Academiejaar 2011-2012 PROGESTERON TER PROFYLAXE VAN
advertisement
Academiejaar 2011-2012 PROGESTERON TER PROFYLAXE VAN PRETERME GEBOORTE: ‘WHAT’S THE EVIDENCE?’ Hanne DEBUNNE Promoter: Dr. Hans Verstraelen Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE Academiejaar 2011-2012 PROGESTERON TER PROFYLAXE VAN PRETERME GEBOORTE: ‘WHAT’S THE EVIDENCE?’ Hanne DEBUNNE Promoter: Dr. Hans Verstraelen Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE Voorwoord. Dit werk werd geschreven in het kader van de Z-lijn in de opleiding geneeskunde. Gedurende twee jaar kregen we de tijd om op een wetenschappelijke manier informatie te verzamelen, te verwerken en op een kritische manier te beoordelen. Alvorens deze masterproef aan te vangen, zou ik graag een paar mensen bedanken die het realiseren van deze literatuurstudie mede mogelijk maakten. Vooreerst zou ik graag mijn promoter dokter Hans Verstraelen bedanken voor de begeleiding en constructieve feedback de voorbije twee jaar. Daarnaast wil ik ook familie en vrienden bedanken voor de hulp en steun gedurende de gehele opleiding. Hanne Debunne 2e master geneeskunde Inhoudsopgave 1. ABSTRACT .............................................................................................................................................. 1 2. INLEIDING............................................................................................................................................... 2 3.METHODE ................................................................................................................................................ 3 4. RESULTATEN ......................................................................................................................................... 5 4. 1 Preterme geboorte............................................................................................................................... 5 4.1.1 Definitie ........................................................................................................................................ 5 4.1.2 Epidemiologie .............................................................................................................................. 6 4.1.3 Etiologie ....................................................................................................................................... 7 4.1.4 gevolgen van preterme geboorte. .............................................................................................. 11 4.1.5 voorspellers en risicofactoren van vroeggeboorte. .................................................................... 13 4.1.6 Preventie van vroeggeboorte. ..................................................................................................... 15 4.2 Progesteron ........................................................................................................................................ 18 4.2.1 Werkingsmechanisme................................................................................................................. 18 4.2.2 Types progestagenen en toedieningswegen. .............................................................................. 21 4.2.3 Veiligheid van progesteron......................................................................................................... 22 4.3 Effectiviteit van progesteron ............................................................................................................. 24 4.3.1 Studies bij eenlingzwangerschap ................................................................................................ 24 4.3.2 Studies bij meerlingzwangerschappen........................................................................................ 31 4.3.3 Kosteneffectiviteitsanalyse van progesteron ter profylaxe van preterme geboorte. .................. 35 5. DISCUSSIE ............................................................................................................................................. 37 6.REFERENTIELIJST ................................................................................................................................ 41 7. BIJLAGEN Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Abstract 1. ABSTRACT INLEIDING: Preterme geboorte wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie gedefinieerd als een zwangerschapsduur van minder dan 37 voltooide weken (minder dan 259 dagen). Vroeggeboorte is de frequenst voorkomende pathologie in de verloskunde en één van de belangrijkste oorzaken van perinatale morbiditeit en mortaliteit, bovendien is het ook geassocieerd aan een enorme maatschappelijke kost. De rationale van de preventie van vroeggeboorte is door de verlenging van de zwangerschapsduur een verbetering van de neonatale uitkomst te bekomen. Reeds verscheidene jaren onderzoekt men de evidentie van progesteron in de profylaxe van preterme geboorte. Deze literatuurstudie heeft als doel de tot op heden verschenen literatuur na te gaan en een antwoord te vinden op de vraag wat de evidentie is van progesteron in de profylaxe van vroeggeboorte. METHODOLOGIE: De artikels werden verzameld via de databank van Pubmed. Deze literatuurstudie werd onderverdeeld in drie grote onderdelen. Voor het eerste onderdeel ‘de epidemiologie, pathofysiologie, gevolgen, risicofactoren en preventie van preterme geboorte’ werden zoektermen zoals “etiology”, “risk factors”, “epidemiology”, “mortality and morbidity” en “prevention” gecombineerd met “preterm birth”, voor het tweede onderdeel ‘het werkingsmechanisme, de farmacokinetiek en veiligheid van progesteron’ werden de zoektermen “progesterone”, “safety” en “pharmacokinetics” gecombineerd. Voor het laatste onderdeel ‘de effectiviteit van progesteron in de profylaxe van preterme geboorte’ werden de zoektermen “preterm birth” en “progesterone” opgegeven, de resultaten werden gelimiteerd tot randomized controlled trials. De resultaten werden statistisch