Het menselijk genoom 2

Algemeen medische informatie
P. Bol
Samenvatting
Trefwoord:
• Genetica
Datum van acceptatie:
Het menselijk genoom 2
Velen denken dat de volledige kartering van het menselijk genoom een medische revolutie zal ontketenen. Er zijn echter een aantal redenen waarom de impact van de genetica op de geneeskunde voorlopig beperkt zal blijven. Deze tweede aflevering over het menselijk genoomproject laat een aantal
kritische beschouwers aan het woord.
BOL P. Het menselijk genoom 2. Ned Tijdschr Tandheelkd 2000; 107: 428-429.
4 september 2000.
Inleiding
Adres:
P. Bol,
arts-epidemioloog
Cliostraat 26-I
1077 KH Amsterdam
In de vorige aflevering van deze rubriek kwamen bouw
en functie van het erfelijke materiaal ter sprake (Bol,
2000). Het DNA van de mens is voor een groot deel
bekend; met die kennis kunnen de circa 100.000 genen
binnenkort volledig in kaart gebracht zijn, en kan de
bouw van de door die genen gecodeerde eiwitten in snel
tempo bekend worden. Zal dit op korte termijn ingrijpend van invloed zijn op preventie en therapie van erfelijk bepaalde aandoeningen? De meeste deskundigen
denken van niet. In dit stuk wordt vooral ingegaan op
twee commentaren, respectievelijk uit het Nederlands
Tijdschrift voor Geneeskunde en de New England Journal of Medicine (Holzman en Marteau, 2000; Leschot en
Mannens, 2000).
Een mijlpaal, geen eindstreep
Leschot en Mannens (2000) stellen dat begin 1999 pas
16.000 van de ongeveer 100.000 genen bekend waren. Van
1.600 genen (10%) is de samenhang met genetische afwijkingen vastgesteld; daarvan is minder dan de helft (650)
gekloneerd. Het DNA in de mitochondriën is volledig
bekend; dit geheel via de moeder overgeërfd materiaal
bevat 37 genen, waarvoor diverse afwijkingen bekend zijn.
De mate van kennis over erfelijke aandoeningen verschilt enorm per ziekte. In sommige gevallen is alleen
uit het overervingspatroon bekend dat het om bijvoorbeeld een autosomaal-dominant overgedragen aandoening gaat. Het chromosoom, de genstructuur en de
mutaties daarin zijn nog volslagen onbekend. Aan de
andere kant van het spectrum vinden we de autosomaalrecessief overgedragen cystische fibrose ofwel taaislijmziekte: 895 mutaties in genen op diverse chromosomen
zijn beschreven plus hun invloed op het eiwit dat in de
celmembraan wordt ingebouwd. Sommige van die
mutaties komen relatief frequent voor, waardoor DNAdiagnostiek in principe mogelijk is.
Momenteel zijn eiwitten bekend waarvan de coderende genen onbekend zijn. En op basis van de opbouw
van het DNA worden genen gevonden waarvan de resulterende eiwitten (nog) niet bekend zijn en men al helemaal niet weet hoe mutaties het organisme beïnvloeden. De onvolledige status van genetische kennis valt
weer te geven in drie punten, uitgaande van de simplificatie dat één gen codeert voor één aandoening:
1. Volledige bekendheid met de sequenties van de
428
basenparen in het gen, de mutaties en de bouw van
het eiwit in normale samenstelling plus afwijkende
vormen, met de consequenties voor de functie.
2. Bekendheid met de sequenties van een verondersteld
gen, maar het eiwit is onbekend, of het eiwit is wel
bekend maar de functie niet, of de aandoening(en)
voortkomende uit mutaties in het gen is/zijn onbekend (‘een gen op zoek naar een ziekte’).
3. Voor een evident erfelijke aandoening met bekend
overervingpatroon is nog niet een gen gevonden
(‘een ziekte op zoek naar een gen’).
Binnen die lappendeken heeft men dan bovendien nog te
maken met de verschillende mate van penetrantie van
een genetisch kenmerk of afwijking, de interactie(s) tussen twee of meerdere genen en de exogene factoren
(zoals drugs, chemische stoffen of farmaca) die van
belang zijn voor het uitlokken van een genetische aandoening.
