Centrum voor Erfelijke Hartziekten

Centrum voor Erfelijke Hartziekten
UZ Gasthuisberg, Leuven
Cardiogenetica
Prognostische aspecten:
diagnostisch en predictief
Cardiogenetica
De genen bij hart-ritme-stoornissen,
hypertrofische en gedilateerde
cardiomyopathie
Hart-Ritme-Stoornissen
Brachycardieën vs Tachycardieën
Het Lange QT Syndroom
Voorkomen: 1 op 5000
Verworven: >50 geneesmiddelen
hartfalen
elektrolieten stoornissen
Erfelijk LQTS: types 1-6
LQTS
Electro-Cardio-Gram
QT interval
Man: QTc>470msec
Vrouw:QTc>480msec
Actie Potentiaal
Natrium, Kalium, Calcium
LQTS
De Genen→eiwitten=ionkanalen
LQT1: KVLQT1
LQT4: ANKB
LQT2: HERG
LQT3: SCN5A
LQT5: MinK
LQT6: MiRP1
tijd (ms)
Symptomen - cardiologisch
LQTS
De symptomen
LQTS
syncope
“epilepsie” aanvallen
plotselinge dood in familie
verdrinkingsdood, verkeersongeval, wiegedood
verstoring van hartritme
duik in water, zware inspanning (LQTS 1)
sterke emotie, onverwacht hard geluid (LQTS 2)
bij rust, tijdens slaap (LQTS 3)
[congenitale doofheid]
1/3 dragers totaal asymptomatisch!
Het Overervingpatroon
LQTS
Autosomaal = zowel mannen als vrouwen
Dominant = van generatie tot generatie
met
elk kind 50% kans
Onvolledige = niet iedereen met gen-mutatie
Penetrantie
zal aangetast zijn
stamboom
LQTS
LQTS
Veel genen – veel mutaties
LQT2: HERG
EIWIT
veel verschillende
mutaties mogelijk
GEN
min. 15 analyses
LQTS
Veel genen – veel mutaties
efficiente strategie om mutaties op te sporen?
Mutaties in bepaalde genen geven ander fenotype
* uitlokkende factoren
* EKG morfologie
70%
60
50
INSPANNING
EMOTIES
RUST
40
30
20
10
0
LQT1
LQT2
LQT3
LQTS
Veel genen – veel mutaties
Efficiente strategie om mutaties op te sporen?
1. Mutaties in bepaalde genen geven ander fenotype
2. Selectie van genen of regio’s frequent aangedaan
vb. LQT1 = meest frequent
3. Familie studies : koppelingsonderzoek
Diagnostische test
LQTS
Prognostische test
LQTS
Genetische testing
LQTS
1. Diagnostische test :
2. Prognostische test: diagnostisch + predictief
3. Predictieve test: familieleden
4. Prenatale diagnose
Risico’s
Risico > 50% QTc>500msec
LQTS1
LQTS2
Man, LQTS3
QTc>500msec QTc<500msec
Risico 30-49%
Risico <30%
Vrouw, LQTS3
Vrouw, LQTS2
Vrouw, LQTS3
Man, LQTS3
QTc<500msec
Man, LQTS2
LQTS1
LQTS
gerichte therapie
LQTS
HERG
= K+-kanaal
Toename in serum K+
(orale inname KCl en spironolactone)
J Am Coll Cardiol 2003;42:1777-1782
gerichte therapie
Beta-blokker
869 ptn, 5j opvolging: aantal ‘cardiac events’
LQTS
gerichte therapie
LQTS 1
LQTS 2
LQTS 3
LQTS
aandoening wegens inspanning
risico van tachycardieën
GEEN contact sport
beta-blokker therapie
aandoening wegens hard geluid
verwijdering van wekkers
beta-blokker therapie
inspanning = laag risico
mortaliteit ondanks b-blokker
mag sport onder supervisie
defibrillator
Genetische testing
LQTS
1. Diagnostische test :
-bevestiging van een diagnose
-verworven of genetisch?
2. Prognostische test:
-preventie: uitlokkende factor vermijden
gerichte therapie
-ernst? QTc, gen, geslacht
3. Predictieve test: familieleden
4. Prenatale diagnose
Genetisch onderzoek
Klinisch toepassing
. Bevestiging van diagnose
. Gerichte therapie
. Diagnose bij familieleden
Tijdnemend en duur technologie
. 50% mutaties na 1 jaar
Enkel in geselecteerde patiënten
. Diagnose met een hoge probabiliteit
. ECG en klinische geschiedenis beschikbaar in
de labo waar moleculair diagnostiek zal
verricht worden
. Consultatie klinische genetica
Predictieve test
LQT1
Mutatie bekend
LQTS
Genetische testing
LQTS
1. Diagnostische test :
-bevestiging van een diagnose
-verworven of genetisch?