bijeengebracht met behulp van het programma Comprehensive Meta-analysis. Om de kosteneffectiviteit na te gaan werden de zoektermen “progesterone”, “preterm birth” en “cost-effectiveness” gebruikt. RESULTATEN: Deze literatuurstudie toont aan dat er nog heel wat hiaten zijn in onze kennis omtrent de pathofysiologie van preterme geboorte en het exacte werkingsmechanisme van progesteron. Uit verscheidene studies kan men concluderen dat progesteron effectief is in de behandeling van preterme geboorte bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een eerdere vroeggeboorte, ook bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte lijkt er een gunstig resultaat te zijn. Met betrekking tot de reductie van de perinatale mortaliteit en morbiditeit werden er niet altijd statisch significante resultaten aangetoond tussen de progesteron- en controlegroep. Ook over de gebruikte dosissen, veiligheid, toedieningsweg en duur van de behandeling is er onduidelijkheid. Progesteron lost het probleem van vroeggeboorte zeker niet volledig op en verder onderzoek naar andere preventiemaatregelen is dan ook noodzakelijk. 1 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Inleiding 2. INLEIDING Preterme geboorte is de frequenst voorkomende pathologie in de verloskunde en de voornaamste oorzaak van neonatale mortaliteit en morbiditeit. Ondanks de grote vooruitgang die de voorbije decennia gemaakt werd in de prenatale, perinatale en neonatale zorg, ziet men het aantal vroeggeboortes niet dalen. De preventie van vroeggeboorte is dan ook één van de grootste uitdagingen in de verloskunde.[3] De laatste jaren wordt er intensief gezocht naar voorspellers van vroeggeboorte en effectieve preventiemaatregelen. Een obstakel hierbij is het feit dat het exacte mechanisme van vroeggeboorte nog niet volledig opgehelderd is, het is een multifactorieel proces dat ondermeer beïnvloed wordt door genetische factoren en omgevingsfactoren.[4] Daar verscheidene pathways kunnen leiden tot vroeggeboorte is het onmogelijk één preventiemaatregel te vinden die effectief is bij elke patiënt. Verder inzicht in de verscheidene pathways is nodig om subgroepen van zwangere vrouwen te kunnen identificeren die baat zouden hebben bij een specifieke interventie.[5] Door het identificeren van risicofactoren tracht men hoog-risico zwangerschappen te detecteren om zo secundaire preventie te kunnen verrichten. Goed gekende risicofactoren zijn ondermeer een voorgeschiedenis van preterme geboorte en meerlingzwangerschappen. Ook het vaststellen van een verkorte cervixlengte via transvaginale echografie is een waardevolle voorspeller van vroeggeboorte.[5] Van alle behandelingen die onderzocht werden voor de profylaxe van vroeggeboorte blijkt tot nu toe progesteron de veelbelovendste. Meerdere studies konden reeds aantonen dat progesteron effectief zou zijn in de verlenging van de zwangerschapsduur bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een voorgeschiedenis van vroeggeboorte. Er is groeiende evidentie dat progesteron ook zou leiden tot een significante daling van het aantal preterme geboortes bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte.[6] Studies die zich beperkten tot meerlingzwangerschappen resulteerden daarentegen niet in significant gunstigere resultaten in vergelijking met placebo. Toch blijft er onzekerheid over de juiste werking, de indicaties, de optimale dosis en toedieningsvorm, verder onderzoek is dus nodig. Het doel van deze literatuurstudie is aan de hand van een systematische review een update te brengen van de tot op heden verschenen artikels over het effect van progesteron in de preventie van preterme geboorte 2 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Methode 3.METHODE De eerste zoekopdrachten die verricht werden in PubMed waren gericht op het nagaan van de beschikbare literatuur omtrent progesteron en preterme geboorte. Vooreerst werd met de zoektermen “progesterone” en “preterm birth” met als limits “review” en “metaanalysis” gezocht om inzicht te krijgen in de structuur van deze scriptie. Dit leverde 110 zoekresultaten op. Op basis van het abstract werden 8 artikels weerhouden. Om gerichter op zoek te gaan naar artikels werden zoektermen ingevoerd op basis van één van de drie grote onderdelelen van deze scriptie: (1) de epidemiologie, risicofactoren, pathofysiologie en preventie van vroeggeboorte; (2) het werkingsmechanisme, de farmacokinetiek en veiligheid progesteron; (3) de effectiviteit en kosteneffectiviteit van progesteron ter profylaxe van preterme geboorte. Voor het eerste onderdeel werden ondermeer de zoektermen “epidemiology”, “mortality and morbidity”, “etiology”, “prevention”, “screening” en “riskfactors” gecombineerd met “preterm birth”, 22 artikels werden weerhouden. Epidemiologische cijfers voor Vlaanderen werden verkregen via het jaarrapport van het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie, gepubliceerd in 2010. Voor het tweede onderdeel werden kernwoorden zoals “parturition”, “pharmacokinetics” en “safety” gecombineerd met “progesterone”. Op basis van het abstract werden 19 artikels geselecteerd. Voor het laatste onderdeel werd er uitgebreid literatuuronderzoek gedaan. De zoektermen die hierbij gehanteerd werden waren “progesterone” en “preterm birth”. De zoekopdracht werd gelimiteerd tot randomised controlled trials (RCT’s), artikels werden gescreend tot februari 2011. Dit leverde 41 artikels op. Enkel gerandomiseerde studies waarbij progesteronbehandeling vergeleken werd met een placebobehandeling werden geïncludeerd. Uiteindelijk werden 15 RCT’s weerhouden (zie PRISMA Flow Diagram). De resultaten van de studies werden statisch samengevoegd met behulp van het computerprogramma Comprehensive Meta-analysis. Om de kosteneffectiviteit van progesteron in de preventie van vroeggeboorte na te gaan werden de zoektermen “progesterone”, “preterm birth” en “costeffectiveness” ingegeven. Drie economische evaluaties werden weerhouden. 