Lessen over Radiotherapie

Syllabus Radiotherapie
Verklarende tekst bij de lessen dd. februari 2007
Radiotherapie – Radiotherapie bij borstkanker
Walter Van den Bogaert
Radiotherapie – Oncologie is het specialisme binnen de oncologie dat kanker
behandelt met van ioniserende straling: in sommige gevallen wordt
radiotherapie alleen uitgevoerd, in andere in combinatie met heelkunde en/of
chemotherapie. Hoewel een groot aantal technische kennissen noodzakelijk
zijn, en ingewikkelde apparatuur wordt gebruikt, is Radiotherapie-Oncologie
toch voornamelijk een klinisch specialisme.
Straling
Straling is overal aanwezig sinds het begin der tijden, ook het leven op aarde is
steeds omgeven geweest door straling. Het bestaan van straling werd slechts
duidelijk op het einde van de 19de eeuw: in 1895 werd door Wilhelm Röntgen
X-straling ontdekt (energierijke golven uit het elektromagnetische spectrum,
volgens de quantummechanica energierijke pakketjes of fotonen) en in 1898
werd radioactiviteit vastgesteld door het echtpaar Curie en A. Becquerel (die
zijn naam gaf aan de eenheid van radioactiviteit).
Door interactie met de materie kan elektromagnetische straling of deeltjesstraling elektronen verplaatsen of verwijderen uit de atoomschil, zodat
geladen ionen ontstaan, die zeer reactief zijn, chemische reacties aangaan met
de omgeving en daardoor moleculen kunnen beschadigen of vernietigen.
Straling is niet alleen de basis van de radiotherapie, maar ook van de
radiodiagnose, en al snel, binnen het jaar na de ontdekking van X-stralen en
radioactiviteit werden deze middelen gebruikt in de geneeskunde.
Straling heeft een effect op biologische weefsels, en de eerste decennia werden
alle effecten van straling als uitsluitend positief ervaren. Later is het inzicht
gegroeid hoe gevaarlijk straling kan zijn, oa. door de atoombommen in Japan
en het ongeval in de kerncentrale in Tsjernobyl.
Toch is straling een uitstekend middel ter bestrijding van kanker omdat bij
zorgvuldig gebruik selectieve celdood van tumorcellen kan veroorzaakt worden.
Straling en Kanker
Iets meer dan de helft van personen die kanker krijgen, worden met de huidige
behandelingsmiddelen genezen van de ziekte. Volgens een Amerikaanse
statistiek uit de jaren ’80 wordt dit resultaat wordt bereikt in 60% van de
gevallen door heelkunde, 30% door radiotherapie, 10% door chemotherapie.
Wel worden gedurende het laatste decennium combinaties met chemotherapie
steeds meer gebruikt, wat in de toekomst zeer waarschijnlijk een invloed zal
hebben op de uiteindelijke overlevingscijfers. Toch blijft de overgrote
meerderheid van de curaties het gevolg van lokale behandelingsmodaliteiten,
namelijk heelkunde en radiotherapie.
Indicaties voor bestraling bestaan tijdens de ziekte in iets meer dan de helft
van de kankergevallen, deze proportie is de laatste jaren nog toegenomen.
Biologisch effect
Ioniserende straling is uitermate efficiënt in het toebrengen van biologische
schade, voornamelijk door schade aan het DNA, veroorzaakt door de ionisaties
en radicaalvorming tengevolge van deze ionisaties. Het DNA, de genetische
codedrager, is vanaf het begin van het bestaan van leven op aarde continu
onderhevig geweest aan allerlei beschadigingen, zowel door natuurlijke
oorzaken (metabolisme, radicaalvorming) als door externe (chemicalia,
chemotherapie) en ook straling. Zulke beschadigingen worden door de natuur
hersteld door enzymatische DNA herstelprocessen met een immens hoge
intensiteit. Wanneer ze echter toch overspoeld worden door een zeer hoge
hoeveelheid schade (bijvoorbeeld door straling), kunnen deze
herstelmechanismen de structuur van het DNA niet meer redden en zal
celdood optreden bij de eerstvolgende of een latere deling. Dit overspoelen van
het herstelmechanisme ligt aan de basis van de radiotherapie waarbij celdood
wordt betracht.
