ESHRE Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) Consortium

TIJDELIJKE COMMISSIE HUMANE GENETICA EN ANDERE NIEUWE
TECHNOLOGIEËN VAN DE MODERNE GENEESKUNDE
HOORZITTING op 27 maart 2001
Professor Joep GERAEDTS
Prof. Dr. Joep Geraedts
Universiteit Maastricht
PO Box 1475
6201 BL Maastricht
Nederland
tel.: 00-31-43-3875840
fax: 00-31-43-3877877
e-mail: [email protected]
Professor Joep P.M. Geraedts (1948) studeerde Algemene Biologie aan de Katholieke
Universiteit Nijmegen. In 1975 promoveerde hij aan de Universiteit Leiden op het
proefschrift met de titel“Constitutive heterochromatin as a marker for chromosomal
studies in human somatic cells and spermatozoa”.
Tussen 1972 en 1982 bekleedde hij verschillende functies als wetenschappelijk
medewerker bij het Instituut voor Humane Genetica aan de Universiteit Leiden.
In oktober 1982 werd hij benoemd tot hoogleraar genetica en celbiologie aan de
Universiteit Maastricht.
In januari 1983 werd hij de eerste directeur van de Stichting Klinische Genetica, dat als
verzorgingsgebied het zuidoosten van Nederland heeft.
Hij is bovendien de grondlegger van het centrum voor pre-implantatie genetische
diagnostiek in Maastricht, nog altijd het enige in zijn soort in Nederland.
Hij heeft verder gediend als voorzitter van de Nederlandse Genetische Vereniging, en is
momenteel voorzitter van de Vereniging van Stichtingen Klinische Genetica.
Op Europees niveau is professor Geraedts betrokken bij de European Society of Human
Reproduction and Embryology (ESHRE), met name als coördinator van de Special
Interest Group on Reproductive Genetics en lid van het stuurcomité van het zogeheten
Consortium PGD van de ESHRE.
Externe vertaling
DV\435224NL.doc
1/12
Samenvatting presentatie
PRE-IMPLANTATIE GENETISCHE DIAGNOSTIEK IN EUROPA
Pre-implantatie Genetische Diagnostiek (PGD) is een alternatief voor prenatale diagnostiek bij de
detectie van monogene en chromosomale aandoeningen. Na IVF of ICSI worden een of twee
blastomeren uit pre-implantatie embryo’s van omstreeks 8 cellen gebiopteerd en getest aan de
hand van de PCR- of FISH-methode. Vervolgens worden niet-aangetaste embryo’s geselecteerd
voor terugplaatsing in de baarmoeder, zodat zwangerschapsafbreking na prenatale diagnose kan
worden voorkomen. De wet- en regelgeving inzake PGD, alsmede het aanbod aan PGD-diensten,
varieert per EU-lidstaat.
In 1997 werd het Consortium PGD van de ESHRE (European Society of Human Reproduction
and Embryology) opgericht, als onderdeel van de Special Interest Group on Reproductive
Genetics van de ESHRE, met als doel langetermijnonderzoek te verrichten naar de doelmatigheid
en klinische resultaten van PGD. In december 1999 publiceerde het Consortium PGD zijn eerste
rapport, waarin verwijzingen voor 323 paren, 392 PGD-cycli en 82 zwangerschappen werden
besproken. In de tweede gegevensverzamelingsronde werd de deelnemende instellingen/centra
verzocht gegevens op te sturen over de PGD-activiteiten/procedures die zij voorafgaande aan
deze datum hadden verricht, alsmede gegevens voor de periode tussen 1 oktober 1998 en 1 mei
2000, teneinde een zo compleet mogelijk overzicht te verkrijgen van de PGD-activiteiten in deze
centra. De cumulatieve gegevens behelzen/omvatten 886 verwijzingen en 1319 PGD-cycli. Veel
paren hadden al kinderen met een aandoening of wilden niet het risico lopen (nogmaals) een
zwangerschap te moeten laten afbreken. Minder dan 20% van de betreffende vrouwen raakte
zwanger. Dit percentage is lager dan verwacht en vloeit voort uit de hogere leeftijd van de moeder
en het beperkte aantal embryo’s dat voor terugplaatsing in de baarmoeder in aanmerking kwam.
Het aantal meerlingzwangerschappen is hoog. Er zijn geen aanwijzingen dat de kinderen die
worden geboren meer afwijkingen vertonen dan normaal bij meerlingzwangerschappen worden
aangetroffen. Het ernstigste probleem is foutieve diagnose.
Hoewel niet al deze gegevens bemoedigend zijn, krijgt de PGD-praktijk steeds vastere voet aan
de grond en komen er steeds meer verschillende toepassingen beschikbaar.