3 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Methode Identificatie PRISMA Flow Diagram Artikels gevonden via database (PubMed) (n = 41) Bijkomende artikels gevonden via andere bronnen (n = 0) Screening Artikels nadat duplicaten verwijderd werden (n = 41) ↓ Gescreende artikels ( n = 41) geïncludeerd Full-text artikels beoordeeld voor geschiktheid ( n = 22) 4 Briery et al.(2011): studiepopulatie beperkt tot vrouwen met PPROM Keirse et al.(1990): géén RCT Lim et al. (2007): geen resultaten weergegeven Petrini et al.(2005): géén RCT Keeler et al.(2009): progesteron versus cerclage Eddema et al.(2010): economische evaluatie O’ Brien et al (2009): effect van progesteron op cervixlengte Studies geïncludeerd in review (n = 15) 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 4. RESULTATEN 4. 1 Preterme geboorte 4.1.1 Definitie De gemiddelde zwangerschapsduur bij de mens bedraagt 40 weken of 280 dagen vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie. Een normale zwangerschapsduur betekent dat de bevalling plaatsvindt tussen 37 en 42 weken zwangerschap.[5] Als de geboorte voor 37 weken of 259 dagen zwangerschap plaatsvindt dan spreekt men volgens de definitie van de WHO van vroeggeboorte.[4] Bij vroeggeboorte maakt men onderscheid in: - Iatrogene vroeggeboorte: dit is het beëindigen van de baring omwille van maternele indicaties zoals preeclampsie of omwille van foetale indicaties zoals intra-uteriene groeirestrictie. - Spontane vroeggeboorte: dit kan het gevolg zijn van preterme arbeid ( i.e. het optreden van uteriene contracties vóór de 37ste zwangerschapsweek die aanleiding geven tot cervicale veranderingen), of van preterme premature ruptuur van de foetale vliezen ( i.e. het breken van de vliezen tenminste één uur voor de start van de contracties en dit bij een zwangerschapsduur < 37 weken). [7] Figuur 1. Spontane versus iatrogene preterme geboorte in ontwikkelde landen.[7] 5 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 4.1.2 Epidemiologie Voor de epidemiologische cijfers werd het jaarrapport van 2010, gepubliceerd door het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie (SPE), geraadpleegd. De globale frequentie van vroeggeboorte (< 37 weken) bedroeg in 2010 in Vlaanderen 7,2%, 6,3% van de eenlingzwangerschappen en 57,1% van de meerlingzwangerschappen waren preterme geboortes. In 2001 bedroeg het aantal vroeggeboortes eveneens 7,2%, het aantal vroeggeboortes verandert dus amper. [2] Tabel 1. Zwangerschapsduur (2010) [2] Zwangerschapsduur (weken) Eenlingbevallingen Meerlingbevallingen (N=67 299) (N=1307) % aantal % aantal < 28 weken 0,4 254 2,8 37 28-31 weken 0,5 338 7,8 102 32-36 weken 5,4 3632 46,4 607 ≥ 37 weken 93,7 63075 42,9 561 In het jaarrapport werd bovendien een belangrijke trend waargenomen: het aantal tweelingen stijgt. Er werden 1307 meerlingen geboren (1289 tweelingen en 18 drielingen), wat 1,9% van het totaal aantal geboortes in 2010 is. Dit is in absolute cijfers het hoogste aantal dat ooit gemeten werd. Hierbij dient opgemerkt te worden dat tweelingen 10 keer vaker te vroeg geboren worden en dat hun sterftecijfer 4 keer zo hoog ligt dan bij eenlingen. Een mogelijke verklaring voor de toename van meerlingzwangerschappen is het feit dat zwangerschappen steeds vaker tot stand komen via medisch begeleide bevruchting. In vitro fertilisatie en intracytoplasmatische sperma-injectie leiden vaker tot meerlingzwangerschappen.[2] In 2010 verscheen een artikel met als doel de incidentie van vroeggeboortes wereldwijd te berekenen en de regionale verschillen te analyseren. Er werd geschat dat in 2005 wereldwijd 12.9 miljoen geboortes, dit is 9,6% van het totale aantal geboortes, preterm waren. Ongeveer 85% van deze preterme geboortes waren geconcentreerd in Afrika en Azië.[1] 6 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Tabel 2. Geschatte incidentiecijfers vroeggeboorte [1] Regio Vroeggeboortes Percentage 95%- (x 1000) vroeggeboortes van betrouwbaarheids- totale aantal geboortes interval (%) Globaal 12.870 9,6 9,1-10,1 Afrika 4047 11,9 11,1-12,6 Azië 6907 9,1 8,3-9,8 Europa 466 6,2 5,8-6,7 Latijns-Amerika en de Caraïben 933 8,1 7,5-8,8 Noord-Amerika 480 10,6 10,5-10,6 Oceanië 20 6,4 6,3-6,6 4.1.3 Etiologie De etiologie van preterme geboorte is nog niet volledig begrepen. Vroeggeboorte is een syndroom dat geïnitieerd kan worden door verscheidene mechanismen, gekende etiologische factoren zijn ondermeer infectie en inflammatie, uteriene overdistensie, stress, uteroplacentaire ischemie en bloedingen. Meestal blijft de oorzaak echter ongekend.[7] Preterme arbeid en à terme arbeid hebben dezelfde final common pathway: regelmatige uteriene contracties, verstrijking en ontsluiting van de cervix en breken van de vliezen.[8] Het enige verschil tussen à terme en preterme arbeid bestaat erin dat het eerste voortvloeit uit een normale fysiologische activatie van deze pathway, waarbij er een synchrone activatie is van de componenten van de pathway, terwijl het tweede het gevolg is van pathologische processen die één of meerdere componenten van de pathway activeren.[7] Bijgevolg presenteren sommige patiënten zich met gestegen uteriene contractiliteit, terwijl andere patiënten acute cervixinsufficiëntie vertonen en nog andere zich presenteren met preterme premature ruptuur van de vliezen.[8] 7 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Figuur 2. Final common pathway van à terme geboorte en vroeggeboorte.[8] De verschillende pathways die kunnen resulteren in preterme geboorte worden weergegeven in figuur 3. Deze pathways verschillen in hun initiërende factoren maar resulteren uiteindelijk in dezelfde final common pathway die leidt tot vroeggeboorte.[5] Figuur 3. De vier pathways die kunnen leiden tot preterme geboorte.[5] 8 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 1. Infectie/ inflammatie Infecties zijn sterk gerelateerd aan vroege preterme geboorte (gedefinieerd als geboorte tussen 24 en 32 weken zwangerschap), zowel intra-uteriene infecties (latent of klinisch), infecties van de lage urogenitale tractus (bv. bacteriële vaginose) als systemische maternele infecties (bv. malaria, syfillis en periodontitis) vormen een risico.