Toch is het alleen wanneer er een verschillend, differentieel effect op
normale weefsels dan op tumorale weefsels wordt bekomen, dat het doel kan
worden bereikt, namelijk de tumor vernietigen en de normale weefsels sparen.
Dit differentiële effect kan op diverse wijzen worden nagestreefd: normale
weefsels herstellen zich gemiddeld beter van stralenschade dan tumorcellen.
Wanneer straling in verschillende pakketjes wordt toegediend, kan dit beter
herstel telkens opnieuw worden bekomen en dus ook vermenigvuldigd. Dit is
de belangrijkste reden waarom straling gewoonlijk toegediend wordt niet in
één maar in verschillende en soms zeer vele zittingen. Bij curatief bedoelde
bestralingen kan dit gaan tot meer dan 30 over 6 à 7 weken verspreid.
Het is de bedoeling op deze wijze de tumorcellen meer te beschadigen dan de
normale cellen, die zich voldoende kunnen herstellen terwijl anderzijds de
tumorcellen onder een leefbaarheiddrempel worden geduwd waardoor ze
definitief desintegreren. Soms wordt het doel niet bereikt omdat niet alle
tumorcellen kunnen worden vernietigd. Wanneer de schade aan normale
structuren zo groot is zodat necrose optreedt ( wat dodelijk kan zijn) wordt het
doel eveneens niet bereikt
In zeldzame gevallen bestaat er een belangrijk verschil in radiogevoeligheid
tussen tumorcellen en normale weefsels, zoals bij sommige lymfomen en
seminoma testis, tumoren waarbij ook in vroegere tijden met minder efficiënte
technieken curaties konden worden bereikt. Dit zijn echter uitzonderingen en
in de meeste gevallen is er slechts een klein verschil in gevoeligheid tussen
tumorcellen en normale weefsels. Daarom wordt meestal getracht een hogere
stralingsdosis toe te dienen op de tumor dan op de omgevende normale
weefsels zodat voor het bereiken van de beste dosisverdeling binnen het
lichaam technische factoren zeer belangrijk worden. Nauwkeurige ballistiek is
nodig om een optimale dosisverdeling te verkrijgen. Het is duidelijk dat dan de
relatie tussen het bekomen van lokale controle en het optreden van
complicaties in bestraalde weefsels veel kritischer wordt en ook dat kleine
dosisverschillen het verschil kunnen uitmaken tussen controle van de tumor
of lokaal recidief en ook het verschil tussen genezing met of zonder
complicatie.
Apparaten
In de radiotherapie dient het onderscheid gemaakt te worden tussen externe
bestralingen (teletherapie) en brachytherapie (curietherapie).
In de brachytherapie (βραχυς = dichtbij) worden radioactieve bronnen onder
vorm van buisjes of draden ingebracht in caviteiten (bvb. baarmoeder) of in
weefsels ten einde een zeer hoge lokale dosis te kunnen bereiken in een klein
volume. Deze techniek is ontstaan na de ontdekking van radium en heeft
ervoor gezorgd dat sommige aandoeningen zoals tongkanker en
cervixcarcinoom plots potentieel curabel werden terwijl er daarvoor (begin 20ste
eeuw) geen enkele behandeling voorhanden was.
De brachytherapie is verder ontwikkeld, momenteel wordt vooral het isotoop
iridium gebruikt. Het voordeel daarvan is dat het in draadvorm eender welke
gewenste vorm kan aannemen.
Externe radiotherapie: tot eind jaren ’60 werd de gewone radiotherapie
uitgevoerd door röntgenapparaten met energieën van 200 à 300 KV, ook
conventionele radiotherapie genoemd. De penetratie van bestraling opgewekt
door deze apparaten was veel minder krachtig dan de latere
megavoltapparaten. Megavolt betekent dat energieën van meer dan 1 miljoen
elektronvolt worden bereikt.
Oorspronkelijk waren dit vooral cobaltapparaten (energie 1,2 MV), nadien is
de vlag overgenomen door lineaire versnellers, op dit ogenblik het gewone
werkpaard in de radiotherapie. Hiermee worden energieën bereikt tot hoger
dan 20 MV, wat als gevolg heeft dat de range van dieptepenetraties voldoende
is voor de proporties van het menselijk lichaam en niet meer kan verbeterd
worden door nog hogere energieën.
