in een groep/er een periode effect
is (vb. progressie van de ziekte = verschillend effect van de behandeling)
11. Bespreek “interne” versus “externe” validiteit” in de context van klinische studies.
Interne validiteit van een klinische studie = correct uitvoeren van de studie / zijn resultaten te
vertrouwen?
Preventie van bias door:
 Randomisatie door: Minimizatie/Stratificatie.
Stratificatie = onderzoeksgroepen indelen in subpopulaties en op basis daarvan gaan
verdelen in 2 groepen.
Minimisatie = Groepen indelen op basis van karakteristieken van de patiënt, en kijken
naar randomisatie van eerder ingedeelde patiënten om te zien in welke groep de
eerstvolgende patiënt geplaatst wordt.
 Blinding: Subjectiviteit van onderzoeker & patiënt omzeilen.
Belangrijker naarmate parameter/eindpunt subjectiever is.
Single: enkel patiënt weet niet wie in welke groep
Double: patiënt en arts
Triple: Arts, patiënt en evaluator (vb. radioloog die X-ray’s moet checken)
Quadruple: patiënt, arts, evaluator en statisticus
Quintuple: Randomisatie code verloren = niet goed dus
Blinding kan door: - matching therapies (zelfde pilletje)
- double dummies (twee pilletjes allebei mogelijk actieve stof)
 Placebo
Placebo = positieve uitkomst als gevolg van verwachtingen
Nocebo = negatieve uitkomst als gevolg van negatieve verwachtingen
Placebo & Ethiek:
Verklaring van Helsinki: The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method
should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic
methods.”
 Onethisch om behandeling te ontzeggen aan controlegroep indien beschikbaar.
Externe validiteit: bepalen of de resultaten uit de studie mogen geëxtrapoleerd worden naar de
rest van de populatie / reële wereld.
Inclusie/exclusie-criteria: Hoe strenger, hoe meer mensen uit de populatie eruit vallen en hoe
minder de testgroep de hele populatie bestrijkt = Wet van Lasagna (recruteren van patiënten
blijkt moeilijker dan eerst gedacht, aangezien veel uitgesloten worden door de
inclusie/exclusie criteria.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
10
12. Welke alternatieve benaderingen worden toegepast om de vroege klinische
ontwikkelingsfase van geneesmiddelen (fase I / II) te optimaliseren? Waarom is de industrie
zo geïnteresseerd in deze alternatieve benaderingen?
Problemen met de klassieke benadering: duurt lang, exponentiële toename in ontwikkelingskost
vertaalt zich niet in een exponentiële toename in nieuwe geneesmiddelen, te onproductief (slechts
11% fase I clinical trials wordt een geneesmiddel) en inefficiënt.
Doel van de alternatieven = vroeger in de ontwikkeling werkzaamheid testen, om minder tijd en
geld te spenderen aan de waardeloze moleculen  meer kennis opdoen op kortere tijd en sneller
beslissingen kunnen nemen om al dan niet verder te gaan.
Oplossing: All-in-one fase I studies = van target identificatie tot proof of concept.
Alternatieven:
Fase 0 studies/microdosering
= zeer kleine hoeveelheden toedienen (<500µg) om zo gedrag van drug in het lichaam en
efficaciteit te onderzoeken
- distributie en receptor binding via PET (11C = korte t1/2)
- farmacokinetiek studie via AMS (atommic mass spectroscopie, met 13C) via herhaalde
collectie van body samples
eCTA (exploratory clinical trial application)
= beperkte humane blootstelling met lagere potentiële risico’s en zonder therapeutisch of
diagnostisch doel.
- Single dose studies: 1 dosis toedienen in subtherapeutische/therapeutische bereik om
farmacokinetiek en -dynamiek te onderzoeken
- Multi dose studies: meerdere malen toedienen (max. 14d) zonder de intentie om tot de MTD
te gaan om farmacokinetiek en -dynamiek te onderzoeken in mens
Toegevoegde waarde van eCTA:
 Snellere differentiatie van goede kandidaten
 Menselijke blootstelling: snellere blijk van discontinuïteit tussen mens en dier
 Minder dierstudies nodig door snelle focus op specifieke vragen i.v.m. compound
Biomarkers: Kijken of Mechanism of action geobserveerd in niet-klinische modellen vertaald
kan worden naar mens
 tezamen met veiligheid, tolerantie en PK tests = snelle beslissing over voortdoen met studies
of niet = “Fail fast”
Vroege patiënt blootstelling: sneller een heterogene patiënten populatie gebruiken i.p.v. de
klassieke gezonde mannelijke vrijwilliger  sneller info over werkzaamheid.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
11
13. Bespreek de preklinische gegevens die ter beschikking moeten zijn alvorens een studie op
basis van een eCTA / eIND kan gestart worden. Maak een onderscheid tussen
microdosering, eCTAs met enkelvoudige en eCTAs met meervoudige dosering.
Microdosering: Benadering 1 met 100µg totale dosis, verdeeld in 5 dosissen/subject
- uitgebreide single dose studie in min. 1 relevant species
- farmacologische karakterisatie
- max. dosis / startdosis minder dan 100 µg
- totale dosis minder dan 1/100 van de NOAEL en 1/100 van de farmacologisch actieve
dosis
-> doel studie = target receptor binding / weefsel distributie
Microdosering: Benadering 2 met 500 µg totale cumulatieve dosis (minder dan 5 toedieningen
met washout met meer dan 6 t1/2 )
- 7 dagen toxicologie test in 1 relevant species
- farmacologische karakterisatie
- SAR voor genotoxiciteit
- max. dosis / startdosis = minder dan 100µg
- elke dosis = minder dan 100µg, minder dan 1/100 van de NOAEL en minder dan
1/100 van de farmacologisch actieve dosis
-> doel studie = PK parameters onderzoeken
Single dose eCTA
- uitgebreide single dose toxiciteit studie in 2 relevante species tot de MTD
- Safety farmacologie + PD gekend om dosis berekening in mens te bepalen
- Ames test (SAR = onvoldoende)
- MRSD: gebaseerd op toxicologie in meest gevoelige soort en farmacologisch actieve
dosis
- maximum blootstelling = ½ AUC van de NOAEL in meest gevoelige soort
-> doel studie = PK parameters
Multi dose eCTA: Vroegere EFPIA overage (= toxicologie overschatting) approach:
- 2 weken toxiciteit in 2 species bij een blootstelling die een veelvoud (3x-6x-10x) is
van de vooropgestelde klinische blootstelling (AUC)
- Toxicologie niet door MTD bij dieren
- safety farmacologie
- genotoxiciteit
- MRSD = 1/50 AUC van de NOAEL van de meest gevoelige soort
- Max blootstelling = 1/10 van de laagste AUC bij de hoogst geteste dosis
-> doel = PK en PD in mens
Multi dose eCTA: Vroegere FDA benadering
- 2 week tox in 1 species tot de MTD + confirmatie in 1 niet-knaagdier
- safety farmacologie
- genotoxiciteit
- MRSD: 1/50 AUC van de NOAEL in meest gevoelige soort
- Max blootstelling = NOAEL AUC van niet-knaagdier of ½ AUC van de NOAEL van
knaagdier (laagste van deze 2)
-> doel = PK en PD in mens
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
12
14. Bespreek de principes die gehanteerd worden bij de berekening van de MRSD met oog op
de uitvoering van een FIM studie.
FIM = First in man studie  fase I studie
MRSD (max. recommended starting dose) bepalen:
a) via toxiciteitstesten NOAEL in dieren bepalen
b) kan deze NOAEL in dieren geëxtrapoleerd worden naar HED (human equivalent dose)?
 ja: NOAEL (mg/kg) = HED (mg/kg)
 nee: NOAEL omzetten naar HED gebaseerd op lichaamsoppervlakte
(division and multiplication methods)
c) Laagste HED selecteren van species, tenzij tegenargumenten
d) HED verlagen met extra veiligheidsfactor (vb. 10)
e) rekening houden met farmacologische eigenschappen van moleculen  dosis ook nog eens
verlagen gebaseerd op bepaalde factoren vb. PAD (pharmacologically active dose) 
beginnen met dosis waarbij nog geen effect is
Alternatief: MABEL = minimal anticipated biological effect level  laagste verwachte PAD
 als MRSD gebaseerd op NOAEL verschilt van MABEL, dan wordt laagste waarde genomen.
15. Bespreek de verschillende soorten opzet (“design”) voor klinische studies zoals gebruikt in
de farmaco-epidemiologie met hun voor- en nadelen.
Mogelijke indelingen:
 Beschrijvend – analytisch
 Observationeel – experimenteel
 Retrospectief – crosssectioneel – prospectief
 Rekrutering: op basis van oorzaak (cohort) of gevolg (case-control)
Study desing:
Observationeel/beschrijvend
a) Case report/geval studie  rapportering van 1 geval/observatie (vaak heel zeldzaam of
ongewoon)
 challenge – dechallenge – rechallenge
Pro: - goedkoop
- eenvoudig
- hypothese genererend
Con: - weinig evidentie voor causaliteit: niets kunnen aantonen
- geen hypothese testing mogelijk
b) Cases series/gevallenreeks  pooling van gevallen
Pro: - incidentie kunnen bepalen
- hypothese genererend
Con: - weinig evidentie voor causaliteit: niets kunnen aantonen
- geen controlegroep dus geen hypothese testing
Opm: om zeldzame effecten te kunnen bemerken: grote groepen mensen blootstellen
 enkel mogelijk in fase IV studies
Observationeel/analytisch
a) Case-control studie: groep “cases” (positieve gevallen) vergelijken met “controls”
(negatieve gevallen)
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
13
 kijken naar verschil in blootstelling (risico als gevolg van blootstelling weergeven in
ODDS ratio = hoeveel groter kans is op respons bij blootstelling)
Pro: - zeldzame + laattijdige responsen bestuderen
- meerdere blootstellingen onderzoeken
- eenvoudig, snel, goedkoop
Con: - gevoelig voor vertekening (bias) door:
* selectie: slechte selectie van te bestuderen populatie (selection bias)
* informatie: controle minder details onthouden (information bias)
* herinngering (recall bias)
 classification bias: in verkeerde groep terecht
- confounding: verwarrende variabelen
b) Cohort studie: Vergelijken van groep blootgestelde met niet-blootgestelde. Kijken naar
gevolg en indien bij blootgestelde een hogere / lagere incidentie is van het gevolg, dan
associatie aantonen.
Kan zowel retro- (groep in verleden blootgesteld-> gevolg nu ?) als prospectief (groep nu
blootgesteld ->gevolg in toekomst?) ook ambidirectioneel mogelijk
Pro: - meerdere responsen onderzoeken
- zeldzame blootstellingen onderzoeken
- geen historische controles (indien prospectief)
- gegevens over incidentie beschikbaar
Con: - grote groepen
- selectie bias?
- langdurig en duur (indien prospectief)
case-control: 1 respons kiezen en hiervoor cases zoeken
cohort: bepaalde case kiezen en daarvoor de responsen/ziekten zoeken
Experimenteel/analytisch:
RCT = randomized controlled trial  prospectief
Pro: - controle van onbekende en onmeetbare verwarrende variabelen
- statistisch zeer krachtig
Con: - beperkt aantal deelnemers
- beperkte blootstelling en opvolging in tijd
- inclusie en exclusie criteria  wet van Lasagna
- artificieel
- duur
- logistiek veeleisend
- ethische bezwaren (placebo)
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
14
16. De farmacokinetiek van geneesmiddelen kan grondig verschillen tussen kinderen en
volwassenen: bespreek de factoren die bijdragen tot deze verschillen.