[5] Intra-uteriene infecties worden als één van de meest frequente én potentieel voorkombare oorzaken van preterme geboorte beschouwd. Als gevolg van ontstekingsreacties worden pro-inflammatoire cytokines en immunomodulatoire eiwitten geproduceerd door de macrofagen, de deciduacellen en de foetale membranen. Deze cytokines (oa. Tumor Necrosis Factor alpha en Interleukine-1,-6,-8) stimuleren de prostaglandinesecretie en de aanmaak van matrixmetalloproteinasen (MMP’s). De prostaglandines zorgen door collageenafbraak voor verweking van de cervix en stimuleren de contractiliteit van de uterus, terwijl de MMP’s de degradatie van de extracellulaire matrix van de foetale membranen initiëren en daarmee zorgen voor ruptuur van de vliezen.[7] Ook de foetus zelf speelt een rol in dit pathofysiologische mechanisme. Intra-uteriene inflammatie kan geassocieerd zijn met microbiële invasie van de foetus. Wanneer de foetus geïnfecteerd is, is er een activatie van de foetale hypothalame-hypofysaire-bijnieras, waarbij er secretie is van het corticotropine-releasing hormone (CRH). CRH speelt een belangrijke rol bij de intiatie van de arbeid.[5, 8] Ook à terme geboorte is geassocieerd met een gelokaliseerd inflammatoir proces, maar de ernst van het inflammatoir proces is veel groter in de context van een intra-uteriene infectie bij preterme arbeid.[8] 2. Maternele of foetale HPA activatie: stress CRH wordt niet enkel geproduceerd door de hypothalamus maar ook door de placenta. Zowel bij à terme als preterme geboorte is er naarmate de arbeid nadert een stijging van de concentratie van CRH. Het exacte mechanisme dat de CRH secretie reguleert is nog niet gekend, wel konden in vitro studies met humane placentacellen aantonen dat CRH vrijgesteld wordt in respons op biologische effectoren van stress zoals cortisol, IL-1, oxytocine en catecholamines. Ook in vivo studies konden een significante correlatie aantonen tussen maternele psychosociale stress en de concentratie CRH in het maternele plasma. Progesteron en oestrogeen daarentegen inhiberen de CRH-secretie [5, 9] Het placentair CRH stimuleert de foetale hypofyse tot de aanmaak van het adrenocorticotroop hormoon (ACTH). ACTH en CRH werken in op de foetale bijnieren waardoor de cortisol en dehydroepiandrosteronsulfaat (DHEA-S) secretie stijgt. Foetaal cortisol stimuleert de longen tot de productie van surfactant proteine A, dit proteine is verantwoordelijk voor de longmaturatie. Cortisol 9 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten zal bovendien de productie van prostaglandine door de placenta en foetale membranen verhogen door het opreguleren van de cyclo-oxygenase 2 (COX-2) expressie en zo de cervixrijping en uteriene contracties bevorderen.[10] DHEA-S wordt ter hoogte van de placenta gemetaboliseerd tot oestrogeen. Oestrogenen zullen de expressie van ondermeer oxytocinereceptoren, contractie geassocieerde eiwitten en COX-2 bevorderen, wat de myometriale contracties faciliteert.[5, 9, 11] Daarnaast beïnvloedt CRH op een directe manier de myometriale cellen via binding aan de CRHreceptor waardoor ze ontvankelijk worden voor contracties, ook zou CRH leiden tot een verhoogde gevoeligheid van de uterus voor prostaglandines en oxytocine en zo het begin van de arbeid moduleren.[10, 11] Doordat cortisol de placentaire secretie van CRH stimuleert, ontstaat er een positieve feedback lus met een enorme stijging van CRH gedurende de zwangerschap met een piek op het moment van de partus.[11] Figuur 4. Rol van CRH in de regulatie van de zwangerschap en partus.[11] Zowel maternele als foetale stress, endogeen of exogeen, kunnen verantwoordelijk zijn voor voornamelijk late vroeggeboorte (gedefinieerd als geboorte tussen 32 en 36 weken) door vroegtijdige activatie van de maternele of foetale HPA-as. De stressvolle gebeurtenis kan plaatsvinden gedurende de zwangerschap of in de preconceptionele periode, zo tonen studies bij schapen dat extreme vermagering voor de zwangerschap kan leiden tot spontane preterme geboorte.[12] 10 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 3. Deciduale bloeding/ uteroplacentaire trombose Vasculaire lesies van de placenta zoals maternele of foetale arteriële trombosen, het falen van spiraalarteriolen van de baarmoeder om zich om te vormen tot breed openstaande uteroplacentaire vaten (bv. bij preëclampsie) of atherosclerose worden frequent geassocieerd met zowel vroege als late preterme geboorte. Ook abnormale placentatie zoals placenta praevia en solutio placenta zijn mogelijkse etiologische factoren van vroeggeboorte. Het juiste pathofysiologische mechanisme blijft onduidelijk, maar uteroplacentaire ischemie en trombine spelen een centrale rol. Naast zijn cruciale werking in de coagulatie, stimuleert trombine ook een verhoging van de basale tonus en contracties van de myometriale spiercellen. Bovendien doet trombine de concentratie matrixmetalloproteinases stijgen. Het feit dat trombine een belangrijke rol speelt in de contractiliteit en afbraak van de foetale membranen kan een verklaring zijn voor de associatie tussen vaginale bloedingen, retroplacentaire hematomen en preterme geboorte.[5] 4. Uteriene overrekking. Uteriene overdistentie speelt een belangrijke rol bij het begin van de preterme arbeid bij vrouwen met een meerlingenzwangerschap, polyhydramnion of macrosomie. Het exacte mechanisme waardoor deze overdistentie aanleiding geeft tot vroeggeboorte is nog niet gekend. Gedurende de zwangerschap blijft de intra-uteriene druk relatief constant ongeacht de foetale groei. Dit is een gevolg van de myometriale relaxatie door progesteron en andere endogene relaxerende stoffen zoals NO. Uteriene stretch induceert de transcriptie van contractie geassocieerde eiwitten. Deze eiwitten, waaronder gap junction eiwitten (bv. connexine-43), oxytocinereceptoren en cyclo-oxygenase, karakteriseren een geactiveerd myometrium.