Inleiding
Tot voor kort hadden de meeste paren met een kind of familielid met een erfelijke ziekte en die
zelf ook een verhoogd risico vertoonden de keuze uit de volgende alternatieven: (1) afzien van het
biologisch ouderschap en kiezen voor adoptie, (2) het risico accepteren, (3) inseminatie met
donorzaadcellen of IVF met gebruikmaking van donoroöcyten, of (4) prenatale diagnostiek met
of zonder selectieve abortus. Pre-implantatie Genetische Diagnostiek (PGD) is met name een
alternatief voor prenatale diagnostiek.
PGD vindt plaats tussen bevruchting en innesteling (implantatie), in de meeste gevallen op de
derde dag van de vroege embryonale ontwikkeling. Om in dit vroege ontwikkelingsstadium te
kunnen interveniëren is IVF of ICSI noodzakelijk, ook al zijn de vrouwen voor wie PGD wordt
verricht wel normaal vruchtbaar.
Voor het laboratoriumonderzoek is een minimale hoeveelheid biologisch materiaal vereist. Van
de 8 cellen die zich doorgaans op de derde dag hebben ontwikkeld, moeten er daarom 1 of 2
cellen (blastomeren) gebiopteerd worden. Met behulp van speciale technieken kunnen deze cellen
onderzocht worden. Zo worden geslacht en eventuele chromosomale afwijkingen vastgesteld
d.m.v. FISH (fluorescente in-situ hybridisatie) [1,2]. PCR (polymerase-kettingreactie) wordt
gebruikt om autosomaal dominante, autosomaal recessieve en X-gebonden monogene
aandoeningen te diagnosticeren [3].
DV\435224NL.doc
2/12
Sinds het eerste rapport over de klinische toepassing van PGD in 1990, door Handyside et al. in
het Verenigd Koninkrijk [4], is zowel het aantal instellingen dat zich met PGD bezighoudt als het
aantal PGD-procedures jaarlijks gegroeid.
In 1997 werd het Consortium PGD van de ESHRE opgericht als onderdeel van de Special Interest
Group on Reproductive Genetics van de ESHRE. Tot de belangrijkste doelstellingen van het
Consortium PGD behoort de prospectieve en retrospectieve verzameling van gegevens over de
beschikbaarheid, nauwkeurigheid, betrouwbaarheid en effectiviteit van PGD. Het eerste rapport
van het Consortium PGD verscheen in 1999. In dat rapport worden verwijzingen besproken voor
323 paren, alsmede 392 PGD-cycli en 82 zwangerschappen [5]. In de tweede
gegevensverzamelingsronde werd de deelnemende instellingen verzocht gegevens op te sturen
over de PGD-procedures die zij voorafgaande aan deze datum hadden verricht, alsmede gegevens
voor de periode tussen 1 oktober 1998 en 1 mei 2000, teneinde een zo compleet mogelijk
overzicht te verkrijgen van de PGD-procedures in deze centra. Deze gegevens zijn kort geleden
gepubliceerd [6].
Beschikbaarheid
Viville en Pergament hebben in 1998 een overzicht gepubliceerd van de beschikbaarheid van
PGD in Europa [7]. Tabel 1 geeft een recenter overzicht, namelijk van de situatie in september
2000. De tabel laat zien dat er een tweedeling bestaat tussen landen met en landen zonder PGDregelgeving. In een aantal landen waar regelgeving terzake bestaat, is PGD bij de wet toegestaan
(bijvoorbeeld in het Verenigd Koninkrijk en Spanje), behalve in Oostenrijk. De situatie in
Duitsland is onduidelijk, omdat de wetgeving daar op verschillende manieren wordt
geïnterpreteerd. In landen zonder PGD-regelgeving wordt PGD soms toegestaan onder toezicht
van een nationale instantie. Voorbeelden zijn België, Griekenland, Italië en Nederland.
Verwijzingen
Er zijn verwijzingsgegevens verzameld van in totaal 886 paren. De overgrote meerderheid van
die paren had inmiddels een of meerdere zwangerschappen meegemaakt, maar minder dan 25%
daarvan had geleid tot de geboorte van een gezond kind. Meer dan een kwart van de paren had
een of meerdere kinderen met een afwijking; bij een bijna gelijk aantal paren was er sprake
geweest van een spontane abortus of zwangerschapsbeëindiging na prenatale diagnostiek.