Farmacokinetiek  absorptie/distributie/metabolisme/eliminatie (ADME)  expositie bepalen
Omgeving (vb. borstvoeding, rokende
moeder, …)
GM innemen 
Absorptie
Distributie
Receptor interactie
Metabolisme
Eliminatie
Ziekte
Groei
Ontwikkeling
Genetica (GM op
manieren afbreken)
verschillende
Absorptie:
Veranderingen in gastro-intestinale functie  bio-beschikbaarheid veranderen
Afhankelijk van toediening
vb. rectaal: grotere variabiliteit (opgenomen dosis moeilijk te voorspellen)
Distributie:
* Lichaamsproporties: in 1ste levensjaren kinderen in verhouding grotere hersenen hebben vb.
slaapmiddel: hierdoor hogere dosis/kg lichaamsgewicht nodig
* Lichaamssamenstelling leeftijdsafhankelijk
Baby’s: afnemen hoeveelheid lichaamswater, toenemen hoeveelheid lichaamsvet
Meest immature kind heeft het hoogste distributievolume  gewijzigde distributie: hogere
dosis nodig (dosis wordt extra verdund?) (zie tabel)
Interindividuele verschillen: op zelfde leeftijd kan lichaamssamenstelling al sterk verschillen
* door verminderde proteïnebinding  ook hoger distributievolume
Metabolisme = biotransformatie
* Neonaten lagere metabole capaciteit van lever <-> jonge kinderen hogere metabole
capaciteit
* Activiteit van iso-enzymen (vb. CYPs): moeten rijpen
elk iso-enzyme eigen specifieke expressie-patroon (vb. CYP3A7 – CYP3A4)
Afhankelijk van: polymorfismen, leeftijd, (allometrisch) gewicht, co-morbiditeit en omgeving
Eliminatie:
Kinderen hebben beperkte glomerulaire filtratie
lagere klaring = langere halfwaardetijd  langer interval (zie tabel)
 Kinderen andere doseringsschema’s nodig
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
15
17. Pediatrische
klinische
farmacologie:
het
metabolisme
van
geneesmiddelen
(biotransformatie) is afhankelijk van een aantal co-variabelen. Bespreek deze co-variabelen
(geef voorbeelden).
Leeftijd:
 lagere metabole capaciteit van lever
Activiteit van iso-enzymen (vb. CYPs): moeten rijpen
 elk iso-enzyme eigen specifieke expressie-patroon
vb. CYP3A7 (alleen bij foetus en neonaten) – CYP3A4 (bij volwassenen)
Gewicht:
kleiner organisme  hogere calorische behoeft
metabolisme enerzijds afhankelijk van rijping, anderzijds van (allometrisch) gewicht
Omgeving:
Vb. Moeder die rookt
Vb. Co-medicatie  interacties
Co-morbiditeit: invloed van andere ziekten/interventies op metabolisme
Vb. klaring van morfine in postoperatieve kinderen (hartchirurgie <-> buikchirurgie)
Vb. CYP450 gemediëerd metabolisme verminderd in sepsisgeïnduceerde orgaanfalen
Genetische polymorfisme:
(veranderingen in gen expressie en activiteit van gen in verschillende individuen  niet allemaal
gelijk zijn)
 mate van metabolisatie bepalen: Fast metabolizers – slow metabolizers
vb. CYP2D6 : morfine vergiftiging van neonaat na borstvoeding van moeder die codeïne heeft
genomen (moeder fast metabolizer: alle codeïne omgezet naar morfine  in baby terechtkomen:
nog niet in staat om dit te metaboliseren)
18. Wat is het doel van de Europese Wetgeving die verplicht om een Pediatrisch
Ontwikkelingsplan voor te stellen voor nieuwe geneesmiddelen: the Paediatric
Investigational Plan (PIP)?
PIP = ontwikkelingsplan voor geneesmiddelen door farmabedrijven voor het EMA, al na fase I
ingediend. Indien mogelijk data gegenereerd door studies met kinderen, om zo authorisatie voor
GM voor kinderen te krijgen. Bevat beschrijving over studies die zouden worden uitgevoerd +
hoe geneesmiddelen worden aangepast aan kinderen (formulatie), met aandacht voor noden van
elke leeftijdsgroep. Door een pediatric comité bestaande uit ouderverenigingen/experts/centrale
commissie geëvalueerd.
De gezondheid van kinderen in Europa verbeteren:
 vergemakkelijken van ontwikkeling en beschikbaarheid van GM voor kinderen tussen 0
en 17 jaar
 verzekeren dat GM voor kinderen van hoge kwaliteit zijn, onderzocht in ethische studies
en daarvoor worden geregistreerd.
 verbeteren van de beschikbaarheid van informatie over gebruik van GM bij kinderen
Zonder:
 dat kinderen moeten deelnemen aan onnodige trials
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
16

of vertragen van registratie van GM voor volwassenen gebruik
PIP: al heel vroeg in ontwikkeling van GM (na fase I)
The Paediatric Regulation requires, where necessary, the early submission of a development
plan for medicines - the paediatric investigation plan (PIP). The normal development of a
medicine requires that various studies be performed to ensure its quality, safety and efficacy.
The development plan can be modified at a later stage, with increasing knowledge and if the
applicant encounters such difficulties with its implementation as to render the plan
unworkable or no longer appropriate.
A paediatric investigation plan is a development plan aimed at ensuring that the necessary data
are obtained through studies in children, when it is safe to do so, to support the authorisation
of the medicine for children. The plan should be submitted by pharmaceutical companies to
the Paediatric Committee, which is responsible for agreement or refusal of the plan.
The paediatric investigation plan includes a description of the studies and of the measures to
adapt the way the medicine is presented (formulation) to make its use more acceptable in
children. For example, children cannot swallow big tablets, so a liquid formulation may be
more appropriate.
The plan should cover the needs of all age groups of children, from birth to adolescence.
The plan also defines the timing of studies in children compared to adults. In some cases,
studies will be deferred until after the studies in adults have been conducted, to ensure that
research with children is done only when it is safe and ethical to do so. Even when studies are
deferred, the PIP should include details on the studies and the timelines.
19. Bejaarde patiënten zijn een risicopopulatie voor het gebruik van geneesmiddelen. Bespreek.
Verouderen = functioneel verlies.
- Co-morbiditeit + polyfarmacie  interacties en bijwerkingen
- Langdurige behandelingen voor chronische aandoeningen
- Therapietrouw: door vergeetachtigheid, visusvermindering
- Mogelijkheid om bijwerkingen te verwarren met ouderdomsverschijnselen
- Verandering farmacokinetiek:
wijziging functie organen:
Nieren: niermassa afnemen  daling nefronen
doorbloeding afnemen
glomerulaire filtratie snelheid (GFR) afnemen
 renale klaring afnemen
Lever: levervolume afnemen
leverdoorbloeding afnemen
 hepatische klaring verminderen
( minder aanmaak plasmaproteïnen)
Productie maagsap verminderen  invloed op farmaceutische fase en distributie
Totale hoeveelheid lichaamswater afnemen, hoeveelheid lichaamsvet toenemen
invloed op farmacokinetische parameters:
biologische beschikbaarheid toenemen door afgenomen first-pass effect (hierdoor
ook minder activatie van pro-drug)
Distributie: * polaire GM: Vd afnemen  hogere plasmaspiegels / lagere DL  weinig
invloed op halfwaardetijd
* apolaire GM  Vd stijgen  halfwaardetijd ook toenemen
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
17
renale klaring: afname nierfunctie  afgenomen renale klaring van goed wateroplosbare
GM (oppassen bij nauw therapeutisch venster)
hepatische klaring: afname leverdoorbloeding  afname klaring van GM met hoog
extractieratio (metabole klaring perfusie gelimiteerd)
vooral afname van biotransformatie door fase I reacties
nierinsufficiëntie  metabole klaring ongunstig beïnvloeden
 farmacodynamiek:
gevoeligheid voor GM toegenomen (vnl. CVS en CZS)
 ouderen hebben grotere blootstelling (AUC groter), daarom dosisaanpassing nodig!!!
20. Geneesmiddelen tijdens zwangerschap en lactatie: bespreek.
Voor conceptie: farmaca potentieel schadelijk voor fertiliteit
Reversibel: vb. verminderde spermatogenese (rekening mee houden bij chronische toediening)
Irreversibel: vb. cytostatica (opl: zaadcellen invriezen)
Zwangerschap: inzicht over effecten van farmaca op foetus zeer gering
Effecten bepaald door aard farmaca, tijdstip inname en concentratie
* Blastogenese (week 1-2): eicel bevrucht maar nog niet ingenesteld
 weinig / geen contact tussen moeder en vrucht (weinig invloed van GM)
* Embryogenese = organogenese = ontwikkeling van foetus (1ste trimester):
GM enkel door lipidenmembraam van placenta passeren
 foetus zeer gevoelig aan xenobiotica: teratogene invloeden (onomkeerbare schade)
vertraagde groei
* Foetogenese = groei foetus (2de-3de trimester):
 mogelijke farmacodynamische effecten op foetus
 invloed op nierfunctie (hierdoor minder urineproductie -> daling vruchtwater ->
morfologische veranderingen = functioneel teratogene effecten)
 centraal zenuwstelsel gevoelig voor xenobiotica
Oppassen voor NSAID’s tijdens 3de trimester: verlengen zwangerschap en partus, bloedingen
moeder/foetus/neonaat, permature sluiting ductus arteriosus bij foetus
Voorspellen van teratogeniciteit via proefdier experimenten onmogelijk (effecten in dieren en
mens niet overeenkomen (vb. thalidomide, corticosteroïden))
Toch gebeuren er testen voor reproductiviteit en groei  DART = development and
reproductivity toxicology
Daarom GM enkel toedienen aan moeder indien noodzakelijk en liefst iets dat veilig is.
vb. anti-epileptica -> ook al is het slecht voor het kind, toch aan moeder geven, een aanval zou
meer negatieve effecten meebrengen.
 Zweeds classificatiesysteem (zwangerschapscategorieën)
Categorie A: verondersteld veilig
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
18
Categorie D: niet absoluut gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap indien geen alternatief
Categorie X: met zekerheid teratogeen
DES (diëthylstilbestrol) drama: R/ miskramen (verhoogde concentratie oestrogenen)
 vrouwelijke nakomelingen meer kans op maligniteiten van reproductieorganen.
(vb. cervixkanker)
Lactatie: door passieve diffusie in moedermelk terechtkomen  zeer kleine fractie
sommige GM vermijden tijdens lactatie  melkproductie verminderen
 Zweeds classificatiesysteem (lactatiecategorieën)
Categorie I: geen overdracht in moedermelk
Categorie III: overdracht in moedermelk met mogelijk effect op kind
Categorie IV: ontbreekt nodige informatie
21. Bespreek de Verklaring van Helsinki.
Is een richtlijn opgesteld door de WMA (World medicine agency) met ethische richtlijnen voor
medisch-wetenschappelijk onderzoek op mensen.
Na WOII: processen van Nuremberg -> 1947: Nuremberg-code = basis.
1. Vrijwillige toestemming tot deelname is een conditio sine qua non
2. Het experiment moet nuttig en noodzakelijk zijn
3. Experimenten op mensen moet gebaseerd zijn op resultaten bij dieren
4. Fysisch en psychisch lijden moet vermeden worden
5. De dood of invaliditeit mogen niet de verwachte uitkomst van een experiment zijn
6. De voordelen wegen op tegen de risico’s
7. Goede voorbereiding en faciliteiten moeten schade, invaliditeit en dood voorkomen
8. Enkel gekwalificeerde personen mogen medisch onderzoek uitvoeren
9. Deelnemer is vrij om op elk ogenblik het onderzoek te beëindigen
10. De wetenschapper moet bereid zijn op elk ogenblik het onderzoek te stoppen
1961: Thalidomide  1964: Helsinki, gebaseerd op Nuremberg. Nog regelmatig aangepast.
Richtlijnen = niet wettelijk bindend in internationaal recht
* Gaan uit naar iedereen die met wetenschappelijk onderzoek te maken heeft  welzijn van de
patiënt gaat boven uitkomst van de proef.
* Patiënten moeten toestemming geven om mee te doen en moeten geïnformeerd worden
(deelnemen aan de studie is vrijwillig) = Informed consent.
Waar mogelijk altijd schriftelijk informed consent:
- Minderjarigen: indien mogelijk zelf, anders wettelijke vertegenwoordiger (ouders).
- Wilsonbekwame: wettelijke vertegenwoordiger
- Hoogdringendheid/urgentietoestand: geen ICF nodig.
* Proef moet gebaseerd zijn op wetenschappelijk aanvaarde principes en resultaten in
dierproeven.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
19
* Fatsoenlijk onderzoeksprotocol is nodig, met ethische beschouwing, en moet geëvalueerd
worden door een ethische commissie.
* Proef moet uitgevoerd worden door gekwalificeerd personeel, en zij blijven verantwoordelijk
voor welzijn van de patiënt.
* Clinical trial dient gestopt te worden indien de risico’s groter zijn dan de potentiële voordelen.
* Kwetsbare populaties enkel als er medische noodzaak is voor deze populaties en indien
verwacht wordt dat ze er beter van worden
* Klinische studies moeten openbaar gemaakt worden in een database + resultaten verplicht
publiek beschikbaar, ook negatieve. Ook sponsors van de studie vermelden.