Het voorgaande overziend, moet men concluderen
dat opzienbare medische doorbraken op basis van genetica nog verre toekomstmuziek zijn. De auteurs adstrueren dit aan de hand van ons kleinste, reeds volledig
‘gemapte’ chromosoom, nummer 22. Ruim de helft van
de honderden genen daarop is nog (gedeeltelijk) terra
incognita. In totaal is nog maar van 27 afwijkingen de
samenhang met genloci op dit chromosoom bekend.
De circa 200.000 tot 300.000 verschillende eiwitten
die door onze genen worden gecodeerd, zijn een kluif
voor de komende tientallen jaren. Want terwijl hun
coderende basenparen in de genen keurig op een rijtje
liggen, worden de gevormde eiwitketens volgens een
soort hogere oregamikunst gevouwen en geplooid tot
een kenmerkende tertiaire (driedimensionale) structuur, waar hun uiteindelijke werking van afhangt.
Onderzoekers van levende organismen uit voorgaande
eeuwen is wel een mechan(ist)isch wereldbeeld verweten, maar de eiwitten imponeren in hun werking wel
degelijk als moeren, bouten, sleutels en sloten. De
afstanden in (tienden van) nanometers tussen bepaalde
atomen of moleculen luisteren uiterst nauw; mutaties
leiden meestal tot verkeerde verhoudingen en een verloren of verminderde functie.
Met een diepgaande kennis van de eiwitchemie
hoopt men op afzienbare termijn te kunnen beginnen
met ‘farmacogenomics’, het ontwerpen van geneesmiddelen op individuele basis. Dit maatwerk voor de patiënt
berust dan op kennis van zijn specifieke basensequenties in een relevant stuk DNA. Daarnaast kan er een heropbloei verwacht worden van de ‘farmacogenetica’. De
Ned Tijdschr Tandheelkd 107 (2000) oktober
Algemeen medische informatie
respons op en (over)gevoeligheid voor bestaande geneesmiddelen is per individu in principe voorspelbaar.
Een nieuwe medische revolutie?
Ook Holzman en Marteau (2000) temperen de opgewonden gemoederen. Identificatie en preventie van de ‘grote aandoeningen’ zal niet plotsklaps veranderen; ernstige erfelijke ziekten treffen maar een klein deel van de
bevolking. De diagnostiek van erfelijke aandoeningen
zal uiteraard wel verbeteren, maar veilige en effectieve
behandeling loopt meestal achter op die nieuwe mogelijkheden; een voorbeeld is sikkelcelanemie waarvoor
veertig jaar na de ontdekking van het simpele overervingspatroon nog geen remedie is.
De auteurs hanteren het begrip ‘genotype’: de allelen
van een individu op één enkel genlocus van een chromosomenpaar. Voor veel frequente aandoeningen is er een
complexe interactie van diverse genotypen, met een verschillende penetrantie. Voorbeelden zijn astma, hypertensie, schizofrenie en manische depressie. Voor sommige veel voorkomende ziekten zijn echter wel genotypen
van doorslaggevende invloed gevonden, zoals borst- en
colonkanker en de ziekte van Alzheimer (alledrie besproken in deze rubriek in 1998 en 1999). Maar het geldt bij al
die aandoeningen voor minder dan 3% van de gevallen.
Deels komt dit door de grote rol die omgevingsinvloeden
bij het ontstaan van zulke ziekten kennelijk spelen.
Holzman en Marteau weerleggen uitspraken als: er
komt een verschuiving van diagnose en behandeling naar
voorspelling en preventie. En: detectie van de gevoeligheid van een pasgeborene voor een aantal aandoeningen
zal leiden tot het gereedmaken van individuele geneesmiddelen (farmacogenomics). Want, stellen ze, van doorslaggevende betekenis is de distributie van belastende
genotypen binnen de bevolking; economische haalbaarheid is namelijk een belangrijke factor. Ook de farmacogenetica nemen ze op de korrel. Ze weerspreken dat het
voorkómen van bijwerkingen van farmaca van eminent
belang is. Het is ook mogelijk in te grijpen na constatering van ongewenste effecten. Zij staan daarbij op één lijn
met bijvoorbeeld vaccinatiedeskundigen die niet altijd
stellen: voorkómen is beter dan genezen.