Deze gegevens zijn te herkennen in de redenen die worden opgegeven voor het ondergaan van
PGD. De belangrijkste daarvan zijn een genetisch risico en bezwaren tegen
zwangerschapsbeëindiging (44%). Een kleinere groep (28%) had eerder na prenatale diagnostiek
de zwangerschap laten beëindigen. In bijna eenderde van alle gevallen (29%) ging de genetische
indicatie gepaard met subinfertiliteit of infertiliteit, waardoor IVF of ICSI noodzakelijk was.
Als de brede indicatiegroepen in het beeld worden betrokken, wordt duidelijk dat chromosomale
indicaties een steeds belangrijkere reden voor verwijzing vormen. Dit is hoogstwaarschijnlijk een
gevolg van technische verbeteringen.
Uit de verwijzingen voor monogene aandoeningen blijkt dat cystische fibrose de meest
voorkomende reden voor de verwijzing is, gevolgd door thalassemie en spinale spieratrofie (type
I) voor zover het de autosomaal-recessieve aandoeningen betreft. Bij de groep autosomaaldominante aandoeningen wordt de lijst aangevoerd door de ‘trinucleotide repeat disorders’
myotone dystrofie (57 paren) en de ziekte van Huntington (44 paren). Tweeënvijftig paren
werden doorverwezen vanwege het fragiele-X-syndroom en voor Duchenne-/Beckerspierdystrofie. Er waren ook verwijzingen die verband hielden met verscheidene andere Xgebonden ziekten. In de meeste gevallen ging het hierbij echter om kleine aantallen, behalve bij
hemofilie en het syndroom van Aldrich.
Algemeen kan worden geconcludeerd dat het indicatiepatroon bij de verwijzingen min of meer
een afspiegeling vormt van de genetische aandoeningen die zonder prenatale diagnostiek niet
aangetoond kunnen worden. Het aantal verwijzingen voor een combinatie van twee tegelijk
segregerende genetische aandoeningen lag duidelijk lager. Dit verschijnsel werd bij in totaal 7
DV\435224NL.doc
3/12
paren aangetroffen. Het blijft voorlopig erg moeilijk om deze paren te helpen.
Bij de meeste paren was IVF of ICSI mogelijk en was er geen sprake van technische
belemmeringen en/of ethische bezwaren tegen PGD. In totaal 199 paren kwamen echter niet in
aanmerking voor PGD. In de meeste gevallen lagen daar technische hindernissen aan ten
grondslag, maar soms had de uitsluiting te maken met het feit dat de diagnose op ingevroren
embryo’s zou moeten worden uitgevoerd. Enkele patiënten werden verwezen naar een instelling
waar deze test inmiddels beschikbaar was. Circa 9% van de patiënten voldeed niet aan de criteria
voor IVF of ICSI. Sommige patiënten waren eenvoudigweg eenvoudigweg te oud, anderen
vertoonden een hoog FSH. Verder werd IVF in sommige gevallen van myotone dystrofie en
spinale spieratrofie te riskant geacht voor de moeder. Een van de ethische bezwaren betrof een
geval van een non-disclosure-test op de ziekte van Huntington.
De meest voorkomende reden waarom paren PGD afwijzen is de zware belasting die deze
methode met zich meebrengt, gevolgd door het lage succespercentage. Financiële aspecten
blijken slechts een ondergeschikte rol te spelen. Verder is het interessant te vermelden dat PGD in
21 gevallen werd afgewezen vanwege een spontane zwangerschap.
Cycli
Er werden gegevens verzameld over 1319 cycli. In 465 daarvan werd gescreend op
chromosomale afwijkingen. Alle betrokken patiënten waren onvruchtbaar en de indicaties
omvatten onder meer herhaalde mislukking van IVF, de leeftijd van de moeder en habituele
abortus. Van de in totaal 6025 verkregen oöcyten werd uiteindelijk 62% bevrucht. Van alle cycli
resulteerde 79% in terugplaatsing van het embryo in de baarmoeder, en hoewel er volgens de
diagnostiek in een aantal cycli geen embryo’s voor terugplaatsing in aanmerking kwamen, vond
deze terugplaatsing desalniettemin plaats. Dit komt in de gegevens tot uiting door het feit dat het
aantal teruggeplaatste embryo’s groter is dan het aantal dat voor terugplaatsing in aanmerking
kwam. In één instelling werden de hCG-niveaus niet bijgehouden, maar het cijfer voor klinische
zwangerschap was 29% per verkregen oöcyt en 36% per terugplaatsing.