* Privacy van de patiënten moet gegarandeerd worden.
* Nieuwe therapie moet getest worden tegen de beste huidige therapie
Uitzondering: i) placebo of geen behandeling waar huidig geen bewezen therapie bestaat
ii) studies waar het gebruik van placebo noodzakelijk is om de efficiëntie of
veiligheid te bepalen met de voorwaarde dat de patiënten hierdoor geen risico
lopen op ernstige of irreversibele schade.
* Alle patiënten moeten op het einde van de studie toegang krijgen tot de best therapie
= compassionate use.
Toevoeging in 2000: (32) Placebo/geen behandeling
(33) compassionate use
(30) Ethische verplichting om te publiceren
22. Wat is GCP, op wie is het van toepassing, wat is het doel van de implementatie van GCP en
wie heeft er belang bij GCP in klinisch onderzoek?
GCP = verzameling van regels, aanbevelingen en richtlijnen voor goed klinisch onderzoek
uitgegeven door ICH.
 Is van toepassing voor iedereen die betrokken is bij het klinisch onderzoek: monitor
(persoon die data van de onderzoeker verifieert), onderzoeker, personeel, patiënt, ethisch
comité en sponsor.
Vindt zijn oorsprong naar aanleiding van : schending van mensenrechten, frauduleuze data,
onveilige geneesmiddelen op de markt
Definitie van GCP = internationale ethische en wetenschappelijke standaard voor ontwerp,
uitvoering, vastleggen en rapporteren van klinische studies.
Heeft 13 principes:
1. Follow ethical principles
2. Benefits outweigh risks
3. Patient / subject protection / safety
4. Adequate Investigational Product information
5. Scientifically sound protocol
6. Obtain favorable IRB/IEC opinion / approval
7. Follow protocol meticulously
8. Qualified physician responsible for study & medical decisions
9. Obtain freely given informed consent
10. Maintain accurate clinical study documents
11. Respect confidentiality and data privacy laws
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
20
12. Investigational Product – follow GMP & protocol
13. Quality Assurance procedures
Doel:
Rechten, veiligheid en welzijn van de patiënten waarborgen
Data verkrijgen die volledig, accuraat en unbiased zijn.
Wie profiteert van GCP:
Sponsor: - internationale goedkeuring van de kwaliteit van onderzoek
- accurate data om beslissing te nemen
- kwaliteit
Onderzoeker: - welomlijnde taken
- wetenschappelijk geloofwaardig
Patiënt:
- rechten beschermd
- ethisch behandeld.
23. Wat is ICH? Wat zijn de doelstellingen ervan en op welke topics heeft het betrekking?
ICH = international conference on harmonization
Initiatief van zowel regelgevende instanties als de industrie vanuit US, EU en JAP
Doelstellingen:
- Bewaren van kwaliteit, veiligheid, efficiëntie en regels om de volksgezondheid te
beschermen
- Elimineren van onnodige vertraging in wereldwijde ontwikkeling en beschikbaarheid van
nieuwe medicijnen
- Zuinig gebruik van mens, dier en materiaal
- Aanbevelingen geven om grotere harmonisatie te bekomen -> Meer mutuele acceptatie van
onderzoek  duplicatie van onderzoek voorkomen (zie punt 3)
Topics: QSEM
(Q) kwaliteit: kwaliteitsbewaking, chemisch en farmaceutisch  quality assurance
(S) veiligheid: in vitro en in vivo preklinisch testen
(E) efficiëntie: van klinische studies in mensen
(M) multidisciplinariteit: Standaardiseren van medische terminologie voor regulerende
doeleinden, elektronische standaarden voor transfer van regulatie informatie,
gemeenschappelijke documenten en niet-klinische veiligheidsstudies.
24. Bespreek de procedure voor het bekomen van een geïnformeerde toestemming voor
deelname aan een klinische studie (i.e. the “Informed Consent” proces). Waar vindt deze
procedure historisch gezien haar oorsprong?
Informed consent = document dat de rechten van deelnemer aan de studie beschrijft.
Bevat details over de studie (wat, hoe, hoe lang, contactpersoon) en is zo opgebouwd dat het
als basis dient voor de conversatie tussen de deelnemer en het research team.
 Eerst info, risico-inschatting, mogelijkheid tot vragen stellen, daarna pas tekenen.
1ste stap in de studie, voor andere stappen ondernomen worden: deelnemers geven vrijwillig
hun toestemming en wordt gedateerd.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
21
Procedure:
- Uitleg geven
- Geen moeilijke woorden (zou voor 12 jarige verstaanbaar moeten zijn
- Vragen beantwoorden
- Voldoende bedenktijd geven
- Laat de vrije keuze
- Handtekening
-Kopie van de informed consent voor de patiënt
Historische oorsprong: Nuremberg code
 Voluntary Informed Consent principe
Waar mogelijk altijd schriftelijk ICF:
 Minderjarigen: indien mogelijk zelf, anders wettelijke vertegenwoordiger (ouders,
voogd). EC wel advies van 2 pediaters nodig
 Wilsonbekwame: wettelijke vertegenwoordiger of EC informeren bij iemand met kennis
van zaken.
 Hoogdringendheid/urgentietoestand: geen ICF, EC wel informeren bij iemand met kennis
van zaken.
25. Wat is een IRB / IEC? Bespreek haar functie, samenstelling en verantwoordelijkheden.
Zijn er verschillen tussen wat de GCP richtlijn hierover zegt en de Belgische wet inzake
experimenten op de menselijke persoon?
IRB = Institutional Review Board
IEC = Independent Ethics Committee
GCP: Onafhankelijk orgaan dat bestaat uit medische, wetenschappelijke en nietwetenschappelijke leden. Hun functie is het beschermen van de rechten, veiligheid en welzijn van
mensen in een studie door onder andere het reviewen van het protocol en wijzigingen eraan en
van de methoden en materialen die gebruikt zullen worden voor het verkrijgen van een informed
consent van de deelnemers.
Dus: moeten zorgen dat de risico’s voor de deelnemers minimaal zijn en dat de onderzoeker meer
gerust is over het uitvoeren van zijn studie.
 risk/benefit ratio
Samenstelling:
- Niet wetenschappelijk lid (priester, jurist)
- Onafhankelijk lid (niet van de institutie waar de studie wordt uitgevoerd)
- 3 andere IRB leden, waaronder 1 voorzitter
 Belangrijk: allemaal onafhankelijk van de studie
Verantwoordelijkheden:
 reviewen van een voorgestelde trial + documenten
 blijven reviewen van de trial:
- veranderingen in het protocol
- veiligheidsrapportering en nieuwe veiligheidsinfo
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
22




- bekendmaking van voortgang en afwerking studie
speciale aandacht wanneer studie kwetsbare groepen bevat
reviewen van de kwalificaties van de onderzoekers
beslissing nemen op aangekondigde vergaderingen
bijhouden van adequate records
Belgische wetgeving: gaat nog een stuk verder dan de GCP-aanbeveling voor het EC
Samenstelling ethische commissie:
– onafhankelijke instantie
– 8 (minimum) tot 15 (maximum) leden
– beide geslachten
– meerderheid geneesheren
– minstens 1 jurist
– erkend door de minister van Volksgezondheid (cf. Staatsblad)
– minstens 20 protocollen per jaar
– leden melden directe/indirecte banden met opdrachtgevers
 conflict of interest, COI = geen deelname aan stemming
Beoordeelt:
a) Monocentrische studie (in België) → lokale ethische commissie
1. relevantie van het onderzoek
2. risico/baten analyse
3. protocol (laatste versie Verklaring van Helsinki)
4. bekwaamheid onderzoekers
5. onderzoeksdossier (Clinical Investigator Brochure, CIB)
6. geschiktheid van de faciliteiten
7. inlichtingen en toestemmingsformulier (ICF)
8. vergoeding voor deelnemer
9. verzekering
10.financiële afspraken / contract
11.wijze van rekruteren / selecteren van deelnemers
b) Multicentrische studie → “enkele opinie” van centraal EC
• Leidende / centrale ethische commissie
– prioriteit bij universitaire EC
– indien meerdere: keuze door opdrachtgever
• Lokale ethische commissie
– bekwaamheid van de onderzoeker (4de)
– geschiktheid van de faciliteiten (6de)
– inlichtingen en toestemmingsformulier (7de)
Tijdsverloop van de aanvraag:
• Fase I: 15 dagen
• Multicentrisch en andere fasen: 28 dagen
– aanvraag gelijktijdig naar alle ECs
– leidend EC: 20 dagen  lokale ECs
– lokale ECs: 5 dagen (ja/neen/opmerkingen ICF)  leidend EC
– leidend EC: 3 dagen voor formuleren van “enkele opinie”
– indien geen/laattijdig antwoord van lokaal EC: geen deelname
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
23
Erkenning van een EC:
 Louter kwantitatief criterium
 Mits financieel jaarverslag
 Voor periode van 3 jaar
Volledige erkenning:
– minstens 5 dossiers/jaar als leidende commissie
– minstens 20 dossiers/jaar
Onvolledige erkenning = bevoegdheid “lokale commissie”:
1. bekwaamheid onderzoekers
2. geschiktheid van de faciliteiten
3. inlichtingen en toestemmingsformulier (ICF)
26. Wat is het verschil tussen: monitoring, auditing en inspectie van een klinische studie?
Monitoring: gebeurt door QC (quality control)
QC: de operationele technieken en activiteiten die in het kwaliteitssysteem zelf worden
ondernomen om ervoor te zorgen dat de kwaliteit van de test en gerelateerde activiteiten vervult
zijn. -> Door de uitvoerders van de studie zelf uitgevoerd
-> gebeurt continu tijdens het werk
-> probleem identificeren en het oplossen
Auditing: Systemische en onafhankelijke controle van de studie en gerelateerde activiteiten en
documenten om na te gaan of de geëvalueerde studiegerelateerde activiteiten werden uitgevoerd,
de data werden vastgelegd, geanalyseerd en gerapporteerd volgens het protocol, SOP’s, GCP en
de regelgevende eisen.
Auditing zorgt voor QA (quality Assurance)
QA zijn de geplande en systemische acties die ervoor zorgen dat de studie wordt uitgevoerd en de
data gegenereerd, gedocumenteerd en gerapporteerd worden volgens GCP en de regelgevende
instanties.
-> Basis hiervan = SOP (Standard operating procedures) = gestandariseerde klinisch
onderzoek handelingen, ingevoerd door de sponsor
-> Proactieve QA: SOP training, SOP management, vragen beantwoorden
Retroactieve QA: Kwaliteit verzekeren door auditing: proces en finale uitkomst
=> Global quality & compliance (GQC)
->Auditing = interne onafhankelijke controle, punctueel en steekproefsgewijs
->Verschil met monitoring: onafhankelijk, niet-continu, heel de studie bedekt, focus op
het proces
 Sponsor is voor zowel QC als QA verantwoordelijk: belangrijk om alles te documenteren.
Wat niet gedocumenteerd is, is niet gebeurt.
Inspectie: Regelgevende autoriteit die een officiële review doet van documenten, faciliteiten,
records en alle andere dingen die gerelateerd zijn aan de studie.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
24
Types inspectie:
- Pre-toestemming: Volgt na een New Product Marketing Application, Verifieert of de studie
werd uitgevoerd, de data werden gegenereerd, gedocumenteerd en gerapporteerd volgens het
protocol, GCP en SOP’s.
- Routine GCP: Systeem inspectie, evaluatie van de QA/QC systemen om na te gaan of de
uitgevoerde studies gebeuren volgens protocol, GCP en regulering.
- Triggered / directed / for-cause: na een klacht of door slecht in orde met de regulering
Focus van een routine inspectie:
- In overeenstemming werken met: GCP wetgeving, andere regulering, bedrijfsprocedures,
normen van de industrie, eigen verwachtingen van de inspecteur
- Om zo ervoor te zorgen dat: Data accuraat, compleet, juist en verifieerbaar zijn.
Veiligheid en welzijn van de deelnemer gegarandeerd is
Bedrijf in orde is met wetten en regels
27. Plaatst de belangrijkste richtlijnen en wetgeving omtrent klinische studies in historisch
perspectief.