[12-14] Bovendien zal stretching van het onderste uterussegment aanleiding geven tot een toename van de secretie van IL-8 en collagenase, waardoor cervixrijping wordt geïnduceerd.[5] 4.1.4 gevolgen van preterme geboorte. Vroeggeboorte is geassocieerd met een hoge mortaliteit. Terwijl vroeggeboortes proportioneel maar een klein deel uitmaken van het totaal aantal geboortes, is vroeggeboorte en een te laag geboortegewicht verantwoordelijk voor driekwart van de perinatale sterfte. De perinatale sterfte omvat zowel de foetale sterfte (i.e. ieder doodgeboren kind van ≥ 500 gram) als de vroeg-neonatale sterfte (i.e. overlijden van een levend geboren kind van ≥ 500 gram, voor de 8ste dag na de geboorte). In 2010 bedroeg de algemene 11 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten perinatale sterfte volgens de SPE- registratie 0,6 %, bij baby’s jonger dan 28 weken bedroeg het 51,7 %, zodra een zwangerschapsduur van 28 weken bereikt wordt, daalt de perinataal sterfte sterk. [2] Tabel 3. Perinataal sterftecijfer volgens zwangerschapsduur (2010) ) [2] Zwangerschapsduur (weken) Perinatale sterfte (%) < 28weken 51,7 % 28-31 weken 10 % 32-36 weken 1,8% ≥ 37 weken 0,17% Door de grote vooruitgang die geboekt is in de medische technologie en perinatale zorg, is de overleving van prematuren in de geïndustrialiseerde landen enorm verbeterd. Deze daling in neonatale mortaliteit heeft echter wel geleid tot een stijging van de morbiditeit.[15] Het risico op complicaties stijgt proportioneel met een daling van geboortegewicht en gestationele leeftijd, wat een logisch gevolg is van de immaturiteit van het orgaanstelsel.[5] De immature orgaansystemen zijn nog niet volledig ontwikkeld om te kunnen leven buiten de uterus, dit heeft zowel gevolgen op korte en lange termijn gezondheid.[16] Vooral de immature longontwikkeling brengt significante gezondheidsproblemen met zich mee zoals het respiratoire distress syndroom: door een deficiëntie van surfactant is er een collaps van de alveolen. Het toedienen van glucocorticoïden aan de moeder met dreigende vroeggeboorte stimuleert de productie van surfactant en bevordert zo de longrijping.[5] Andere frequent gerapporteerde gezondheidsproblemen zijn intraventriculaire bloedingen, bronchopulmonale dysplasie, periventriculaire leukomalacie, infectieuze morbiditeit, retinopathie en necrotiserende enterocolitis.[3] Prematuriteit was in 2010 in België de frequenste reden voor opname op de dienst intensieve zorgen neonatologie.[2] Op lange termijn kunnen leermoeilijkheden en gedragsmoeilijkheden optreden.[4] 12 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 4.1.5 voorspellers en risicofactoren van vroeggeboorte. Het identificeren van risicofactoren is noodzakelijk om vrouwen met een verhoogd risico te kunnen detecteren en behandelen. Het zoeken naar risicofactoren heeft ook nog andere voordelen: men kan zo een populatie creëren die nuttig kan zijn voor het bestuderen van specifieke interventies en bovendien kan men een beter inzicht krijgen in het mechanisme van vroeggeboorte.[5, 7] Er werd de voorbije jaren uitgebreid onderzoek gedaan naar voorspellers van preterme geboorte. Tot op heden is er nog altijd geen test beschikbaar met een optimale sensitiviteit en predictief voorspellende waarde. De combinatie van verschillende voorspellers zou kunnen leiden tot een hogere sensitiviteit.[5] 1. klinische voorspellers/ voorgeschiedenis. Vrouwen die in de voorgeschiedenis een vroeggeboorte hebben gehad, hebben een herhalingsrisico van 15% tot meer dan 50% afhankelijk van het aantal eerdere vroeggeboortes en de zwangersduur bij eerdere vroeggeboorte(s). De reden voor dit gestegen risico is niet altijd duidelijk, maar persisterende en recurrente infecties kunnen een verklaring zijn, alsook de onderliggende aandoening zoals diabetes, hypertensie of obesitas die blijft bestaan.[7] Vaginaal bloedverlies ten gevolge van placenta solutio of placenta praevia zijn eveneens geassocieerd met een sterk verhoogd risico van preterme arbeid. Ook vaginale bloedingen niet gerelateerd aan placenta praevia of placenta solutio kunnen leiden tot vroeggeboorte.[7] Meerlingzwangerschap is een andere gekende risicofactor. Tweelingen worden tien keer vaker te vroeg geboren.[2] Andere klinische risicofactoren zijn ondermeer: ondergewicht, leeftijd (jonger dan 18 jaar of ouder dan 40 jaar), congenitale afwijkingen van de uterus, specifieke infecties van de urogenitale tractus, anemie, roken, ethniciteit (zwarte ras) en blootstelling aan diethylstilbestrol in utero.[17] De lijst van mogelijkse factoren die geassocieerd zijn met vroeggeboorte wordt steeds langer, dit weerspiegelt de complexiteit in de pathofysiologie. 2. Cervixonderzoek Cervixinsufficiëntie kan congenitaal zijn of veroorzaakt worden door chirurgie of trauma. Het kan leiden tot vroege vroeggeboorte. Gedurende de zwangerschap stijgt de spanning in de uterus door groei van het embryo, bij cervixinsufficiëntie is de cervix omwille van beschadiging van het collagene bindweefsel niet in staat voldoende weerstand hiertegen te bieden. De afsluitfunctie van de 13 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten cervix is onvoldoende en wanneer de cervix te vroeg verstrijkt en dilateert kunnen de vliezen uitpuilen in de vagina en breken.[5] De cervixlengte bepaalt via transvaginale echografie is een goede predictor van preterme geboorte. De cervixlengte is normaal verdeeld in de populatie en het risico op vroeggeboorte stijgt bij een afname van de cervixlengte (zie figuur 5). Men neemt een cervixlengte van ≤25 mm (10e percentiel) bij vrouwen in de 24ste week van hun zwangerschap als threshold voor de identificatie van een gestegen risico. Het relatieve risico op vroeggeboorte voor 35 weken is 6,2 keer hoger bij deze vrouwen in vergelijking met vrouwen met een cervixlengte ≥40 mm (75e percentiel). Deze klinische voorspeller heeft een specificiteit van 92,2% en een sensitiviteit van 37,3%.