Alle overige cycli, in totaal 843, werden voor werkelijke PGD opgestart. Van deze cycli werden
er 82 cycli (in totaal 9,7%) nog voor het oogsten van de oöcyten afgebroken vanwege slechte
respons, cysten of om andere redenen. Zevenhonderd eenenzeventig cycli bereikten het stadium
waarin de oöcyten worden geoogst. Van de 10267 verzamelde oöcyten werd 63% bevrucht. Het
aantal geïnsemineerde oöcyten is niet met zekerheid aan te geven omdat de aantallen niet door
alle instellingen werden bijgehouden. Van de 6465 bevruchte oöcyten kwam 81% in aanmerking
voor biopsie. In 96% van deze gevallen verliep de biopsie succesvol, hetgeen overeenkomt met
de gegevens voor het voorgaande jaar. In de meeste gevallen werd de biopsie tijdens het
splitsingsstadium uitgevoerd (755 cycli), waarbij de cel altijd werd verwijderd met behulp van
blastomeeraspiratie.
Voor 86% van de met succes gebiopteerde embryo’s kon de diagnose worden gesteld; daarvan
bleek 46% voor terugplaatsing in aanmerking te komen. Van het totaal aantal oöcyten dat werd
geoogst, bleek uiteindelijk slechts 18% voor terugplaatsing in aanmerking te komen. Dit bevestigt
eens te meer dat het voor een succesvolle PGD-cyclus noodzakelijk is een groot aantal oöcyten te
oogsten. In totaal 639 cycli bereikten het stadium van de terugplaatsing; in totaal werden 1340
embryo’s teruggeplaatst in de baarmoeder. Van deze reeks werden 360 embryo’s ingevroren, en
een aantal daarvan werd ontdooid en teruggeplaatst. Er zijn echter geen zwangerschappen gemeld
die op basis van ingevroren en later ontdooide embryo’s tot stand zijn gekomen.
In 174 cycli werd een positieve hCG vastgesteld (23% per geoogste oöcyt); 141 daarvan werden
na echografie als klinische zwangerschappen bevestigd (16,5% per opgestarte cyclus, 18% per
verkregen oöcyt, 22% per terugplaatsing).
Na splitsing van de cycli volgens de gehanteerde diagnostische methode werden de volgende
resultaten verkregen. Voor een groot aantal verschillende autosomaal- recessieve en -dominante
aandoeningen werd PCR-diagnostiek verricht, alsmede voor de geslachtsbepaling of voor
specifieke diagnoses van X-gebonden ziekten. Voor de PCR-diagnostiek bereikten 385 cycli het
stadium waarin de oöcyten werden geoogst. In de literatuur wordt er uitvoerig op gewezen dat
DV\435224NL.doc
4/12
voor de PCR-diagnostiek de bevruchting moet plaatsvinden met behulp van ICSI, teneinde het
risico op contaminatie door het in de zona pellucida ingesloten sperma te voorkomen, maar
desondanks werd in 35 cycli gebruik gemaakt van IVF. Bij 81% van de met succes gebiopteerde
embryo’s werd succesvolle PCR-diagnostiek verricht, en 55% daarvan bleek voor terugplaatsing
in aanmerking te komen. Het zwangerschapspercentage bedroeg 22% per verkregen oöcyt en
26% per embryoterugplaatsing.
Voor het vaststellen van het geslacht ten behoeve van de diagnose van X-gebonden ziekten, en in
het geval van patiënten met Robertsonian of reciproke translocaties, werd gebruik gemaakt van de
FISH-methode. Met een DNA-specifieke test kunnen er nog meer X-gebonden ziekten worden
vastgesteld, hetgeen de noodzaak van de geslachtsbepaling met behulp van de FISH-methode
wegneemt.
Voor de FISH-diagnose werd in 386 cycli het stadium bereikt waarin de oöcyten werden geoogst.
Bij 90% van de met succes gebiopteerde embryo’s werd een succesvolle diagnose verkregen;
daarvan bleek slechts 32% voor terugplaatsing in aanmerking te komen. Dit was hoofdzakelijk
het gevolg van het grote aantal afwijkende embryo’s dat bij patiënten met translocaties werd
vastgesteld. Patiënten bij wie PGD werd toegepast voor chromosoomanalyse waren in de meeste
gevallen dragers van Robertsonian of reciproke translocaties. In de meeste van de in totaal 196
cycli die het stadium bereikten waarin de oöcyten worden geoogst, werd gebruik gemaakt van de
ICSI-methode. In sommige gevallen had dat waarschijnlijk te maken met de slechte kwaliteit van
het sperma doordat de man de drager van de translocatie was. Voor één cyclus werd zowel van
IVF als van ICSI gebruik gemaakt. Drie cycli werden afgebroken na het oogsten van de oöcyten,
waarschijnlijk vanwege onvoldoende ontwikkeling van het embryo. Met behulp van een zure
tyrode-oplossing werden er in 157 cycli gaten geboord in de schil. Voor drie cycli werd gebruikt
gemaakt van biopsie van het poollichaampje, en voor 190 cycli van aspiratie tijdens het
splitsingsstadium. Van de 2732 geoogste oöcyten werd 85% bevrucht, en dat is meer dan voor
andere typen PGD-cycli werd bereikt. Van de embryo’s kwam 85% in aanmerking voor biopsie.