De auteurs bespreken het gemiddelde risico om
ergens in het levenstraject een bepaalde aandoening te
krijgen. Voor borstkanker is het levensrisico bijvoorbeeld bijna 13% en voor prostaatkanker bijna 16%. Wanneer we die informatie koppelen aan het risico voor
draagsters van gevoelige genotypen op de genloci
BRCA1 en BRCA2 plus de penetrantie van die genotypen,
levert dat een relatief risico op borstkanker op van 5. Een
fors verhoogd risico dus, echter slechts voor een kleine
minderheid van de vrouwen. Als daarentegen gevoelige
genotypen een groter deel van de bevolking beslaan, is
over het algemeen het ermee verbonden relatieve risico
weer lager, meestal minder dan 2. Dit zou overigens
theoretisch toch nog grootscheepse detectie kunnen
rechtvaardigen. Maar er is meer. Holzman en Marteau
noemen drie bezwaren:
1. De waarschijnlijkheid dat een individu met positieve
Ned Tijdschr Tandheelkd 107 (2000) oktober
test de ziekte zal ontwikkelen, is ongeveer gelijk aan
de mate van penetrantie; die is gewoonlijk laag. De
kans zal bijvoorbeeld pas meer dan 50:50 zijn als het
levensrisico 5% is, de frequentie van het betreffende
genotype 1% en het relatieve risico 20. Vooral dat
laatste is veel meer dan de relatieve risico’s die tot nu
toe berekend zijn.
2. Gegeven de grote rol die omgevingsfactoren spelen,
kan een negatieve test niet zonder meer een geruststelling inhouden. Mensen met tot nu toe geïdentificeerde verdachte genotypen vormen een kleine minderheid van de patiënten met bijvoorbeeld borst- of
colonkanker. De overige patiënten zouden in het verleden ten onrechte hebben kunnen concluderen
geen kans op die ziekten te hebben, na een negatieve
test, indien er toen al een dergelijke test had bestaan.
3. Eenvoudigweg ontberen effectieve middelen om in
te zetten na een positief testresultaat. Zowel preventie, overlevingskansen als de kwaliteit van leven na
het optreden van de ziekte kunnen nog vrijwel nimmer gunstig beïnvloed worden.
Wat mensen willen weten, is dit: wat is mijn kans op
ziekte na een positieve test, en wat na een negatieve test?
Die informatie is essentieel om ingrijpend anders te gaan
leven of chirurgische of farmaceutische interventie te
ondergaan. Hoe ziet een (mede erfelijk bepaalde) ziekte
er nu uit, wil genetische kennis een succes zijn. Wel, zo’n
ziekte moet veel vóórkomen, een duidelijke relatie vertonen met één bepaald genotype dat ook frequent is, ernstige gevolgen hebben en therapeutisch te beïnvloeden
zijn. Liefst moet die therapie ruim voorradig zijn, niet
duur en weinig belastend. Bovendien zou men wensen
dat door verandering in levensstijl of anderszins preventie ten aanzien van de ziekte mogelijk is. Eigenlijk is er
geen enkele aandoening die hieraan voldoet; en al stellen we ons verlanglijstje wat lager af, dan nog is er voorlopig weinig rechtvaardiging voor de golf van optimisme
die het ‘Human genome project’ gecreëerd heeft.
De auteurs concluderen dat voorlopig de beste aanpak
is te zoeken naar genotypen bij mensen met een belaste
familieanamnese. Dat is echter geen medische revolutie.
De verschillen in risico’s naar sociale klasse, levensstijl en
omgevingsfactoren (vaak met elkaar samenhangend) zijn
van veel grotere invloed dan de verschillen in genetische
make up, stellen Holzman en Marteau ten slotte.
Literatuur
• BOL P. Het menselijk genoom 1. Ned Tijdschr Tandheelkd 2000;
107: 383-384.
• HOLTZMAN NA, MARTEAU TM. Will genetics revolutionize medicine? New Engl J Med 2000; 343: 141-144.
• LESCHOT NJ, MANNENS MMAM. De ontrafeling van het humane
genoom: een mijlpaal, geen eindstreep. Ned Tijdschr Geneeskd
2000: 1093-1096.
• LIEM SL. Het Human Genome Project op Internet 1. Ned Tijdschr
Tandheelkd 2000; 107: 346.
• LIEM SL. Het Human Genome Project op Internet 2. Ned Tijdschr
Tandheelkd 2000; 107: 385.
• NRC-HANDELSBLAD. Themanummer ‘Het Humane Genoom’.
Wetenschapsbijlage zaterdag 24 juni 2000: 49-57. Te bestellen: tel.
0800-0323 (e-mail: [email protected]). Te raadplegen op Internet:
http://www.nrc.nl.
• WATSON JD. The double helix. New York: New American Library,
1968.
429