2. Prognostische test:
-preventie: uitlokkende factor vermijden
gerichte therapie
-ernst? QYc, gen, geslacht
3. Predictieve test: familieleden
-mogelijk voordeel: 50% kans stop medische opvolging
vroeger behandeling en preventie
plannen van toekomst (kinderen, werk..)
-mogelijk nadeel: psychologisch
werkgevers, verzekeringen
blijvende onzekerheden
4. Prenatale diagnose
Predictieve testing
multidisciplinaire benadering
-Geïnformeerde beslissing
-Confidentialiteit: verzekering, stigmatisme
Testing van kinderen!!
Cardiomyopathies
Hypertrofische cardiomyopathie
MYH7-gen
MYBPC3-gen
TNNT-gen
andere
Gedilateerde cardiomyopathie
Lamine A/C
andere
LQTS
Centrum voor Erfelijke Hartziekten
UZ Gasthuisberg, Leuven
Aandoening
Hartritmestoornissen
Brugada syndroom
LQTS
Andere
Cardiomyopathies
Hypertrofische CM
Dilateerde CM
Andere
Team
Cardiologen
Kindergeneeskunde
Interne geneeskunde
Andere
Klinisch Genetica: CME
Clinici
Psychologen
Laboranten
Centrum voor Erfelijke Hartziekten
UZ Gasthuisberg, Leuven
www.uzleuven.be/ceh/
Hartritmestoornissen: 016.344369 Prof Hein Heidbüchel
Cardiomyopathies: 016.344235 Prof Johan Van Cleemput
Kindercardiologie: 016.343865
CME-UZ: Clinici 016.345903 Dr Thomy de Ravel
Psychologe
Prof Koen Devriendt
Prof G Ever-Kiebooms
Het Overervingpatroon
Geen
mutatie
mutatie ja;
geen
symptomen
Penetrantie ?
?
mutatie +
symptomen
ja
aritme
LQTS
SADS sudden arrhythmia death syndrome
LQTS incl Brugada syndroom
CPVT catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
PCCD progressieve cardiac conduction defect
IVF idiopathic ventricular fibrillation
Sodium channel disease
Genetische test voor lange QT
LQTS
= traag
6 maand tot verschillende jaren
= duur
>1500 € / familie
= mutatie is nooit 100% uitgesloten
= resultaat : soms moeilijke interpretatie
polymorfismes – zeldzame varianten
LQTS
Ernst in functie van geslacht ?
p = 0.18
p = 0.02
p = 0.07
NEJM 8 mei 2003;348:19
LQTS
Ernst in functie van betrokken gen?
NEJM 8 mei 2003;348:19
Defibrillator ?
LQTS
De Genen
Type LQTS
Naam gen
LQTS type 1
LQTS type 2
LQTS type 3
LQTS type 4
LQTS type 5
LQTS type 6
KCNQ1
KCNH2
SCN5A
ANK2
KCNE1
KCNE2
LQTS
PENETRANCE
The frequency of expression of the
genotype
ALL 10 individuals have the GENOTYPE
ONLY 4 have expressed the PHENOTYPE
PENETRANCE for the disorder = 40%
Diagnosis:
high or low probability
Points
ECG
A.QTc
>480msec1/2
460-470msec1/2
1/2
450 msec
B.Torsade de pointes
C.T alternans
D.‘notched’ T golf in th ree leads
E.Slow heart rate for age
Clinical history
A. Syncope
with stress
without stress
B. Congenital deafness
Familie
A. Family members with LQTS ¥
B. Unexplained SD before 30 yr
Score:
≤
1 : low probability
2-3 : intermediate probability (serial ECG’s)
≥ 4 : high probability
3
2
1
2
1
1
0.5
2
1
0.5
1
0.5
Genetisch testing:
only if
1. Diagnosis of LQTS with high probability
2. ECG available
3. Clinical history with triggers for symptoms documented
4. Consultation clinical genetics
Genetische testing
1. Diagnostische test :
-bevestiging van een diagnose
-verworven of genetisch?
2. Prognostische test:
3. Predictieve test: familieleden
4. Prenatale diagnose
LQTS