In 95% van de gevallen verliep de embryobiopsie succesvol; bij 90% van de embryo’s werd de
FISH-methode toegepast. Van de gediagnosticeerde embryo’s bleek slechts 27% in aanmerking te
komen voor terugplaatsing, hetgeen overeenkomt met slechts 13% van de geoogste oöcyten. Dit
resultaat is terug te voeren op het grote aantal afwijkende embryo’s dat in deze groep patiënten
werd aangetroffen. In 19% van de cycli kwam geen van de embryo’s in aanmerking voor
terugplaatsing. Het klinische zwangerschapspercentage bedroeg 19% per terugplaatsing en 15%
per geoogste oöcyt. Het kleine aantal voor terugplaatsing beschikbare embryo’s na PDG op
chromosomale afwijkingen is een onderwerp van nader onderzoek.
Zwangerschappen
Van 163 zwangerschappen werden gegevens verzameld. Het hoge aantal
meerlingzwangerschappen (31%) vormde een contrast met het matige zwangerschapspercentage
per cyclus (16,5%). In verscheidene publicaties is inmiddels aangetoond dat het aantal
meerlingzwangerschappen kan worden teruggedrongen door voor terugplaatsing zorgvuldig een
of twee levensvatbare embryo’s te selecteren, maar een dergelijke selectie is bij PGD niet altijd
eenvoudig te verwezenlijken. Ten eerste is nog altijd niet duidelijk in hoeverre de biopsie van een
of twee cellen uit een embryo het implantatiepotentieel vermindert. Ten tweede wordt er bij
iedere PGD een cohort embryo’s op genetische gronden ongeschikt bevonden voor
terugplaatsing, terwijl dat cohort juist de embryo’s kan bevatten met het hoogste
implantatiepotentieel. Ten derde worden PGD-embryo’s op de derde of vierde dag teruggeplaatst,
terwijl in de meeste IVF-centra het embryo tegenwoordig op de tweede dag wordt teruggeplaatst
bij patiënten die een normale ICSI-behandeling ondergaan, of soms op de vijfde dag in het
blastocystenstadium. Daardoor is het niet eenvoudig de zwangerschapscijfers na PGD en ICSI
met elkaar te vergelijken. De gegevens die binnen het Consortium PGD worden verzameld bieden
uiteraard een ideaal instrument voor onderzoek naar de criteria die worden gehanteerd voor de
selectie van de embryo’s na de biopsie. Tot en met mei 2000 zijn er gegevens over 163
zwangerschappen en 224 vruchtzakken verzameld, waarvan de oudste dateren uit 1993. Van de
DV\435224NL.doc
5/12
224 vruchtzakken gingen er 32 tijdens het eerste trimester verloren en ontwikkelden er zich 138
tot een zwangerschap die voortduurde tot in het tweede trimester. Tijdens het tweede trimester
gingen er zeven zwangerschappen verloren. Het is belangrijk te vermelden dat twee daarvan
werden beëindigd nadat bij de prenatale diagnose was gebleken dat ze foutief waren
gediagnosticeerd. Vijf drielingzwangerschappen en een vierlingzwangerschap werden
teruggebracht tot een eenlingzwangerschap en vijf tweelingzwangerschappen. Honderd
eenendertig zwangerschappen verliepen normaal, waarvan er vijf in mei 2000 nog niet tot
geboorte hadden geleid. Over drie daarvan zijn geen verdere gegevens beschikbaar. Van deze 131
zwangerschappen resulteerden er 123 in geboorte (85 eenlingen, 37 tweelingen en 1 drieling). De
reden waarom er zo weinig lopende zwangerschappen werden gemeld, is dat de instellingen was
verzocht de zwangerschaps- en geboortegegevens pas na afloop van de zwangerschap (vanwege
geboorte, miskraam of andere oorzaken) in te sturen.
Van 95 zwangerschappen werden volledige gegevens over complicaties verkregen. In totaal
deden er zich bij 131 zwangerschappen complicaties voor; in enkele gevallen ging het om
meervoudige complicaties. Een aanzienlijk deel van de complicaties deed zich voor bij
meerlingzwangerschappen (premature weeën, prematuur breken van de vruchtvliezen). Dit blijkt
ook uit het percentage complicaties (van het totaal aantal geboorten) bij eenlingen (22%) ten
opzichte van dat bij tweelingen (32%).