In een lineaire versneller worden elektronen versneld die zelf kunnen gebruikt
worden als bestralingsmiddel (eerder zeldzaam:5 à 10 % van de indicaties).
Door botsing van de elektronen op een metalen doelwit wordt door
remstraling, een bestralingsbundel gegenereerd, waarvan de energie bepaald
wordt door de snelheid van de elektronen die versneld worden in een
versnellingsbuis op een radiogolf.
In de voorbereiding van de bestraling is er een belangrijke plaats voor een
simulator: een röntgenapparaat dat geconstrueerd is met dezelfde afstanden
van stralingsbron tot patiënt als het bestralingstoestel zelf, zodat de
radiologische vergroting dezelfde is en men juist kan aflijnen welke de te
bestralen volumes zijn. Een simulator simuleert dus de bestralingsparameters.
Met zulk apparaat worden ook radiografische beelden gemaakt, die perfect de
bestralingsbundel nabootsen.
De energie van deze bestralingsbundels bepaalt de penetratiekracht, waarbij
er verschillende voordelen zijn van bestralingsbundels met hoge energie: deze
voordelen zijn: 1° diepere penetratiekracht; 2° scherpere bundelaflijning; 3°
lage huiddosis.
De dosisverdeling in de diepte wordt weergegeven door isodosen, lijnen die
punten van gelijke dosis met elkaar verbinden. Dit isodosenpatroon is
richtinggevend voor de wijze waarop de dagelijkse bestralingen georganiseerd
worden waarbij getracht wordt de dosis op de tumor sterk op te drijven en de
normale weefsels zo veel mogelijk te sparen.
Om de bestralingsdosis op te drijven wordt gebruik gemaakt van verschillende
ingangspoorten: bij gebruik van verschillende bundels is het mogelijk in de
diepte waar deze bundels zich kruisen een relatief hoge dosis te bereiken, met
een veel lagere dosis op de omgevende weefsels.
In de nabije toekomst is het waarschijnlijk dat niet alleen gebruik zal gemaakt
worden van toestellen die elektromagnetische straling genereren, maar ook
van cyclotrons of synchro-cyclotrons die protonen of geladen ionen versnellen
die rechtstreeks kunnen gebruikt worden voor patiëntenbestraling.
Waarschijnlijk zullen een aantal van de indicaties worden overgenomen door
bestralingen met zulke deeltjes. Bij protonenbundels wordt de dosis op een
bepaalde diepte sterk geconcentreerd, een voordeel tegenover de gewone
fotonenbestralingen. Daarbij komt dat geladen ionen een hogere biologische
werking hebben door zeer grote densiteit van ionisaties, zodat radioresistentie
(door het zeer efficiënt DNA-herstel van sommige tumoren) kan worden
weggeveegd. Deze technieken worden op dit ogenblik uitgetest en er zijn
verschillende centra in constructie in het buitenland. In België tracht een
universitaire werkgroep een nationaal centrum voor Hadrontherapie (Hadron
betekent geladen deeltje) op te richten.
Technologie - Hulpmiddelen
Om de normale weefsels zoveel mogelijk te sparen, werden tot voor kort door
afschermblokken geplaatst tussen de bestralingsbron en de patiënt. Een
gewone bundel is rechthoekig of vierkantig, groter of kleiner gemaakt in het
deel van het toestel van waaruit de bestralingsbundel te voorschijn komt
(collimator). De normale weefsels binnen de bestralingsbundels worden
afgeschermd met een loden blok (of blok uit loodequivalent materiaal) die
tussen het toestel en de patiënt wordt geplaatst op een draagblad. Sedert kort
zijn er nieuwe collimatoren ontwikkeld met afschermingen in de bundel zelf
aangebracht (computergestuurd) waardoor er geen externe afschermblokken
meer nodig zijn (multileaf collimator). Daardoor wordt het praktisch mogelijk
veel verschillende bundels toe te dienen tijdens één bestralingszitting.