 Nuremberg code
1940-1945
WOII  studies/experimenten op krijgsgevangenen (hoe lang overleefd mens
bepaalde situatie)
Onethische studies op mensen (onder dwang) door nazi-artsen  Nuremberg
1947 Nuremberg Code
Eerste document dat de deelnemer van een klinische studie beschermt
Principe van vrijwillige geïnformeerde deelname
Voorloper van de verklaring van Helsinki en de ICH-GCP-guideline.
Basis voor huidige regulaties & ethische richtlijnen van klinisch onderzoek
1961 Thalidomide disaster
 IND-file nodig (dossier waaruit efficaciteit blijkt = preklinische testing)
1962 Kefhauver-Harris amendment (IND; Investinational New Drug)
1964 Declaration of Helsinki
=meer uitgeschreven versie van Nuremberg Code
Ethische principes voor medisch onderzoek waarbij de mens het subject is.
Controverse: gebruik placebo en patiënten toegang tot beste therapie
1970s US GCP guidelines and ethical regulations
1980s National GCP guidelines (Japan, UK, France, Norway,…)
1991 EC GCP guidelines
1997 ICH-Good Clinical Practice guidelines ( richtlijn ≠ wet)
2001 European Clinical Trial Directive
Basis van GCP zou wettelijk verplicht moeten zijn
Directieve moet voor 2004 opgenomen worden in alle nationale grondwetten
2004 Belgische Wet inzake experimenten op de menselijke persoon
2006 TeGenero disaster …
Veel doden bij een Fase I studie. Weinig fout gedaan, toch veel media-aandacht geweest
Geleid heeft tot de EMA richtlijn voor First In Man studies.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
25
28. Belgische wet inzake experimenten op de menselijke persoon: bespreek experiment versus
proef? Tussen welke soorten experimenten en proeven maakt de Belgische wet een
onderscheid?
Experiment: elke op de menselijke persoon uitgevoerde proef, studie of onderzoek met oog op
de ontwikkeling van biologische of medische kennis.
Alle experimenten bij de menselijke (geboren, levende of levensvatbare) persoon:
– geneesmiddelenonderzoek
– experimenten met medische hulpmiddelen
– onderzoek met chirurgische technieken
– epidemiologisch (prospectief) onderzoek
–…
Exclusie “wetenschappelijk onderzoek”: embryo’s in vitro, humaan biologisch materiaal
gescheiden v/h lichaam, lijken, retrospectief onderzoek
Niet-commercieel experiment (“investigator driven”):
– experiment waarbij de opdrachtgever een universiteit, hospitaal of onderzoeksfonds is
– de patenthouder financiert het experiment niet.
– de opdrachtgever beheert de intellectuele eigendom, het concept, de uitvoering en resultaten
van het experiment.
– geen betaling aan EC vereist
(Klinische) proef: onderzoek bij de mens bedoeld om
farmacodynamische effecten van een geneesmiddel te bestuderen.
farmacokinetische
en/of
-> Proef van fase I: onderzoek zonder therapeutisch doeleinde bij gezonde vrijwilligers of
bepaalde patiënten bedoeld om farmacokinetische en/of farmacodynamische effecten van een
geneesmiddel te bestuderen. (slaat zowel op fase I als fase II proeven)
-> Niet-interventionele proef = geneesmiddelen gebruiken volgens normale klinische praktijk
(geen randomisatie, geen extra procedures, louter opvolging)
-> Interventionele proef (vb klinische studies) = De patiënt bewust blootstellen aan een
interventie (= testen ve nieuw geneesmiddel)
29. Bespreek de samenstelling en verantwoordelijkheden van de Ethische commissie voor
klinisch onderzoek zoals beschreven in de Belgische wetgeving. Stemt dit overeen met de
vereisten zoals beschreven in ICH-GCP?
Zie vraag 25: Belgische wetgeving is veel uitgebreider dan de ICH-GCP, maar deze laatste zit
wel vervat in de Belgische wet.
30. Belgische wet inzake experimenten op de menselijke persoon: bespreek het
toepassingsgebied van deze wet. In welke mate stemt dit toepassingsgebied overeen met het
toepassingsgebied van de Europese Directieve van 2001?
Toepassingsgebied van de Belgische wet:
Alle experimenten bij de menselijke persoon (geboren, levend of levensvatbaar):
– geneesmiddelenonderzoek
– experimenten met medische hulpmiddelen
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
26
– onderzoek met chirurgische technieken
– epidemiologisch (prospectief) onderzoek
–…
Met exclusie van “wetenschappelijk onderzoek”: embryo’s in vitro, humaan biologisch
materiaal gescheiden v/h lichaam, lijken, retrospectief onderzoek
De Belgische wet heeft alle experimenten geïmplementeerd: vanaf je data gegevens gaat
verzamelen om te publiceren val je onder de wetgeving. Dit is veel breder dan de Europese
Directieve uit 2001, die zich beperkt tot geneesmiddelenonderzoek / interventionele klinische
trials. (niet-interventionele trials niet inbegrepen)
31. Belgische wet inzake experimenten op de menselijke persoon: beschrijf de procedure die
moet doorlopen worden alvorens een interventionele proef in België kan gestart worden.
Interventionele proef vereist autorisatie van overheid en ethisch comité.
a) EudraCT nummer aanvragen  specifiek nummer voor elke klinische proef die in Europa
wordt uitgevoerd.
EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials): database met alle
klinische proeven in Europa. Specifiek EudraCT nummer moet op alle applicatie formulieren
gezet worden.
b) Aanvraag bij de bevoegde overheid (= FAGG) en de ethische commissie.
In aanvraag voor FAGG zit:
– Begeleidende brief
– Europese Clinical Trial Application (CTA)
– chemisch-farmaceutisch dossier (Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD) of
SPK/SmPC -> Product goed?
– productieproces (GMP) -> Aanmaak goed /volgens Europese normen?
– protocol -> Wat gebeurt er in de clinical trials?
– onderzoeksdossier (Clinical Investigators Brochure, CIB/IB) -> Komt overeen met
IND-file, alle gegevens uit niet-klinische testen
FAGG evalueert kwaliteit IMPD en preklinische testen-> Indien geen bezwaren, stilzwijgend
toelating na 15 dagen voor Fase I studies en 28 dagen voor andere. Voor cel/gentherapie,
biotech en “advanced therapies” is er shriftelijke toestemming nodig. Bij beide is de 3 dagen
validatieperiode (is het dossier compleet?) ingerekend.
Tegelijkertijd dient de ‘coordinating investigator’ aanvraag in bij ethische commissie:
Monocentrische studie  Lokale Ethische commissie (28d // 15d voor fase I)
Multicentrische studie  Leidende centrale EC (20d) lokale ECs (5d) (aanvragen
gelijktijdig indienen in beide)  Leidende EC formuleert ‘enkele opinie’ (3d)
Geen stilzwijgende toelating, altijd schriftelijke goedkeuring nodig (positief/negatief advies of
kan doorgaan mits aanpassingen).
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
27
Akkoord van zowel FAGG als Ethische commissie => begin studie.
-> Einde studie
-> Aanpassingen
-> Safety rapportering
-> CSR (clinical study report) synopsis
Verantwoordelijkheden voor de opdrachtgever:
• Kiest een EC (indienen door onderzoeker)
• Zorgt voor verzekering
• Dient dossier in bij de overheid (FAGG)
• Betaling van overheid en EC
• Bereiding, import en distributie van het geneesmiddel inclusief de etikettering (GMP)
• (Veiligheids)rapportering aan EC en CA
• Jaarlijks rapport over studievoortgang
• Dient substantiële amendementen in bij FAGG / EC
• Informeert EC over het beëindigen van een studie (<90 d)
• Informeert EC over vroegtijdig stoppen van een studie (<15 d)
32. Bespreek de verschillende types/soorten vaccin die men kan ontwikkelen met telkens hun
karakteristieken, voordelen en nadelen.
Live attenuated vaccines = aangemaakt door een levende bacterie vele malen te laten repliceren
waardoor deze zwakker wordt.
Karakteristieken:
 replicatie in host
 attenuated in pathogeniciteit (attenuatie = verzwakken)
 ontlokken Ab and CMI
Voordelen:
 mogelijk bredere immuunrespons
 mogelijk minder dosissen vereist
 gewoonlijk langer durende bescherming
Nadelen:
 onzeker over de mate van attenuatie
 onzeker over veiligheid voor het gebruik op grote schaal
 stabiliteit  leeft nog steeds
 analyse
Inactivated vaccines = bacteriën behandeld met chemicaliën/hitte waardoor geïnactiveerd maar
nog steeds immunogeen.
Karakteristieken
 niet in staat om te repliceren in host
 ontlokken vooral Ab
Voordelen:
 kunnen niet vermenigvuldigen of terug pathogeen worden
 gewoonlijk minder reacties uitlokken
 niet overdraagbaar
 gewoonlijk technisch meer haalbaar
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
28
Nadelen
 mogelijk adjuvant vereist
 potentieel immunogeen
 variabele efficaciteit
Subunit vaccines (purified or recombinant) = DNA van oppervlakte antigen geïsoleerd,
overgebracht in bacterie/gist/weefselcel en in cultuur gebracht. Daarna volgt extractie van het
antigen en in vaccin gieten.
Idem inactivated vaccine
Gene-based vaccines: - Recombinant DNA plasmiden: ingebracht in zoogdiercellen
(intramusculair/ intradermaal) die dan Antigenen tot expressie brengen
- Recombinante levende virale vectoren: geattenueerd virus dat tijdelijk
repliceert in gastheer en antigenen tot expressie brengt.
- Nog in ontwikkeling
Karakteristieken
 stimuleert synthese van antigenen in cellen
 ontlokken vooral CMI
Voordelen
 gestandardiseerde methode voor productie and analyse
 aanhoudende immune stimulatie
Nadelen
 potentieel immunogeen
Peptide vaccines: ook nog in ontwikkeling: voor intracellulaire parasieten. Peptiden isoleren
vanuit het MHC (majeur histocompatibiliteits complex), opkweken in labo en
inbrengen: kunnen opgenomen en gepresenteerd worden en immuunrespons
uitlokken.
Isoleren van peptiden van parasiet vanuit het MHC van de host cel, deze
peptiden gebruiken om immuniteit te induceren
Dendritic cell vaccines: ook nog in ontwikkeling: bloedcellen isoleren, in vitro dendritische
cellen kweken op opladen voor immuunrespons tegen bepaald antigeen.
Eigen immuunsysteem versterken om zelf kanker te bestrijden
33. Farmacovigilantie: wat is het verschil tussen een “ongewenst verschijnsel/voorval” (i.e.
adverse event) en een “bijwerking” (i.e. adverse drug reaction)? (vergelijk ook met de
definities in de Belgische wetgeving). Wat maakt dat een “ongewenst voorval” of
“bijwerking” als “ernstig” beschouwd wordt?
Bijwerking: ‘Ongewenst effect’, ADR of ‘Adverse Drug Reaction’ = een reactie op een GM
schadelijk en ongewild, optredend bij: - aangeraden posologie/dosis
- toegelaten indicaties
Ongewenst voorval: AE of ‘Adverse Event’ = elke medische gebeurtenis die optreedt tijdens de
behandeling met een GM maar die niet per se een oorzakelijk verband heeft met het
geneesmiddel
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
29
‘Bijwerkingen’ zijn een deel van de ‘ongewenste voorvallen’
Ernstig (≠ de intensiteit van de bijwerking)
Ernstige ongewenste voorvallen = SAE of Serious Adverse Events
Bijwerking die heeft geleid tot:
 hospitalisatie of verlenging van de duur ervan
 levensgevaar
 overlijden
 significante of blijvende invaliditeit of arbeidsongeschiktheid
 aangeboren afwijking of misvorming
 andere medisch significante gebeurtenis
bv. Statines => rhabdomyolyse
Vergelijken met Belgische wetgeving:
"bijwerking" : elke schadelijke en niet gewenste reactie op een geneesmiddel voor onderzoek
of op een experiment en, wanneer het om een geneesmiddel voor onderzoek gaat, ongeacht de
toegediende dosis;
"ongewenst voorval" : een schadelijk verschijnsel bij een patiënt of een deelnemer aan de
behandelde groep tijdens een experiment, dat niet noodzakelijk met die behandeling verband
houdt;
 Is dus niet helemaal hetzelfde: bijwerking is voor Belgische wet bij gelijk welke dosis.
Ongewenst voorval komt wel overeen.
34. Bespreek de beperkingen van de veiligheidevaluatie (i.e. farmacovigilantie) van een
geneesmiddel (i) tijdens de klinische ontwikkelingsfase en (ii) na het commercieel
beschikbaar komen van het geneesmiddel.