[17-19] Door deze lage sensitiviteit wordt het routinematig screenen van de cervixlengte in ongecompliceerde zwangerschappen niet aanbevolen.[20] Nochtans toont een recente economische evaluatie aan dat een eenmalige meting van de cervixlengte bij alle laag-risico zwangerschappen en behandeling met vaginaal toegediend progesteron bij een verkorte cervixlengte, kosteneffectief is.[21] Voorlopig is het nog wachten op de resultaten van de Triple P studie uit Nederland die onderzoekt of het meten van de cervixlengte tussen 18 en 22 weken zwangerschap en daaropvolgende progesteronbehandeling bij een cervixlengte ≤30mm effectief is bij laag-risico vrouwen.[22] Figuur 5. Distributie van de cervixlengte gemeten in de 24ste week van de zwangerschap (zwarte lijn) en het relatieve risico op vroeggeboorte voor 35 weken in overeenstemming met de percentielen voor de cervixlengte (staven). De risico’s bij vrouwen met waarden op of onder het 1e, 5e, 10e, 25e, 50e, 75e percentiel voor de cervixlengte worden vergeleken met het risico bij vrouwen boven het 75e percentiel.[19] 14 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 3. Foetaal fibronectine De sterkste biochemische predictor is foetaal fibronectine (fFN), een glycoproteine dat deel uitmaakt van de chorio-amniotische extracellulaire matrix. Dit eiwit is een soort biologische lijm die zorgt voor de verbinding tussen de foetale membranen en de decidua. Normaal kan dit eiwit gedetecteerd worden in het cervicovaginaal secreet tot 20 weken en voorafgaand aan de arbeid, waarschijnlijk als gevolg van de foetale membranen die zich scheiden van de decidua. De aanwezigheid van fFN tussen 24 en 34 weken zwangerschap suggereert een lekkage van fibronectine door inflammatie of uteriene activiteit en is geassocieerd met een verhoogd risico op preterme geboorte.[19] De grootste sterkte van deze test is zijn hoge negatief voorspellende waarde voor dreigende geboorte: 99% van de patiënten met een negatieve fibronectinetest zullen niet bevallen gedurende de eerste zeven dagen, dit voorkomt onnodige hospitalisatie en medische interventies.[23] Het grote nadeel van deze test is de lage positief voorspellende waarde: een positieve fibronectinetest bij een zwangerschapsduur tussen 22 en 24 weken heeft een positief voorspellende waarde voor preterme geboorte <28 weken van slechts 13% en voor preterme geboorte <37 weken van 36%.[23] Wegens het gebrek aan evidentie betreffende het nut van interventies bij patiënten met een positieve test is de rationale van routinematig screenen onduidelijk.[17] 4. Andere biochemische merkers. Infectie en inflammatie zijn belangrijke etiologische factoren van preterme geboorte. Nieuwe screeningsmethoden die gebruik maken van moleculaire biologische technieken zijn ontwikkeld voor de identificatie van micro-organismen (bv. Streptococcen groep B) in het amnionvocht of vaginale flora.[24] Ook kan er screening verricht worden naar gestegen concentraties van inflammatoire merkers (bv. IL-6, IL-8) in het amnionvocht of genitale tractus, maar dit heeft een beperkte predictieve waarde.[17] 4.1.6 Preventie van vroeggeboorte. Gedurende lange tijd focuste men zich eerder op een verbetering van de gevolgen van prematuriteit dan op de preventie van vroeggeboorte zelf. De huidige obstretische en neonatale strategieën hebben geleid tot een verbetering van de neonatale overleving en ook de grens van de levensvatbaarheid is de voorbije jaren gedaald, de incidentie van het aantal vroeggeboortes is daarentegen niet gedaald.[20] Preventie van preterme geboorte heeft als uiteindelijk doel de risico’s op neonatale complicaties en sterfte te elimineren, vaak worden in studies surrogaateindpunten zoals zwangerschapsverlenging gebruikt.[20] 15 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten De interventies die tot doel hebben de neonatale morbiditeit en mortaliteit te laten dalen kunnen ingedeeld worden in primaire, secundaire en tertiare preventie. Primaire preventie is gericht naar alle zwangere vrouwen, secundaire preventie heeft als opzet de risicofactoren bij vrouwen met een verhoogd risico op preterme geboorte te reduceren, bij tertiaire preventie daarentegen wil men de reeds begonnen arbeid inhiberen en de neonatale outcome verbeteren.[20] Primaire preventie is niet eenvoudig aangezien preterme geboorte een syndroom is dat geïnitieerd kan worden door verscheidene mechanismen. Bovendien is het niet enkel een medisch probleem maar ook een sociaal probleem en vaak is er een gebrek aan voldoende kennis bij de vrouw. Primaire preventie zou nuttig zijn aangezien preterme geboorte ongeveer in 50% van de gevallen plaatsvindt bij vrouwen die geen gekende risicofactoren hebben, en waarbij secundaire preventie dus niet toegepast zal worden.[25] Preconceptionele primaire preventie die aangeraden wordt is ondermeer stoppen met roken.[20, 26] Roken is een gekende risicofactor voor intra-uteriene groeirestrictie en vroeggeboorte. Stoppen met roken zou het aantal vroeggeboorten doen dalen en het geboortegewicht significant laten toenemen.[27] Ook optimale voeding en een gezond BMI behoren tot de primaire preventie.[25] Lage serumconcentraties van foliumzuur zouden geassocieerd zijn met preterme geboorte en doodgeboorte. Aan vrouwen die overwegen om zwanger te worden, wordt aangeraden om vitaminen zoals foliumzuursupplementen in te nemen. Aangezien weinig vrouwen preconceptioneel advies inwinnen, hebben deze aanbevelingen weinig impact.[25] Tot de primaire preventie gedurende de zwangerschap behoort oa. screening naar asymptomatische bacteriurie. Behandeling met antibiotica zal de incidentie van pyelonefritis doen verminderen, of er ook een daling van vroeggeboorte kan bekomen worden is nog niet bewezen. Het routinematig screenen naar en behandelen van asymptomatische bacteriële vaginose en andere vaginale infecties zal het aantal vroeggeboortes niet doen dalen bij laag-risico vrouwen en wordt dan ook niet aanbevolen.