Hierdoor kan een bestralingsvolume gecreëerd worden dat maximaal aan de
tumor geconfigureerd is. Voor dit soort techniek is speciale programmatie
nodig, de naam hiervan is intensity modulated radiotherapy (IMRT,
intensiteitsgemoduleerde radiotherapie). Deze techniek wordt momenteel voor
de meeste curatief bedoelde bestralingsindicaties in gebruik genomen.
Voor immobilisatie van de patiënt en dagelijkse reproductie van de houding
gebruiken we moulages die nauw aansluiten op het lichaam, speciale plastic
bladen die plooibaar worden bij lichte verwarming. Deze hulpstukken worden
ook maskers genoemd, voornamelijk daar ze vooral ook gebruikt worden voor
patiënten met tumoren van het hoofd en de halsstructuren.
Tijdens de bestraling kan tegenwoordig controle worden uitgevoerd op de
juiste instelling van de bestralingsbundel tijdens de bestraling zelf, door
beeldschermen waarop de bestralingsbundel door het lichaam geprojecteerd
wordt (portal imagers). Vóór deze technologie bestond was het ook mogelijk
dergelijke beelden te verkrijgen, door gewone radiografische procédés. Het
radiologisch beeld met zulke hoge energetische bundel is wat anders dan de
vertrouwde diagnostische beelden, maar voldoende accuraat om de juiste
locatie van de bestralingsbundel te kunnen beoordelen.
Voornamelijk voor lokalisaties intracranieel van kleine goedaardige of
kwaadaardige tumoren, is er de laatste jaren een techniek ontwikkeld waarbij
door rotatie de bestraling zeer sterk kan geconcentreerd worden in één punt
zodat het mogelijk is zeer hoge dosissen sterk te concentreren in een zeer klein
volume. Hiervoor zijn stereotactische technieken zoals gebruikelijk in de
neurochirurgie nodig, de techniek heeft de bijnaam gekregen radiochirurgie.
Er komen ook technieken beschikbaar waarbij zulke zeer hoog gedoseerde
bestralingen kunnen toegepast worden buiten de schedelinhoud.
De beste indicaties voor radiotherapie zijn aldus de kleine tumoren waarbij er
een voordeel is om geen chirurgische ablatie te verrichten. De toekomst van de
radiotherapie ligt zonder twijfel in het verder ontwikkelen van de
samenwerkingsverbanden met chirurgie en chemotherapie.
Radiotherapie voor borstkanker
Een voorbeeld van zulke multidisciplinaire samenwerking is de rol van de
radiotherapie bij het borstcarcinoom.
Borstkanker is de meest frequente tumor bij de vrouw (1/3 van alle
maligniteiten, 1 vrouw op 9 à 10). De prognose van borstkanker hangt in hoge
mate af van de stadiumbepaling, waarbij tumorgrootte en klieraantasting een
belangrijke rol spelen; bij de prognostische factoren horen ook de histologische
graad, de aanwezigheid van receptoren voor oestrogenen en progestogenen en
de gevoeligheid voor Herceptin. Het beleid voor borstkanker wordt mede
bepaald zowel door het stadium als door voormelde factoren.
Het natuurlijk verloop van borstkanker kan sterk verschillend zijn
naargelang de groeisnelheid van de tumorcellen: deze is bij borstkanker
dikwijls uitermate traag zodat een letsel dat ontdekt wordt met een diameter
van 1 cm doormeter gemiddeld reeds 10 jaar bestaat.
Het mitoseritme van kankercellen blijft gewoonlijk identiek tijdens gans het
bestaan van een tumor, maar de klinische groeisnelheid wordt tevens bepaald
door de groeifractie (het percentage delende cellen) en het celverlies (het
percentage niet-leefbare cellen na celdeling), die wel degelijk kunnen
verschillen tijdens het verloop van een kankergezwel. Dit heeft als gevolg dat
de klinisch vastgestelde groeisnelheid van een gezwel variabel kan zijn in de
tijd.