Tijdens klinische ontwikkelingsfase worden studies uitgevoerd voor evaluatie van veiligheid en
efficaciteit (fase I -> III). Deze hebben echter beperkingen doordat:
- Er slechts een beperkt aantal testpersonen is
- De geselecteerde testpopulatie te gemiddeld is: strenge inclusie- en exclusiecriteria. Inclusie:
geen co-morbiditeit, leeftijd, anamnese. Exclusie kwetsbare bevolkingsgroepen: kinderen,
zwangere vrouwen, ouderen, zieken.
- Te nauw: er wordt gemonitord in gestandaardiseerde omstandigheden, nauwe opvolging van
de patiënten.
- Te kort: de patiënten worden slechts beperkte tijd opgevolgd.
 Dit komt niet overeen met reële omstandigheden waarin geneesmiddelen genomen worden
 Niet mogelijk om zeer zeldzame bijwerkingen te ontdekken
Na het op de markt brengen ook nog controle nodig = fase IV studies:
geneesmiddelenbewaking.
Beperkingen van de post-market geneesmiddelenbewaking:
- Afhankelijk van de rapportering door gezondheidsbeoefenaars/industrie 
Onderrapportering! Meer meldingen nodig voor completere database, beter inschatten
incidentie, vroegtijdige detectie van signalen.
- Onevenwicht in meldingen: slechts 25% komt van gezondheidsbeoefenaars.  rechtstreekse
melding belangrijk (industrie kan nog filteren).
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
30
- Meldingen zijn vaak onvolledig: ontbreken van co-medicatie, co-morbiditeit, data, ...
Belangrijk voor kwalitatieve evaluatie en codering en tijdswinst doordat melder niet moet
gecontacteerd worden.
- 1/3 van de bijwerkingen was ‘vermijdbaar’: Door gezondheidswerker (niet gerespect contra
indicatie, slechte dosering, slechte monitoring) of patiënt (slechte compliance, therapiestop,
automedicatie)
 Oplossingen: sensibilisering, online meldingen, geïndividualiseerde feedback, makkelijkere
meldingsformulieren, specifiek email-adres
35. Wat zijn de doelstellingen van de geneesmiddelenbewaking en hoe is de melding van
vermoedelijke bijwerkingen in België georganiseerd?
Doel: - Opsporen van en informeren over onbekende of onvoldoende gedocumenteerde
bijwerkingen
- Verbeteren van de kennis van het veiligheidsprofiel van geneesmiddelen
- Permanent herbeoordelen van de risico-baten verhouding van een geneesmiddel
rekening houdend met: * doeltreffendheid
* veiligheid
* beschikbaarheid/resultaat van aanverwante therapieën
* doelgroep
* ernst van de ziekte of de toestand waarvoor men het GM wenst
te gebruiken ...
 Veiligheid van de patiënten verbeteren
Absolute veiligheid bestaat niet, altijd risico-baten afwegen.
Hoe zeldzamer een de nevenwerking en hoe frequenter de achtergrondincidentie, hoe meer
patiënten nodig voor te detecteren.
Farmacovigilantie gebeurt door het BCGH (Belgisch centrum voor geneesmiddelenbewaking
voor geneesmiddelen voor humaan gebruik)
onderdeel van de afdeling vigilantie van het directoraat-generaal post-vergunning van het
FAGG. Werkt samen met Eudravigilance = Europese organisatie voor vigilantie (onderdeel
van EMA).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen gebeurt door gezondheidswerkers (aan industrie of
rechtstreeks aan BCGH) en industrie (meldingsplicht van ernstige bijwerkingen 7-15 dagen).
Verder komt er ook nog info binnen van Eudravigilance en WGO’s Vigibase.
Melding door gezondheidswerkers (apotheker, arts, tandarts):
naar het FAGG via gele fiches/online melding
of naar industrie.
Melding door industrie: via de QPPV
36. Farmacovigilantie: bespreek de taken van een QPPV en het doel van een Risk Management
Plan?
De QPPV (qualified person for pharmacovigilance) = verantwoordelijke binnen farmabedrijf
voor farmacovigilantie.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
31
= gediplomeerd arts/apotheker, min 1 jaar ervaring in farmacovigilantie en erkent door FAGG
(mag niet de algemeen bestuurder zijn).
Taken:
a) Oprichting en beleid van een systeem voor geneesmiddelenbewaking binnen de onderneming
van de VHB-houder om te garanderen dat alle informatie betreffende vermoedelijke
bijwerkingen wordt verzameld en behandeld, teneinde toegankelijk te zijn in minstens één
specifieke plaats in de EU.
b) Opstellen van rapporten ter attentie van de bevoegde instanties:
ICSRs (Individual Case Safety Reports): individuele meldingen betreffende ernstige
bijwerkingen
PSURs (Periodic Safety Update Reports): periodieke veiligheidsverslagen:
- op regelmatige tijdstippen: 1e 2 jaar na commercialisatie: elke 6 maand / volgende 2
jaar: elk jaar / nadien: elke 3 jaar (ook onmiddellijk op verzoek)
- overzicht van de wereldwijde veiligheidsinformatie
- kritische evaluatie van de risico-baten verhouding met vermelding of verder onderzoek
of aanpassing van de VHB of SKP/bijsluiter nodig is
Verslagen over de postautorisatie veiligheidsstudies (PASS = Post- Authorisation Safety
Studies)
Risk management plan (RMP) = beschrijving van activiteiten en interventies om risico’s te
identificeren, karakteriseren, voorkomen of beperken.
voorstellen voor nader onderzoek om ontbrekende kennis/gegevens te vinden
(epidmiologische/klinische studies).
Moet ingediend worden voor bepaalde geneesmiddelen bij de aanvraag van een VHB, of
pre of post VHB indien overheid nodig acht.
RMP bevat een risk minimization plan: acties die gepland zijn om risico’s te beperken
vb. Informeren (educatief materiaal), beschikbaarheid beperken, patiëntenregistratie, informed
consent, restricted acces programs…
37. Farmacovigilantie: de melding van een vermoedelijke bijwerking van een geneesmiddel kan
leiden tot een “signaal” na grondige evaluatie van het oorzakelijk verband tussen
geneesmiddel en bijwerking. Welke elementen maken deel uit van deze evaluatie?
KAN HET GENEESMIDDEL DEZE BIJWERKING VEROORZAKEN?
- Raadplegen van diverse informatiebronnen: SKP, wetenschappelijke literatuur, databanken
BCGH, Eudravigilance (EMA) en VigiBase (WGO)...
- Indien niet beschreven voor het geneesmiddel in kwestie, nagaan of de vermoedelijke
bijwerking beschreven is voor de klasse waartoe het behoort = “klasse-effect”
HEEFT HET GENEESMIDDEL DAADWERKELIJK DE BIJWERKING VEROORZAAKT
BIJ DEZE PATIENT?
a) Tijdsduur en beloop:
- Tijdsrelatie: duidelijk of niet? (onmiddellijk vs. uren/dagen/jaren)
- Dechallenge/Rechallenge
‘Positieve rechallenge’ is een sterk argument voor het bestaan oorzakelijk verband
Bewuste rechallenge vaak niet ethisch aanvaardbaar
Vooral waardevol bij objectiveerbare verschijnselen bv. rash, hepatitis
‘Negatieve rechallenge’ sluit een oorzakelijk verband niet per se uit
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
32
vb. Door gebruik van lagere dosis, desensibilisatie-effect, te kortdurende
blootstelling
b) Specificiteit van het klinisch-pathologisch beeld
- Klinisch beeld en laboratoriumwaarden
- Lokalisatie van de bijwerking (bv. injectieplaats)
- Dosis-effect relatie
- Farmacologische eigenschappen
 Zeer specifiek vb.: Fixed-drug eruption (= huidaandoening op 1 vaste plaats) bij
tetracyclilnes vs. niet specifiek: hoofdpijn
c) Andere oorzaken uitsluiten:
- Onderliggende aandoeningen
- Concomitante geneesmiddelen
- Aanwezigheid van risicofactoren (bv. renale of hepatische insufficiëntie, genetische
voorgeschiktheid)
- Antecedenten van de aandoening
Causaliteitsscores van WGO:
1 Zeker: Klinisch beeld is niet te verklaren door comorbiditeit/comedicatie, er is een
farmacologische verklaring, het tijdsinterval is evident en er is een positieve dechallenge
2: Waarschijnlijk: Klinisch beeld is onwaarschijnlijk te verklaren door comorbiditeit/
comedicatie, het tijdsinterval is redelijk en er is een positieve dechallenge
3: Mogelijk: Klinisch beeld kan verklaard worden door comorbiditeit/comedicatie, het
tijdsinterval is redelijk
4: onwaarschijnlijk: Klinisch beeld kan verklaard worden door comorbiditeit/comedicatie en het
tijdsinterval is onwaarschijnlijk
5: Niet geclassificeerd: extra info nodig
6: Niet-classificeerbaar: onvolledige/contradictorische info
 Complex proces, vaak moeilijk om causaal verband te evalueren. Correctheid van data des te
belangrijker.
Black Triangle Drugs = drugs met een nieuw bestanddeel: aangeduid in geneesmiddelen
repertorium met zwarte driehoek.
Doel: aandacht vragen van gezondheidswerkers, want deze drug minder dan 3 jaar op markt, nog
beperkte kennis van veiligheidsprofiel. Zeker melden indien iets verdachts.
38. Farmacovigilantie: welke reglementaire maatregelen kunnen genomen worden indien naar
aanleiding van signaaldetectie en evaluatie blijkt dat een bijwerking van een reeds
gecommercialiseerd geneesmiddel bevestigd wordt?
a) Informatie verspreiden naar gezondheidswerkers: Website FAGG en DHPC (dear healthcare
professionals communication) = communicatie naar spec. doelgroepen vb. specialisten
b) Aanpassen van SKP en bijsluiter:
Toevoegen bijwerkingen, waarschuwingen & gebruiksvoorzorgen en contra-indicaties.Vb.
orlistat -> kan pancreatitis veroorzaken
Schrapping van indicatie vb. minirin neusspray niet meer voor bedwateren -> hoge kans op
waterretentie, hyponatriëmie en convulsies
c) Aanpassen van afleveringsstatuut vb. Roaccutane: pregnancy prevention programme
d) Schorsing van het VHB vb. rimonabant: psychiatrische bijwerkingen
e) Intrekken VHB (irreversibel) vb.: Nimesulid: Hepatotoxisch
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
33
39. Bespreek: weesgeneesmiddelen.
Geneesmiddelen voor zeldzame ziekten - de zogenaamde "weesgeneesmiddelen" i) bestemd zijn voor de diagnose, preventie of behandeling van levensbedreigende of chronisch
invaliderende aandoeningen, die niet meer dan vijf op de 10.000 mensen in de Europese Unie
beïnvloeden
ii) zijn geneesmiddelen die om economische redenen waarschijnlijk niet worden ontwikkeld
zonder stimulerende maatregelen.
vb. slaapziekte is binnen de EU een weesziekte
Het doel van het EU-regelgevingskader voor weesgeneesmiddelen is onderzoek en ontwikkeling
van geneesmiddelen voor zeldzame ziekten te stimuleren door het bieden van stimulansen voor
de farmaceutische industrie. Dit initiatief helpt om de patiënten die lijden aan zeldzame ziekten
toegang te geven tot dezelfde kwaliteit van de behandeling als andere patiënten.
Dit heeft geleid tot de oprichting van het Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) dat
verantwoordelijk is voor de herziening van de aanvragen van personen of bedrijven ("sponsors")
die van plan zijn medicijnen voor zeldzame ziekten te ontwikkelen.
COMP stimuleert de sponsors onder andere d.m.v.:
* EU-gefinancierd onderzoek: sponsors in ontwikkeling van weesgeneesmiddelen kunnen in
aanmerking komen voor subsidies van de EU.
* Protocol hulp: het agentschap kan wetenschappelijk advies verstrekken voor de
ontwikkeling en begeleiding op het voorbereiden van een dossier dat voldoet aan de Europese
regelgeving.
* Reductions: vermindering van de vergoedingen zullen worden overwogen voor alle soorten
activiteiten, met inbegrip van aanvragen om een vergunning, inspecties, variaties en
technische bijstand.