De incidentie van afgebroken zwangerschappen (asymptomatische zwangerschappen, d.w.z.
zwangerschappen met een positieve hCG, maar zonder foetale hartslag), klinische abortus en
buitenbaarmoederlijke zwangerschappen) was 30 per 163, ofwel 18,4%. Dit percentage is
vergelijkbaar met de 22,4% die door Wisanto et al. (1995) wordt genoemd voor ICSI met sperma
uit ejaculaat. Voorzichtigheid is echter geboden. Door de retrospectieve aard van de
gegevensverzameling kan het aantal gemelde chemische zwangerschappen kleiner zijn dan het
werkelijke aantal. Een geruststellend gegeven is het feit dat er geen complicatie aan het licht is
gekomen die specifiek met PGD in verband gebracht kan worden.
Het wekt geen verbazing dat er bij tweelingen een groter aantal premature geboorten werd
geconstateerd (51% bij tweelingen vs. 9% bij eenlingen), alsmede een groter aantal keizersneden
(54% bij tweelingen vs. 35% bij eenlingen).
Baby’s
Er zijn gegevens verzameld van 162 levendgeborenen. Meisjes zijn duidelijk in de meerderheid,
vanwege de selectie op X-gebonden ziekten. De groep van 145 kinderen had een gemiddeld
geboortegewicht van 2824 g, dat kan worden uitgesplitst in een gemiddelde van 3206 g voor de
81 eenlingen en 2344 g voor de 64 tweelingen. De gemiddelde geboortelengte was 47,5 cm
(n=93) en de gemiddelde schedelomtrek 33,2 cm (n=60). De Apgar-score was goed ( 8 bij de
geboorte) voor 78 van de 82 kinderen en slecht ( 8 bij de geboorte) voor vier kinderen, van wie
drie zich vervolgens goed ontwikkelden en één (sterk prematuur kind) overleed.
Voor 130 kinderen waren er gegevens voorhanden over het wel of niet voorkomen van
misvormingen. Van deze groep vertoonden 121 kinderen geen misvormingen. (Opnieuw kan
worden verondersteld dat ook de 32 kinderen over wie geen informatie beschikbaar was, geen
misvormingen vertoonden). Zeven kinderen vertoonden niet-levensbedreigende misvormingen,
variërend van mongolenvlek tot dubbelzijdige klompvoet. Twee kinderen overleden als gevolg
van ernstige misvormingen (exencefalie en chylothorax). Er is geen informatie over de eventuele
toepassing van correctieve chirurgie, omdat daar ook niet naar werd gevraagd.
Het hier beschreven cohort van 162 kinderen is in veel opzichten vergelijkbaar met het door
Bonduelle et al. beschreven cohort van 1987 kinderen die na een “reguliere” ICSI-behandeling
werden geboren [8]: respectievelijk 52% en 54% waren eenlingen, 46% en 41% tweelingen en
2% en 5% drielingen. Ook andere parameters vertoonden grote overeenkomsten, bijvoorbeeld
geboortegewicht: eenlingen wogen respectievelijk 3206 g en 3220 g en tweelingen 2344 g en
2421 g. Soortgelijke overeenkomsten werden gevonden voor geboortelengte en schedelomtrek.
De incidentie van ernstige misvormingen volgens de definitie die in deze publicatie wordt
DV\435224NL.doc
6/12
gehanteerd (d.w.z.. misvormingen die doorgaans functionele problemen veroorzaken of
correctieve chirurgie vereisen) bedroeg 3/130 (dubbelzijdige klompvoet, exencefalie en
chylothorax), ofwel 2,3%. Ook dit percentage ligt dicht bij de 2,9% uit het onderzoek van
Bonduelle et al. [8]. Hoewel de aantallen vooralsnog klein zijn, komt hier een belangrijke
boodschap naar voren inzake een van de primaire zorgen van het Consortium PGD van de
ESHRE, namelijk dat PGD-baby’s geen groter risico lopen op neonatale problemen of
misvorming dan ICSI-baby’s.