[20] Bij secundaire preventie richt men zich tot vrouwen die op basis van de obstretische voorgeschiedenis (bv. congenitale afwijking van de uterus of eerdere vroeggeboorte) of huidige zwangerschapskenmerken (bv. meerlingzwangerschap) een verhoogd risico hebben. De evidentie van progesteron wordt verderop toegelicht. Twee andere frequent bestudeerde interventies ter secundaire preventie zijn cervixcerclage en profylactische antibioticatherapie. Cervixcerclage kan zowel preventief als therapeutisch worden toegepast bij vrouwen in de tweede en derde trimester van de zwangerschap waarbij cervixinsufficiëntie wordt vastgesteld. Er zijn geen aanbevolen richtlijnen voor het gebruik van cerclage en de beslissing 16 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten wordt meestal gemaakt op basis van het klinische oordeel van een ervaren gynaecoloog. Er is nog geen eenduidige informatie over de effectiviteit van deze strategie. [28] Aangezien infectie en inflammatie een rol spelen bij de pathogenese van preterme geboorte werd profylactische toediening van antibiotica bij bijvoorbeeld bacteriële vaginose en een voorgeschiedenis van vroeggeboorte reeds verscheidene jaren bestudeerd. De beschikbare literatuur is tegenstrijdig omtrent de effectiviteit van deze strategie.[28] Het profylactisch toedienen van tocolytica bij vrouwen met een voorgeschiedenis van vroeggeboorte heeft geen bewezen nut.[28, 29] Bedrust en coïtusverbod worden ook frequent aangeraden, toch is hiervoor geen bewezen evidentie.[20] De tertiaire preventie richt zich tot vrouwen waarbij de diagnose van dreigende vroeggeboorte gesteld wordt. Tocolytica worden gebruikt om de bevalling 48 uur uit te stellen, wat toelaat corticosteroïden toe te dienen ter bevordering van de longrijping en de patiënte te transfereren naar een tertiair centrum dat beschikt over een neonatale intensieve zorgen, waardoor de neonatale uitkomst verbetert. Het preventief toedienen van antibiotica bij vrouwen met preterme premature ruptuur van de foetale membranen zou leiden tot een verlenging van de zwangerschap, een afname van chorioamnionitis en een verbeterde neonatale outcome. Ook het intrapartum toedienen van antibiotica bij vrouwen die draagster zijn van groep B streptococcus (GBS) zorgt voor een reductie van vroeg-neonatale GBS-infecties en is een nuttige interventie.[20] 17 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 4.2 Progesteron 4.2.1 Werkingsmechanisme Progesteron is een steroïdhormoon dat een cruciale rol speelt gedurende de zwangerschap. Wanneer er conceptie is opgetreden, zorgt het corpus luteum voor de aanmaak van progesteron. Tot zeven weken is het corpus luteum van essentieel belang voor het behoud van de zwangerschap. De placenta vormt eveneens progesteron en omstreeks een zwangerschapsduur van negen weken overtreft deze productie die van het corpus luteum, de zogenaamde luteoplacentaire shift. De productie neemt toe gedurende de gehele zwangerschap tot de laatste weken. Op het einde van de zwangerschap produceert de placenta ongeveer 250mg progesteron per dag.[10, 30] Er werden reeds verschillende studies gepubliceerd over het mechanisme van het op gang komen van de baring bij een à terme zwangerschap. Het exacte mechanisme is nog niet gekend maar één van de recente theorieën is de functionele progesteron withdrawal en oestrogeenactivatie. Progesteron zorgt voor het behoud van de zwangerschap en houdt de uterus in een rusttoestand door ondermeer het verhinderen van de vorming van gap junctions in het myometrium en het stimuleren van het mechanisme (oa. stikstofoxide) dat leidt tot myometriale relaxatie. Oestrogeen daarentegen stimuleert de arbeid. Voorafgaand aan de partus ziet men bij de meeste diersoorten een daling van de maternele progesteronspiegels (progesteron withdrawal) en een stijging van de oestrogeenspiegels. Bij de mens ziet men echter dat de concentratie van progesteron hoog blijft tot na de bevalling. Dit leidde tot het concept van “functionele” progesteron withdrawal. Progesteron werkt op een genomische en niet-genomische manier. De klassieke genomische manier gebeurt door de binding op een cytoplasmatische progesteronreceptor (PR), dit progesteron-PR complex verplaatst zich vervolgens naar de kern waar het werkt als transcriptiefactor en zo specifieke targetgenen tot expressie brengt.[31] Tijdens de zwangerschap zijn er twee isoformen van cytoplasmatische progesteronreceptoren aantoonbaar in het myometrium: PR-A en PR-B. PR-B is een activator van progesteron-responsieve genen, PR-A blokkeert de werking van PR-B. De functionele progesteron withdrawal voorafgaand aan de arbeid zou gemediëerd worden doordat de PR-A receptoren de overhand krijgen. Hierdoor is er een daling van de gevoeligheid van het myometrium voor progesteron en de onderdrukking van de contracties wordt opgeheven.[5] Welk mechanisme precies verantwoordelijk is voor deze shift van isoformen is niet exact gekend, maar oa. prostaglandines en inflammatoire cytokines zouden verantwoordelijk zijn.[10] 18 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Een daling van de co-activatoren van het progesteron-PR complex die de transcriptie van de genen faciliteren is een andere mogelijke verklaring voor de functionele withdrawal. Door een gedaalde transcriptie van deze genen wordt de uterus gevoeliger voor contracties.[10] In samenhang met de functionele progesteron withdrawal is er tegelijkertijd een functionele oestrogeenactivatie. Gedurende de zwangerschap inhibeert progesteron de oestrogeenreceptor-α expressie. Wanneer de functionele progesteron withdrawal optreedt, wordt de suppressie van de expressie van de receptoren teniet gedaan en stijgt bijgevolg de responsiviteit van het myometrium voor oestrogeen. Oestrogenen bevorderen de prikkelgeleiding tussen de myometriumcellen door de vorming van gap junctions waardoor het myometrium ontvankelijk wordt voor contracties.