* Marktexclusiviteit voor 10 jaar na de verlening van een vergunning (goedkeuring voor
verkoop), weesgeneesmiddelen profiteren van exclusiviteit op de markt in de EU. Gedurende
die periode kunnen rechtstreeks concurrerende soortgelijke producten in de regel niet op de
markt brengen.
In de afgelopen jaren is het aantal aanvragen ingediend bij het Agentschap voor
weesgeneesmiddel sterk toegenomen. De aanhoudende interesse in het weesgeneesmiddel proces
door farmaceutische bedrijven geeft aan dat meer weesgeneesmiddelen op de markt zullen komen
voor het behandelen van patiënten met zeldzame ziekten.
40. Welke mogelijkheden bestaan er om een geneesmiddel gratis ter beschikking te stellen van
een patiënt?
Compassionate use
Om redenen van medeleven het beschikbaar stellen van een GM dat in aanmerking kan komen
voor de gecentraliseerde procedure aan een groep patiënten die lijden aan
- een chronische ziekte,
- een ziekte die de gezondheid ondermijnt, of
- een levensbedreigende ziekte
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
34
en dat de ziekte niet op een bevredigende wijze kan worden behandeld met een GM dat in België
in de handel is en dat vergund is voor die aandoening.
Voor het betrokken GM moet een VHB aangevraagd zijn of moeten de klinische proeven nog
gaande zijn.
 GM nog niet toegelaten voor geen enkele indicatie
 GM gratis voor patiënt
Medical need program
Het ter beschikking stellen van een GM voor menselijk gebruik teneinde tegemoet te komen aan
de medische noden van de patiënten, die lijden aan
- een chronische ziekte,
- een ziekte die de gezondheid ondermijnt, of
- een levensbedreigende ziekte
en dat de ziekte niet op een bevredigende wijze kan worden behandeld met een GM dat in België
in de handel is en dat vergund is voor die aandoening.
De aanvraag is lopende, of de VHB is toegestaan, maar nog niet beschikbaar voor de nieuwe
indicatie. Of als klinische studie nog lopende is voor nieuwe indicatie.
 GM gratis voor patiënt
 buiten verpakking: ‘MNP – mag niet verkocht worden’
Medische monsters
Enkel voor geneesmiddelen in de handel, het monster mag niet groter zijn dan de kleinste
verpakking.
 buiten verpakking: ‘Gratis monster – mag niet worden verkocht’
Geen stalen voor verdovende middelen, psychotrope stoffen of orale GM met isotretinoine
• Arts:
- Schriftelijke aanvraag door arts bij bedrijf
- Max aantal monsters per jaar (600) en max 8 per GM per voorschrijver
- Beperking niet indien in kader van proeftherapie
• Bedrijf: administratieve verwerking
- o.a. aantal stalen per voorschrijver
- jaarlijks aantal monsters meedelen aan FAGG
41. Bespreek de mogelijkheden tot het geven van “informatie” en / of het communiceren over
geneesmiddelen aan de patiënt en de bevolking.
a) Wetenschappelijke tijdschriften
b) Bijsluiters:
Wetenschappelijke bijsluiter
– Inhoud bepaald door overheid op basis van registratiedossier
• US: Food and Drug Administration (FDA)
• Europa: European Medicines Agency (EMEA)
– Aanpassingen: melding bij overheid
– Elementen: * Beschrijving: Producent, Samenstelling, Vormen, Verpakkingen, ..
* Farmacologie
* Indicaties
* Posologie, Wijze van gebruik
* Contra-indicaties , Bijwerkingen, Interacties, Overdosering
* Zwangerschap en Lactatie
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
35
* Verenigbaarheden, Stabiliteit
* Laatste bijwerking van de bijsluiter
Bijsluiter voor het publiek = meer patiëntvriendelijk: Indicaties, nevenwerkingen, wijze van
gebruik, contra-indicaties, …
c) Rol van overheid
– Informatie voor zorgenverstrekkers
• BCFI www.bcfi.be (Belgisch centrum voor farmacotherapeutische info)
 bevat het becommentarieerd geneesmiddelencompendium
• RIZIV Concensusvergaderingen  www.riziv.fgov.be/drug/nl
– Informatie aan bevolking
• Media vb. Antibioticacampagnes, gebruik NSAID’s
• BCFI (internet)
Doel BCFI: systematisch onafhankelijke informatie verstrekken met betrekking tot
geneesmiddelen.
Activiteiten van het BCFI:
• Folia Pharmacotherapeutica (maandelijks tijdschrift met betrekking tot geneesmiddelen)
• Geneesmiddelenfiches (info over recent geregistreerde actieve bestanddelen)
• Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium (jaarlijks uitgave van informatie over
alle geneesmiddelen beschikbaar in de ambulante sector)
• Transparantiefiches (behandelingsopties voor een specifieke pathologie onderling te
vergelijken)
• Website
d) reclame toegestaan afhankelijk van doelpubliek en al dan niet voorschrift verplicht
e) Internet = Bron van informatie (vb. website EMA), maar ook veel rommel
Europa
• Bezorgdheid kwaliteitsvolle geneesmiddeleninformatie
• Bescherming van patiënt
• Verbod op reclame voorschriftplichtige geneesmiddelen
• Toelating gecontroleerde informatie voorschriftplichtige geneesmiddelen
 Waar is de grens? Denk aan de ‘boodschap algemeen nut’ over voetschimmel.
42. Bespreek de “financiële levenscyclus” van het geneesmiddel.
GM krijgt octrooi
 Geneesmiddel krijgt een originele basis van tegemoetkoming.
Na het vervallen van het octrooi
a) Wanneer er geen goedkopere specialiteit op de markt komt na het vervallen van het octrooi:
Na 12j: -15% van de terugbetaling
Na 15j: -2.35% van de terugbetaling
b) Wanneer er wel een goedkopere specialiteit op de markt komt na het vervallen van het octrooi:
Terugbetaling valt terug op de referentieterugbetaling: (-30% van de terugbetaling) +
veiligheidsmarge* (origineel is max. 25% duurder dan generiek)
Na 2j referentieterugbetaling: -4% van de terugbetaling
Na 4j referentieterugbetaling: -3.5% van de terugbetaling
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
36
• Op 1.01.2010 opgenomen in referentieterugbetaling
– terugbetaling < 12 jaar: -17 % extra
– terugbetaling > 15 jaar: -1,19 % extra
Basis van tegemoetkoming
– Referentieterugbetaling
– Dalingen in kader van duur van vergoedbaarheid
– Totale daling t.o.v. start: > 40 %
Prijsdaling op portfolio bedrijf (vraag minister)
– Vrije keuze van bedrijf: toepassing op bepaalde farm. spec.
*
Binnen de referentieterugbetaling wordt de vergoedingsbasis van een originele specialiteit
waarvoor een goedkopere specialiteit beschikbaar is (dikwijls een generisch middel of een
"kopie"), verminderd. Vanaf 1 juli 2005, bedraagt deze vermindering 30%. Dit heeft voor
gevolg dat de patiënt in een aantal gevallen een hoger remgeld betaalt wanneer het duurdere
geneesmiddel wordt voorgeschreven en afgeleverd. Het verschil tussen de door de producent
toegepaste verkoopsprijs en de verlaagde vergoedingsbasis (het zogenaamde “supplement”) is
immers integraal ten laste van de patiënt.
Vanaf 1 april 2010 wordt voor geneesmiddelen opgenomen in het referentieterugbetalingssysteem ook een maximaal toegelaten prijs bepaald. De maximaal toegelaten prijs is gelijk aan
de vergoedingsbasis verhoogd met een “veiligheidsmarge” (de veiligheidsmarge is gelijk aan
25 % van de vergoedingsbasis en bedraagt maximaal 10,80 EUR). Het “supplement” bedraagt
hierdoor dus nog maximaal 10,80 EUR.
Vanaf 1 april 2010 wordt de vergoedingsbasis van een originele specialiteit die twee jaar
opgenomen is in het referentieterugbetalingssysteem nog bijkomend met 4 % verminderd. Na
4 jaar wordt de vergoedingsbasis nog met 3,5 % verminderd.
Prijsdaling “oude geneesmiddelen” (buiten octrooi)
De prijs van geneesmiddelen waarvan het werkzaam bestanddeel al langer dan 12 of 15 jaar
terugbetaald wordt, wordt bijkomend verminderd:
 na 12 jaar terugbetaling daalt de prijs voortaan met 15 % (i.p.v. 14 %). Op 1 april 2010
wordt de prijs van die geneesmiddelen daarom met een extra 1,16 % verminderd
 na 15 jaar terugbetaling daalt de prijs voortaan met 2,35 % (i.p.v. 2,3 %). Op 1 april
2010 wordt de prijs van die geneesmiddelen daarom met een extra 1,19 % verminderd
Prijswijziging van geneesmiddelen die opgenomen zijn in het referentieterugbetalingssysteem
a) Toepassing van de “veiligheidsmarge”
Voor geneesmiddelen opgenomen in het referentieterugbetalingssysteem worden voortaan
maximaal toegelaten prijzen gehanteerd. De maximaal toegelaten prijs is gelijk aan de
vergoedingsbasis verhoogd met een “veiligheidsmarge” (de veiligheidsmarge is gelijk aan
25% van de vergoedingsbasis en bedraagt maximaal 10,80 EUR).
Op 1 april 2010 wordt de prijs van sommige geneesmiddelen opgenomen in het
referentieterugbetalingssysteem hierdoor verlaagd tot dit maximaal toegelaten prijsniveau.
Gevolgen voor de patiënt/voorschrijver
Wanneer de arts een van deze originele specialiteiten voorschrijft, waarvoor een
goedkoper alternatief bestaat, zal de patiënt misschien een supplement moeten betalen.
Dit supplement vervalt wel als de producent van het originele geneesmiddel zijn prijs
verlaagd heeft. Indien de producent zijn prijs niet verlaagd heeft, bedraagt het
supplement voortaan maximaal 10,80 EUR.
Het is dus belangrijk dat arts en patiënt samen nagaan wat de meest aangewezen keuze is.
b) Extra daling 2 of 4 jaar na de initiële opname in het referentieterugbetalingssysteem
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
37
De vergoedingsbasis van geneesmiddelen die meer dan 2 jaar of meer dan 4 jaar opgenomen
zijn in het referentieterugbetalingssysteem, wordt bijkomend verminderd:
 2 jaar na de initiële opname in het systeem daalt de vergoedingsbasis voortaan met 4 %
(i.p.v. 2,5 %). Op 1 april 2010 wordt de vergoedingsbasis van de betrokken
geneesmiddelen daarom met een extra 1,54 % verminderd.
 4 jaar na de initiële opname in het systeem daalt de vergoedingsbasis voortaan nog
bijkomend met 3,5%. Op 1 april 2010 wordt de vergoedingsbasis van de betrokken
geneesmiddelen daarom met 3,5 % verminderd.
Gevolgen voor de patiënt/voorschrijver
Wanneer de arts een van deze originele specialiteiten voorschrijft, waarvoor een
goedkoper alternatief bestaat, zal de patiënt misschien een supplement moeten betalen.
Dit supplement vervalt wel als de producent van het originele geneesmiddel zijn prijs
verlaagd heeft. Indien de producent zijn prijs niet verlaagd heeft, bedraagt het
supplement voortaan maximaal 10,80 EUR.
Het is dus belangrijk dat arts en patiënt samen nagaan wat de meest aangewezen keuze is.
c) Combinatie prijsdaling “oude geneesmiddelen”
Vanaf 2010 wordt voor geneesmiddelen die opgenomen worden in het
referentieterugbetalingssysteem ook simultaan de prijsdaling “oude geneesmiddelen”
toegepast.
Concreet betekent dit dat op 1 april 2010 de prijs van de geneesmiddelen die op 1 januari 2010
opgenomen werden in het referentieterugbetalingssysteem en waarvan het werkzaam
bestanddeel
 nog geen 12 jaar terugbetaald wordt, met een extra 17 % verminderd wordt
 15 jaar of meer terugbetaald wordt, met een extra 1,19 % verminderd wordt
43. Bespreek de vergoedbaarheid van geneesmiddelen volgens categorie.
Categorie A = Levensnoodzakelijke farmaceutische specialiteiten vb. insuline
(de geneesmiddelen voor zware aandoeningen zoals kanker, diabetes, epilepsie)
volledig terugbetaald
Categorie B = Therapeutisch belangrijke farmaceutische specialiteiten vb. antibiotica
geneesmiddelen die op therapeutisch vlak belangrijk zijn
75% terugbetaald, remgeld heeft een maximum
Categorie C, Cs, Cx = Symptomatische behandelingen vb. antihistaminica
geneesmiddelen die een invloed hebben op de symptomen. Zo vind je in categorie
Cs bijvoorbeeld het griepvaccin en in categorie Cx de anticonceptiepil
respectievelijk 50%, 40% en 20% terugbetaald, remgeld heeft voor C een max.