Daar de tumor gewoonlijk reeds zeer lang bestaat bij diagnose is er veel tijd
geweest om te metastaseren, en kan men zich de vraag stellen of definitieve
curatie nog wel mogelijk is. Dit is inderdaad een discussiepunt bij
borstkanker, toch zijn er zeer belangrijke argumenten om aan te geven dat
definitieve genezing wel degelijk mogelijk is: er is o.a. een verband tussen
tumorgrootte bij diagnose en de kans op later vastgestelde metastasering. Dit
zou niet het geval zijn wanneer er in alle gevallen uiteindelijk toch metastasen
zouden optreden. De biologische diversiteit bij borstkanker kan zeer groot
zijn:sommige kleine tumoren zijn reeds gemetastaseerd terwijl andere
gezwellen kunnen uitgroeien tot 6-7 cm en toch uiteindelijk nog locaal (en
curabel) blijven.
De typebehandeling voor borstkanker was tot in de jaren ’70-80 van vorige
eeuw de radicale mastectomie, waarbij zowel de borst, het vetweefsel , de
okselinhoud en de borstspieren worden verwijderd. Deze operatie werd
gewoonlijk aangevuld met een bestraling op de thoraxwand en de
aangrenzende klierstreken. Beide technieken zijn ondertussen sterk
gemodifieerd: niet alleen wordt de radicale mastectomie niet meer uitgevoerd,
ook de bestralingstechnieken zijn sterk veranderd.
Het is immers gebleken dat de verwijdering van de borstspieren geen
verbetering in prognose met zich meebrengt. Daarbij werden reeds in het
begin van vorige eeuw technieken voor sparen van de borst uitgeprobeerd.
Deze borstsparende technieken werden vooral in Europa ontwikkeld,
voornamelijk in Frankrijk, maar ook Belgische centra, o.a. Leuven hebben in
die periode (vanaf 1960) hierin grote ervaring opgedaan: borstkanker kan
vernietigd worden door bestraling maar de dosis die nodig is om definitieve
lokale controle te bekomen is zo hoog dat er belangrijke fibrose en retractie
van de borst optreedt. Dit heeft er toe geleid dat in de helft van de jaren ’70 in
verschillende centra de combinatie van het wegnemen van het gezwel
(tumorectomie - brede excisie - lumpectomie) en een bestraling wordt
uitgevoerd voor borsttumoren van relatief beperkt volume. Op deze wijze kan
de borst worden gespaard, en de bestralingsdosis, nodig na wegname van het
primaire gezwel, is veel lager dan wanneer het gezwel nog aanwezig is. Er
treedt op deze wijze slechts weinig fibrose op en het cosmetisch resultaat na
de radiotherapie hiervan is meestal uitstekend.
Tegelijkertijd werd in die periode zonder enige zweem van twijfel aangetoond
dat deze borstsparende technieken geen gevaar met zich meebrengen voor een
minder goede overlevingskans. Dit werd door uitgebreid vergelijkend
onderzoek bevestigd, waarbij tevens met zekerheid werd vastgesteld dat na de
wegname van het gezwel een bestraling noodzakelijk blijft om het recidief te
voorkomen.
Een adequaat cosmetisch resultaat kan alleen worden bekomen wanneer
bepaalde regels worden gevolgd, zowel voor de radiotherapie als voor de
chirurgie, bijvoorbeeld aparte insneden voor de tumor en het daarbij horende
okselevidement.
De borstsparende behandeling heeft een vaste plaats gekregen in het beleid
van borstkanker, een mastectomie wordt alleen nog uitgevoerd wanneer de
tumor te groot is of wanneer er andere elementen aanwezig zijn die een
borstsparende techniek verhinderen.
Bestraling op de aangrenzende klierstreken en op de thoraxwand na een
mastectomie is zeer belangrijk om lokaal recidief te vermijden en kan in
beperkte proportie van de patiënte ook leiden tot een verbeterde kans op
overleving.
Ook op palliatief gebied kan bestraling bij borstkanker een belangrijke rol
spelen, zowel voor het bekomen van tumorregressie lokaal op de thoraxwand
als ter behandeling van metastasen op afstand. Eén van de type voorbeelden
hiervan is een wervelmetastase die druk verwekt op het ruggenmerg : dit is
één van de zeer zeldzame dringende indicaties voor radiotherapie.
Radiotherapie speelt dus een cruciale rol in de behandeling van borstkanker,
voor de borst zelf in het kader van de borstsparende technieken, als
behandeling voor de klierstreken en de wand na een mastectomie ter
voorkoming van een lokaal recidief en als palliatief middel zowel lokaal als op
afstand voor metastasen.