Bevestiging van de diagnose
In totaal werden 116 van de 236 vruchtzakken (49%) onderzocht aan de hand van prenatale
diagnostiek. Helaas bleek dat bij vier gevallen bij de PGD een foute diagnose was gesteld. Twee
van deze zwangerschappen (een geval van myotone dystrofie en een geval van β-thalassemie)
werden afgebroken, terwijl de overige twee (een geval van cystische fibrose en een foetus die
ondanks geslachtsbepaling voor het X-gebonden retinitis pigmentosa toch mannelijk bleek te zijn)
werden voortgezet. Het is niet bekend of deze jongen inderdaad RP heeft. Er is geen rekening
gehouden met de voor de hand liggende bevestiging van de geslachtsbepaling via PGD door
vaststelling van het geslacht van de baby na de geboorte. De geslachtsbepaling via PGD bleek bij
prenatale diagnostiek slechts eenmaal foutief te zijn geweest (zie hierboven). Het betrof een
geslachtsbepaling aan de hand van de PCR-methode. Voor vier premature miskramen werd een
karyotype bepaald: twee van de miskramen vertoonden een abnormaal karyotype (een trisomie 16
en een trisomie 22 in mozaïekvorm). Beide abnormale karyotypen werden aangetroffen in de
FISH-groep, maar kunnen niet als foutieve diagnoses worden bestempeld aangezien de
betreffende chromosomen niet bij de PGD werden onderzocht.
De vier foutieve diagnoses voor monogene ziekten tonen aan dat PCR grotere technische
problemen met zich meebrengt dan de FISH-methode. Een van deze foutieve diagnoses was
waarschijnlijk het gevolg van contaminatie tijdens de PCR-procedure. Voor de overige drie
gevallen is er geen verklaring gegeven of beschikbaar, hoewel deze zou kunnen bijdragen aan het
voorkomen van dergelijke foutieve diagnoses in de toekomst, bijvoorbeeld door middel van door
het PGD-Consortium op te stellen richtlijnen.
Conclusies
Veel paren met een verwijzing voor PGD hebben kinderen met een afwijking en/of bezwaren
tegen het afbreken van de zwangerschap na prenatale diagnostiek. De leeftijd van de ouderparen
is toegenomen. De zwangerschapspercentages zijn vooralsnog niet in overeenstemming met die
voor een vruchtbare populatie. Dit is hoogstwaarschijnlijk het gevolg van de hogere leeftijd van
de ouderparen en het kleinere aantal embryo’s dat voor terugplaatsing in de baarmoeder in
aanmerking komt. In omstreeks 2-4% van de gevallen wordt een foutieve diagnose gesteld,
hetgeen een ernstig probleem vormt. Er is geen bewijs voor een toename in het aantal aangeboren
afwijkingen die niet samenhangen met het grotere aantal meerlingzwangerschappen. Hoewel niet
al deze gegevens bemoedigend zijn, krijgt de PGD-praktijk steeds meer voet aan de grond en
worden er steeds meer verschillende toepassingen mogelijk.
DV\435224NL.doc
7/12
Referenties
1. Staessen C, Van Assche E, Joris H et al. Clinical experience of sex determination by
fluorescent in-situ hybridization for preimplantation genetic diagnosis. Mol Hum Reprod 1999; 5:
382-389.
2. Scriven PN, Handyside AH en Mackie Ogilvie C. Chromosome translocations: segregation
modes and strategies for preimplantation genetic diagnosis. Pren Diagn 1998; 18: 1437-1549.
3. Wells D and Sherlock JK. Strategies for preimplantation genetic diagnosis of single gene
disorders by DNA amplification. Pren Diagn 1998; 18: 1389-1401.
4. Handyside AH, Kontogianni E, Hardy K et al. Pregnancies from biopsies human
preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA amplification. Nature 1990; 344: 768-770.
5. Viville S en Pergament D. Results of a survey of the legal status and attitudes towards
preimplantation genetic diagnosis conducted in 13 different countries. Pren Diagn 1998; 18:
1374-1380.
6. ESHRE PGD Consortium Steering Committee. ESHRE Preimplantation Genetic Diagnosis
(PGD) Consortium: preliminary assessment of data from January 1997 to September 1998. Hum
Reprod 1999; 14: 3138-3148.
7. ESHRE PGD Consortium Steering Committee. ESHRE Preimplantation Genetic Diagnosis
(PGD) Consortium: data collection II (May 2000). Hum Reprod 2000; 15: 2673-2683.
8. Bonduelle M, Camus M, De Vos A. et al. Seven years of intracytoplasmic sperm injection and
follow-up of 1987 subsequent children. Hum Reprod 1999, 14 (suppl. 1): 243-264.
DV\435224NL.doc
8/12
LAND
PGD WETTELIJK
PGD TOEGESTAAN AANTAL CENTRA
GEREGELD
België
-
+
1
Denemarken
+
+
1
Duitsland
+
?