Categorie D = Niet vergoedbare geneesmiddelen
 Toewijzing in een categorie = door minister van sociale zaken en volksgezondheid op advies
van het CTG (commissie voor tegemoetkoming van geneesmiddelen)
Voorwaarden voor vergoedbaarheid:
- Erkende indicaties
- Indicaties op basis van evidence based medicine
- Beperking indicaties om medische/budgettaire redenen
Onder voorwaarde vergoedbare GM (Hoofstuk I, II, III, IV)
Hoofdstuk I: Farm. spec. zonder voorwaarde
– Indicaties wetenschappelijke bijsluiter
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
38
– Categorieën A, B, C, Cs, Cx
Hoofdstuk II: Farm. spec. met aanbevelingen
(a posteriori controle)
– Indicaties: volgens goede medische praktijk en EBM
– Doel: • Administratieve vereenvoudiging
• Afbouwen complexe voorschrijfprocedures
• Adequaat voorschrijven bevorderen
– Enkel vooraf bepaalde therapeutische klassen of sub-klassen
– Categorieën B, C
Hoofdstuk III: Perfusievloeistoffen
– Indicaties wetenschappelijke bijsluiter
– Enkel categorie B
Hoofdstuk IV: Farm. spec. voorafgaande machtiging
– Indicaties: beperkt om medische en/of budgettaire redenen
• Meestal geneesmiddelen met hoge kostprijs
– A priori controle door adviserende geneesheer mutualiteit
– Zeer uitgebreide lijst (> 1.000 pagina’s)
– Categorieën A, B, C
Hoofdstuk IVbis: Buitenlandse farm. spec voorafgaande machtiging
– Invoer conform bepalingen Minister van Volksgezondheid
– A priori controle door adviserende geneesheer mutualiteit
– Vergoeding op basis van factuurprijs en verhoogd met marge van afleverende apotheker
– Specifieke indicaties per product
– Meestal vermelding met generieke naam
– Categorieën A, B
Na de patentperiode  referentieterugbetaling.
44. Bespreek: het systeem van referentieterugbetaling.
Referentieterugbetaling: ingevoerd in 2001, met als doel besparen op terugbetaling en nieuwe
geneesmiddelen binnen aanvaardbaar budget voor bevolking ter beschikking stellen.
Als een alternatief (generiek of kopie) beschikbaar is, wordt het niveau van terugbetaling (betaald
door de gemeenschap) van een GM verlaagd met 30%
= Basis voor tegemoetkoming.
Farmaceutische industrie heeft keuze: prijsdaling of prijs doorrekenen aan patiënt.
Generisch geneesmiddel:
Vereisten (in vergelijking met origineel)
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
39
– Hetzelfde werkzame bestanddeel of bestanddelen
– Dezelfde sterkte per eenheid, dezelfde farmaceutische vorm en dezelfde toedieningswijze
– Bio-equivalentie: Biologische beschikbaarheid (snelheid en hoeveelheid) na toediening van
zelfde dosis vergelijkbaar -> dezelfde effecten (gewenste en ongewenst)
– Op ogenblik van aanvaarding tot terugbetaling: minstens 30% goedkoper dan origineel
Kopieën
• Vóór verstrijken van alleenrecht op de markt na goedkeuring van de oorspronkelijke fabrikant
– kopiegeneesmiddel zelfde prijs als referentiegeneesmiddel
– co-marketing
• Na beschermde periode op de markt zonder toestemming van oorspronkelijke fabrikant
– Kopiegeneesmiddel niet precies identiek aan referentiegeneesmiddel
• bv. een andere sterkte per eenheid
• 10 jaar systematisch gebruikt en gedocumenteerd in Europese Unie
– Aanvrager:
• Gedetailleerde verwijzing naar literatuur waaruit blijkt dat geneesmiddel reeds lang in
de medische praktijk gebruikt wordt
• Documentatie over veiligheid, werkzaamheid en van relevante literatuur
– Goedkoper dan hun referentiegeneesmiddel, maar niet verplicht 30 % goedkoper
45. Bespreek: “off label use” van geneesmiddelen.
Off-label: gebruik in niet erkende indicaties (FDA, EMA, lokale overheden)
Unlicensed: Gebruik van geneesmiddel in andere patiëntengroepen, andere dosissen en andere
toedieningswegen dan voorzien in de licentie van de firma of zonder rekening te houden met de
contra-indicaties en waarschuwingen vermeld door de firma
Reden voor off label/unlicensed use:
- Indicatie onbekend bij registratie van het geneesmiddel
- Gebruik in een economisch oninteressante populatie of indicatie
- Research gebeurt vnl. bij volwassenen
Komt veel voor: 20% van de 500 meest gebruikte GM is off-label, 75% van de anti-kanker
medicatie is off-label. Veel off-label gebruik wordt nooit erkend als indicatie  Industrie neemt
het risico niet, wordt toch gebruikt.
Voordelen:
Nadelen:
- Innovatie mogelijk
- soms enigste mogelijke behandeling in weesziekten
- vroegere toegang tot potentieel waardevolle geneesmiddelen
- geen wetenschappelijke basis,
- verhoging van de kosten bij nieuwe, dure geneesmiddelen
Conflicten:
Verzekeraar: is het wel veilig?
Arts: therapievrijheid als hij denkt dat het patiënt helpt  verantwoordelijkheid bij arts
Industrie: krijgt extra indicaties zonder investering
Patiënt dualiteit: wil veilige, effectieve en betaalbare drugs + wil de nieuwste therapieën.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
40
Kinderen: belangrijke groep voor off label/unlicensed use: 20-80% geneesmiddelen gebruik bij
kinderen
 Kans op AE stijgt bij off label gebruik.
Reden: andere farmacokinetiek, andere toedieningswegen, andere lichaamssamenstelling
Vergoedbaarheid van off label use:
VS: toenemende aanvaarding van terugbetaling bij off-label use, als indicatie voorkomt in
erkende farmaceutische compendia
Grote variatie in off-label gebruik in GM compendia en litteratuur.
46. Geef een overzicht van de procedures die kunnen gevolgd worden om een geneesmiddel te
registreren in Europa, inclusief de voor- en nadelen van de verschillende procedures.
Centralized Procedure
1 aanvraag bij EMA -> 1 evaluatie door CHMP
CHMP (= Committee for Human Medicinal Products) bevat 2 leden/lidstaat en zorgt voor een
wetenschappelijke opinie over het product.
2 landen worden aangeduid, 1 rapporteur en 1 co-rapporteur
1 Evaluatie, met 1 aanbeveling voor de hele EU, 1 bijsluiter
Voordelen: - 1 applicatie
- 1 toelating in hele EU
- 10 jaar exclusiviteit in alle landen
- consensus door stemming met meerderheid
Nadelen: - “alles of niets”
- rapporteurs aangeduid door CHMP
- handelsnaam (commerciële naam) = zelfde in alle landen
- korte tijd voor vertalingen te doen.
Mutual recognition procedure
a) Nationale fase:
1 aanvraag op nationaal niveau in land naar keuze = reference member state
Binnen 210 dagen evaluatie en eerste toelating, daarna 90 dagen voor advies te geven
aan EU
b) Mutual recognition fase:
10 dagen validatie van het advies
Rest van de landen krijgt 90 dagen om bezwaren in te dienen
Na 30 dagen: nationale toelatingen
Voordelen: - kiezen van referentie lidstaat
- mogelijkheid tot discussie met de referentie lidstaat over aanvraag
- mogelijkheid tot vroeger lanceren van het product in de referentie lidstaat
- mogelijkheid aanvraag in 1 lidstaat in te trekken zonder gevolgen voor rest
- gebruik van verschillende handelsnamen
Nadelen: - elke lidstaat gaat apart evalueren -> vele objecties
- zware bezwaren in 1 lidstaat kan leiden tot terugtrekking GM in dat land.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
41
47. Welke taken heeft het FAGG in het geneesmiddelenbeleid?
FAGG = Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
(voorheen het Directoraat-generaal Geneesmiddelen van de FOD Volksgezondheid)
Missie:
Het FAGG verzekert, vanaf hun ontwikkeling tot hun gebruik, de kwaliteit, de veiligheid en de
doeltreffendheid:
 van geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik (met inbegrip van
homeopathische geneesmiddelen en geneesmiddelen op basis van planten, magistrale
bereidingen en officinale bereidingen),
 alsook van medische hulpmiddelen en hulpstukken en grondstoffen bestemd voor de
bereiding en de productie van geneesmiddelen.
Het FAGG verzekert, vanaf hun wegneming tot hun gebruik, de kwaliteit, de veiligheid en de
doeltreffendheid van alle operaties met bloed, weefsels en cellen.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
42
KORTER:
De rol van het FAGG is, in het belang van volksgezondheid het verzekeren van de:
i. kwaliteit, ii. veiligheid en iii. doeltreffendheid van geneesmiddelen en gezondheids-producten
in klinische ontwikkeling en op de markt.
Taken:
Op het vlak van onderzoek en ontwikkeling (R&D), staat het FAGG in voor de evaluatie
van, het afleveren van vergunningen voor, de opvolging en de controle van de klinische
studies met geneesmiddelen en gezondheidsproducten; en brengt wetenschappelijke adviezen
uit.
Op het vlak van registratie of vergunning voor het in de handel brengen (VHB), is het
FAGG belast met de evaluatie van de nieuwe aanvragen tot registratie of VHB van een
geneesmiddel of van de aanvragen tot wijziging van de bestaande registratie.
Op het vlak van vigilantie, bewaakt het FAGG de bijwerkingen verbonden aan het gebruik
van geneesmiddelen en gezondheidsproducten door het verzamelen van informatie. Ze
verzamelt de meldingen, evalueert deze en neemt indien nodig maatregelen.
Op het vlak van productie en distributie, levert het FAGG vergunningen af en controleert de
conformiteit van de geneesmiddelen en de gezondheidsproducten aan de van kracht zijnde
reglementering inzake de fabricageactiviteiten, de distributie, de aflevering, de invoer en de
uitvoer. Ze controleert de apotheken en bestrijdt de illegale praktijken.
Het FAGG controleert ook de reclame voor de geneesmiddelen en de gezondheidsproducten.
48. Bij de terugbetaling van geneesmiddelen wordt een onderscheid gemaakt tussen
verschillende klassen en categorieën van geneesmiddelen. Bespreek.
Categorie A = Levensnoodzakelijke farmaceutische specialiteiten vb. insuline
(de geneesmiddelen voor zware aandoeningen zoals kanker, diabetes, epilepsie)
volledig terugbetaald
Categorie B = Therapeutisch belangrijke farmaceutische specialiteiten vb. antibiotica
geneesmiddelen die op therapeutisch vlak belangrijk zijn
75% terugbetaald, remgeld heeft een maximum
Categorie C, Cs, Cx = Symptomatische behandelingen vb. antihistaminica
geneesmiddelen die een invloed hebben op de symptomen. Zo vind je in categorie
Cs bijvoorbeeld het griepvaccin en in categorie Cx de anticonceptiepil
respectievelijk 50%, 40% en 20% terugbetaald, remgeld heeft voor C een max.
Categorie D = Niet vergoedbare geneesmiddelen
 Toewijzing in een categorie = door minister van sociale zaken en volksgezondheid op advies
van het CTG (commissie voor tegemoetkoming van geneesmiddelen)
"meerwaarde klassen" die vastgesteld worden door de minister van sociale zaken, op voorstel van
CTG. Van daaruit wordt de terugbetalingsbasis bepaald.
Klasse 1: geneesmiddelen met een toegevoegde waarde op de GM die reeds op de markt zijn
 terugbetalingsbasis zelfde voor product met zelfde meerwaarde*
Klasse 2: geneesmiddelen zonder toegevoegde waarde maar als belangrijke aanvulling (me too
geneesmiddelen)
 terugbetalingsbasis niet hoger dan alternatieven met zelfde therapeutische waarde
Klasse 3: generieken
 terugbetalingsbasis 30% lager dan prijs van referentie origineel
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
43
* Ik denk dat dat slaat op het feit dat als je 2 geneesmiddelen A en B hebt die evenveel
meerwaarde (=toegevoegde waarde) hebben tov ander gm X, dat die zelfde
terugbetalingsbasis moeten hebben. Het ene geneesmiddel A kan dus geen hogere
terugbetalingsbasis hebben dan B.
En of A en B dan meer terugbetaald zullen worden dan X denk ik niet, omdat die normaal in
dezelfde categorie zullen zitten (en zelfde ziekte genezen/bestrijden).
49. Bespreek: registratieprocedure versus terugbetalingsprocedure. Waarin verschillen beide
procedures van elkaar?
Registratie:
- Gecentraliseerd Europees (CP of MRP) of eerst via nationale aanvraag (vraag 46)
- Evaluatie = gebaseerd op veiligheid, effectiviteit en farmaceutische kwaliteit
- Benefit/Risk van het geneesmiddel op zichzelf wordt nagekeken
Terugbetaling:
- Nationale aanvraag
- CTG (vraag 50)
- Evaluatie = Registratieaanvraag criteria + extra:
Nakijken van efficaciteit (kan het werken), effectiviteit (werk het) en efficiëntie (is het de
moeite), op basis van: klinische data, epidemiologische data, real life data, gezondheidseconomische data, budget impact data
- Benefit/Risk t.o.v. reeds bestaande alternatieven: therapeutische en economische
waarde
van het geneesmiddel
 Efficiëntie van het geneesmiddel is keyword voor terugbetaling, registratie houdt hier
geen rekening mee:
 Terugbetaling: wanneer er een klinische toegevoegde waarde is. Louter nieuwe klasse,
nieuw werkingsmechanisme, farmaceutische presentatie is niet voldoende.
50. Geef een overzicht van de terugbetalingsprocedure in België met bijzondere aandacht voor
de rol van de Commissie Tegemoetkoming Geneesmiddelen.
Er wordt nagegaan wat efficacy (werkzaamheid), effectiveness (doeltreffendheid) en efficiency
(doelmatigheid) is ahv clinical data, epidemiological data real life data, health economics data, en
budget impact data.
Een aanvraag voor terugbetaling kan slechts wanneer het geneesmiddel geregistreerd is en
terugbetaling kan enkel voor de geregistreerde indicaties in aanmerking komen.
Houdt rekening met therapeutische meerwaarde tov alternatieven.
Houdt rekening met relatieve economische waarde tov alternatieven (kosteneffectiviteit ΔC/ΔE)
Binnen de 180 dagen zal CTG beslissing nemen om al dan niet terug te betalen. (de minister van
budget/financien heeft een veto om "nee" te zeggen.)
60 dagen:
-evaluatie van therapeutische waarde
-evaluatie van 'level of evidence'
 publicatie van evaluatierapport.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
44
 sponsor kan commentaar geven
 evaluatie van de commentaar door het CTG
(Wanneer CTG géén besluit heeft binnen 180 dagen, zal de aanvraag van het bedrijf aanvaard
worden.)
Dag 0 = Na toegekende registratie plaatst firma een aanvraag tot terugbetaling door het bedrijf
aan het CTG (commissie voor terugbetaling van geneesmiddelen) -> 90 dagen tijd voor 1e
evaluatie van de aanvraag.
Dag 90 = CTG stuurt evaluatie terug naar het bedrijf voor aanpassingen, waarna een aangepaste
aanvraag ingediend wordt.
Dag 150 = Tweede en definitieve beslissing wordt genomen door CTG. Sturen hun advies door
naar de minister van sociale zaken, die kan beslissen om het advies te aanvaarden of te overrulen.
Overrulen kan vb. wanneer: geneesmiddelen te duur, sociale reden (bouw ve. Nieuwe fabriek). ->
“Dag 60 rapport” , bevat evaluatie van therapeutische waarde en bewijslast. Is wat gepubliceerd
wordt bij toelating. Bevat de positief geëvalueerde aanvraag, commentaar vd sponsor bij de
evaluatie en commentaar bij de commentaar van de sponsor door het CTG.
Dag 180 = Tot deze moment kan de minster van begroting nog een veto uitbrengen, wanneer het
budget de terugbetaling niet toelaat.
Na 180: Definitief. Publicatie in staatsblad en terugbetaling kan beginnen. Indien geen antwoord
voor dag 180: laatste voorstel van de firma wordt gepubliceerd.
CTG: adviseert minister van volksgezondheid over de terugbetaling van geneesmiddelen.
-> Commissie bestaat uit:
22 stemmende leden: 7 academici, 8 personen van de mutualiteiten, 4 personen van de
artsenvertegenwoordiging, 3 personen van de apothekersvertegenwoordiging
8 leden met adviserende functie: 4 personen die de minister representeren, 1 persoon vh RIZIV, 2
personen van de farma-industrie, 1 persoon van de generische industrie
Taken: “Herhalen” van registratieprocedure (kwaliteit, veiligheid) + gaat ook de economische
kant van de zaak evalueren, zie vraag 49. -> Moet transparant gebeuren(EU directieve ’89): Elke
beslissing om een groep medicijnen uit te sluiten van terugbetaling moet gemotiveerd zijn door
objectieve en verifieerbare criteria.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
45
Wanneer werkt CTG:
- Aanvraag voor terugbetaling
- Aanvraag tot veranderen van terugbetaling
- Aanvraag tot stopzetten van terugbetaling
- Individuele of groeps-revisie van terugbetaling
- Veranderen van referentiebasis voor terugbetaling
51. Welk organisatiemodel lag aan de basis van de Belgische gezondheidszorg? Op welk
alternatief model is de gezondheidszorg in het Verenigd Koninkrijk gebaseerd? Vergelijk
beide modellen.
De Belgische gezondheidszorg is gebaseerd op het Bismarck-model. Het alternatief model van de
UK is het Beveridge model.
Het Bismarck model is gegroeid uit de solidariteit bij ziekte binnen vakbonden. Een deel van de
lonen wordt afgedragen (RSZ) om de gezondheidszorg te bekostigen = sociale lasten op arbeid.
Bekostigd door werkgever en werknemer: Voordelen voor zowel werknemer (goeie verzorging)
als werkgever (arbeider snel terug aan het werk) => paritair systeem.
Is een overlegmodel: iedereen die betaald beslist ook mee: Beslissingen worden genomen door
werknemers (vertegenwoordigd door de mutualiteiten) en de hulpverleners (vertegenwoordigd
door orde). Overheid heeft geen rechtstreeks beslissingsrecht. Uitbesteding van de
gezondheidszorg aan private sector, niet staatsgebonden.
Voordeel van dit systeem: brede toegankelijkheid tot de zorg (ruim aanbod, geen wachtlijsten),
klantvriendelijk, inspraak, geen gate-keeping (kan rechtstreeks naar specialist)
Nadeel: geen gate-keeping -> klant rechtstreeks naar specialist, wie niet werkt profiteert
Het Beveridge model is een model dat gegroeid is uit de politiek en gebaseerd is op egaliteit. Er
wordt een belasting gehoffen om de gezondheidszorg te financieren = sociale lasten op kapitaal.
De staat beheert de gezondheidszorg, geen inspraak voor de belastingbetaler. Gezondheidszorg is
eigendom van de overheid en de arts is een werknemer van de staat.
Voordeel: iedereen betaald mee, niet enkel de werkende
Nadeel: geen inspraak, arts heeft vast inkomen -> invloed op kwaliteit?
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
46
52. Bespreek het principe van de forfaitarisering van geneesmiddelen in het ziekenhuis.
Partiële forfaitarisatie geneesmiddelen: sinds 1 juli 2006 (KB)
-Nationaal geneesmiddelenbudget voor gehospitaliseerde patiënten in acute ziekenhuizen
-Enkel voor vergoedbare geneesmiddelen
-Verdeling nationaal budget volgens case-mix van ziekenhuis
REDEN = strijd tegen variabiliteit
Financiering van het ziekenhuis door het RIZIV = Pathologiegebonden.
 Verantwoord aantal ligdagen wordt berekend op
- gewone gehospitaliseerde verblijven
- verblijven in het chirurgisch dagziekenhuis
- oneigenlijke klassieke verblijven
 Verblijven onderverdeeld in All Patient Refined – Diagnosis Related Groups (APR-DRG)
op basis van minimaal klinische gegevens: Aan elke APR/DRG wordt een bepaald aantal
ligdagen toegekend (gemiddelde van alle ziekenhuizen in België).
 Financiering op basis van aantal ligdagen: Deel forfaitair bedrag per aantal verantwoorde
ligdagen + deel punten in functie van verantwoorde activiteiten (Waarde van punt = (gesloten)
budget gedeeld door totaal aantal punten voor alle ziekenhuizen).
Inkomsten forfait:
 Forfait per opname voor ziekenhuis ≈ 75% van geneesmiddelenkost
 25% van basis van tegemoetkoming voor gehospitaliseerde patiënt (**)
 Forfaitair remgeld 0,62 € (bijdrage patiënt)
Forfaitarisering van geneesmiddelen:
Enveloppe per ziekenhuis, op basis van APR-DRG case-mix -> voorlopig alleen voor
klassieke hospitalisaties.
Uitsluiting van:
1) Klassen van geneesmiddelen
– Weesgeneesmiddelen
– Klasse I GM
– Hoofdstuk IVbis GM
– Cytostatica, groeifactoren en -hormonen, stollingsfactoren, immunoglobulines, antiretrovirale middelen
2) Individuele geneesmiddelen
– Op advies van werkgroep onder koepel CTG
– Op basis van criteria :
- duur
- ter behandeling van zeldzame aandoening
- die als co-morbiditeit voorkomt
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
47
Hoe berekenen:
1) Berekening nationale gemiddelden
- uitsluiting rest APR-DRG (950-956) -> uitgeslotenen
- hergroepering sommige APR-DRG (beperkt aantal verblijven)
- uitsluiting outliers (ligduur)
 uitzondelijk lange verblijfsduur door complicaties ofzo
 Patiënten met een zeer hoge behandelingskost in vgl met gem. in dezelfde
pathologiegroep en zelfde niveau van ernst
- vaststelling percentage (75 %) -> Rest door patiënt betaald (of terugbetaling)
=> vaststelling nationale gemiddelden (per SOI)
2) Berekening ziekenhuisenveloppe
- inliers : nationaal gemiddelde x aantal verblijven
- outliers : werkelijke kost
- rest APR-DRG : werkelijke kost
3) Inpassing Ziekenhuisenveloppe in nationaal budget (%)
=> Uitbetaling van de enveloppe per opname
EXTRA:
Inkomen ziekenhuis:
1. (40%) financiële middelen
a. (8%) kapitaals- en investeringslasten
b. (90%) werkingskosten
b1. forfaitair
- (75%) forfaitarisering opname - APR-DRG
- 25% van basis tegemoetkoming voor gehospitaliseerde patiënten
- de 0,62 centjes forfaitaire bijdrage voor gehospitaliseerde (**)
- de uitzonderingen niet meegeteld  voor het RIZIV en per verstrekking
b2. op basis van puntensysteem
c. (2%) andere
2. (40%) medische honoraria
3. (15%) verkoop GM
4. (5%) persoonlijke bijdrage en supplementen ten laste van de patiënt
(100%)
Nu de vraag: wat bedoelen ze met "25% van basis tegemoetkoming voor gehospitaliseerde
patienten"? Ik versta hieronder, terugbetaling van de vergoedbare GM's maar dan maar voor 25%
van het terugbetalingsbedrag. Nu, ze krijgen toch al terugbetaling voor hun GM's (op basis van
de APR-DRG), dus is dat dan een dubbele vergoeding voor dezelfde GM's?? Want in dat geval,
wil ik mijn belastingsgeld terug!
Maar over uw vraag van die 25% heb ik ook nagedacht. Ik denk dat ge het als volgt moet zien:
stel da een geneesmiddel dat in het ziekenhuis wordt gebruikt '100%' kost. 75% hiervan haalt het
ziekenhuis uit die forfaitaire bijdrage die ze van de staat krijgen. de andere 25% zou eigenlijk
betaald moeten worden door de gehospitaliseerde patiënt die het pilleke pakt, maar gelukkig is
iedereen hier verplicht bij de mutualiteit en is het wordt da door hun betaald..? Zo is het hele
pilleke vergoed en moet de patiënt alleen de 62 centjes betalen.
1ste Master BMW / Pharmaceutical Medicine / examenvragen / versie 27 mei 2010
48