0
Finland
+
+
0
Frankrijk
+
+
2
Griekenland
-
+
1
Italië
-
+
2
Nederland
-
+
1
Noorwegen
+
+
0
Oostenrijk
+
-
0
Spanje
+
+
2
Verenigd Koninkrijk
+
+
4
Zweden
+
+
2
DV\435224NL.doc
9/12
CURRICULUM VITAE
PERSONALIA:
Naam:
Geboortedatum:
Geboorteplaats:
Adres:
Burgerlijke staat:
OPLEIDING:
1960-1965:
J.P.M. Geraedts
17-04-1948
Swalmen
Kerkstraat 79
6267 EB Cadier en Keer
Nederland
Gehuwd, 2 kinderen
Bisschoppelijk College Roermond
HBS-b
1965-1972
Katholieke Universiteit Nijmegen
04-06-1969:
Kandidaatsexamen Biologie
01-02-1972:
Doctoraalexamen Biologie
05-11-1975:
Promotie Rijksuniversiteit Leiden op proefschrift:
Constitutive heterochromatin as a marker for
chromosomal studies in human somatic cells and
spermatozoa.
29-11-1985:
Registratie als antropogeneticus (SMBWO)
(VROEGERE) AANSTELLINGEN:
1972-1975:
Academisch Ziekenhuis Leiden
Wetenschappelijk medewerker
1975-1982:
Rijksuniversiteit Leiden
Wetenschappelijk (hoofd)medewerker
1983-heden:
Universiteit Maastricht
Hoogleraar genetica en celbiologie
DV\435224NL.doc
10/12
ANDERE FUNCTIES:
Stichting Klinische Genetica Zuid-Oost Nederland:
Directeur (1983-heden)
Stichting Beheer Gebouw Drie-X Factoren:
Vice-voorzitter (1989-1995)
Voorzitter (1995-heden)
Stichting Simonsfonds:
Voorzitter (1983-1989)
Stichting Medisch Biologisch Wetenschappelijk Onderzoeker
Bestuurslid (1983-1989)
Voorzitter CTB Anthropogenetica (1983-1989)
Stichting Netwerk Zwakzinnigenzorg Benelux:
Secretaris/penningmeester (1991-heden)
Stichting Automatisering Klinisch Genetische Registratie:
Voorzitter Stuurgroep (1989-1993)
Nederlandse Anthropogenetische Vereniging:
Bestuurslid (1981-1985)
Voorzitter (1985-1989)
VERENIGING VAN STICHTINGEN KLINISCHE GENETICA:
Bestuurslid (1993-2000)
Voorzitter (2000-heden)
Lid Onderhandelingscommissie (1994-heden)
Lid Begeleidingscommissie Zorgverzekeraars-Nederland (1996-heden)
NWO:
Lid Dwarsverband Commissie Human Genome Analysis (1994-1998)
Secretaris WG Chromosoom- en Genanalyse (1990-heden)
Organisator jaarlijkse Retraite Rolduc (1991-heden)
KNAW:
Lid Commissie Transgene Organismen (1994-1997)
Lid Commissie Dierproeven, Transgenese en Biotechnologie (1997-heden)
Stichting Biowetenschappen en Maatschappij:
Bestuurslid (1996-heden)
European Society of Human Genetics and Embryology:
Lid Consortium Preimplantation Genetic Diagnosis (1997-heden)
Coordinator Special Interest Group Reproductive Genetics (2000-heden)
Lid International Scientific Committee (2000-heden)
Lid International Advisory Committee (2000-heden)
DV\435224NL.doc
11/12
Saudi Arabian Fertility Society:
Lid International Advisory Committee (1998-heden)
AzM:
Lid IVF Commissie (1992-heden)
RIVM:
Lid expertgroep “Effecten van Preventie” VTV-1997
UM:
Divisieleider Ontwikkelingsbiologie Onderzoeksinstituut GROW
Voorzitter AIO commissie (1992-1994)
Voorzitter Examencommissie FdG (1994-1998)
Lid College van Beroep voor de Examens (1998-heden)
EU:
Nederlands Jurylid European Union Contest for Young Scientists (1995-1997)
Lidmaatschappen Redactieraden/Editorial Boards:
Medische Genetica (1983-heden)
Dezen en Genen (1989-heden)
Balkan Journal Medical Genetics (1997-heden)
Prenatal Diagnosis, sectie PGD (2000-heden)
Mediator (2000-heden)
Lidmaatschappen Wetenschappelijke Verenigingen:
Nederlandse Anthropogenetische Vereniging (1972-heden)
European Society of Human Genetics (1972-heden)
Nederlandse Genetische Vereniging (1979-heden)
Nederlandse Vereniging voor Oncologie (1981-heden)
Nederlandse Vereniging voor Celbiologie (1982-heden)
European Society of Human Reproduction and Embryology (1988-heden)
America Society of Human Genetics (1993-heden)
DV\435224NL.doc
12/12