[10] In tegenstelling tot bij dieren wordt de progesteron withdrawal en oestrogeenactivatie dus niet veroorzaakt door veranderingen in de serumconcentraties maar wel door veranderingen in de gevoeligheid van het myometrium voor progesteron en oestrogeen door wijzigingen in de expressie van de receptoren.[5, 9, 32, 33] Figuur 6. Rol van progesteron en oestrogeen in de regulatie van de zwangerschap en de partus.[9] Naast dit genomische trage mechanisme is er ook de snellere niet-genomische manier, de niet-genomische effecten van progesteron zouden tot stand komen via binding van bepaalde progesteronmetabolieten aan receptoren in de celmembraan om zo intracellulaire signaaltransductie pathways te moduleren.[10] Hoe progesteron in staat is om preterme geboorte te voorkomen bij sommige hoog-risico vrouwen is nog niet volledig opgehelderd maar er werden reeds verscheidene mogelijke mechanismen voorgesteld: 1. Progesteron als anti-inflammatoire mediator. Zowel à terme als preterme geboorte gaan gepaard met een activatie van een inflammatoir proces ter hoogte van de uterus en cervix. De voornaamste inflammatoire mediatoren zijn cytokines en prostaglandines. Prostaglandinesecretie wordt voornamelijk gestimuleerd via het enzym cyclooxygenase 2 (COX-2). Nuclear factor-kappa B (NF-kappa B) is een transcriptiefactor die betrokken 19 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten is in de expressie van COX-2. Progesteron zou NF-kappa B kunnen inhiberen en zo kunnen leiden tot een daling van de prostaglandineconcentratie. Progesteron zorgt bovendien voor een opregulatie van de endogene inhibitor van fosfolipase A2, een enzym dat in hoge concentraties aanwezig is in het amnionvocht en belangrijk is in de synthese van prostaglandines. Door een suppressie van prostaglandines zorgt progesteron dus voor de relaxatie van het myometrium.[10] Progesteron verhindert eveneens apoptose van de foetale membranen die geïnduceerd wordt door de pro-inflammatoire cytokines en zou zo premature ruptuur van de vliezen kunnen voorkomen.[34] Ook studies bij muizen waarbij intra-uteriene inflammatie geïnduceerd werd door de injectie van lipopolysaccharide konden aantonen dat het vooraf behandelen met progesteron geassocieerd was met een supressie van de activatie van contractie geassocieerde genen en inflammatoire mediatoren, alook de cervixrijping in respons op de inflammatie werd verhinderd.[4] 2. Progesteron zorgt voor relaxatie van het myometrium. Progesteronmetabolieten kunnen hun actie uitoefenen via binding op de membraanreceptoren van de myometriumcellen. Zo zou 5-dihydroprogesteron een binding kunnen aangaan met de oxytocinereceptor en de binding en werking van oxytocine inhiberen. Via dit mechanisme is progesteron in staat de oxytocine-geïnduceerde myometriumcontractiliteit te laten dalen.[10] Naast deze niet-genomische werking kan progesteron ook de myometriale activiteit inhiberen op een genomische manier door de suppressie van een aantal genen dat essentieel zijn voor de contracties, zoals genen die coderen voor gap junction eiwitten of voor oxytocinereceptoren. Bovendien zorgt progesteron voor een opregulatie van relaxerende factoren zoals cAMP en GMP en verhindert het de werking van oestrogeen dat het contraherend vermogen van het myometrium stimuleert.[31] 3. Progesteron verhindert rijping van cervix. Cervixrijping is een actief biochemisch proces waarbij het collageen een sterke reorganisatie ondergaat. Het is een inflammatie-achtige reactie met infiltratie van leukocyten, een stijging van cytokines en een stijging van metalloproteinasen. Aangezien anti-progestativa een rijping induceren zou progesteron ook een rol moeten spelen in deze cascade van cervixrijping.[35] De invloed van progesteron op de cervixrijping sluit aan bij de anti-inflammatoire werking zoals hogerop beschreven. Progesteron zorgt voor een daling van de pro-inflammatoire cytokines en prostaglandines in de cervix en inhibeert zo de rijping van de cervix. Prostaglandines en andere inflammatoire cellen zorgen immers voor afbraak van collageen en het weker worden van de cervix.[31] 20 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 4. Progesteron interfereert met regulatie van placentaire CRH-gen expressie Cortisol is in staat de placentaire expressie van het CRH-gen te stimuleren.[36] Naarmate de arbeid nadert stijgt de productie van cortisol door de foetale bijnieren en is er bijgevolg een toename van de placentaire CRH biosynthese waardoor er een endocriene cascade opgang komt die de timing van de geboorte reguleert. Een aantal weken voorafgaand aan spontane arbeid zien wel zowel bij à terme als preterme geboorte een stijging van de concentratie CRH in het maternele serum.[10] Progesteron kan een rol spelen in de regulatie van de placentaire CRH-gen expressie: in hoge concentraties is progesteron in staat in competitie te treden met cortisol ter hoogte van de placenta en inhibeert het de CRH-gen expressie.[10] 4.2.2 Types progestagenen en toedieningswegen. Van alle behandelingen voor de preventie van spontane vroeggeboorte zijn de progesteronafgeleiden de meest belovende. Het gebruik van progesteron wordt al gedurende vijftig jaar bestudeerd.[17] Bovendien is er ook veel geweten over de farmacokinetiek van progesteron door de jarenlange ervaring met progesteron bij geassisteerde reproductie, menopauzale en postmenopauzale vrouwen en vrouwen met een endometriumcarcinoom.[4] Progestagenen zijn ofwel van natuurlijke oorsprong ofwel synthetische derivaten en kunnen toegediend worden via 3 routes: oraal, intramusculair of vaginaal (in de vorm van gel of suppositorium). Verschillen in de manier van toediening zouden leiden tot verschillen in bijwerkingen en effectiviteit.[23] Het natuurlijk progesteron is een exact duplicaat van het progesteron dat gevormd wordt door het corpus luteum en door de placenta. Het wordt daardoor gemakkelijk door het lichaam gemetaboliseerd en is geassocieerd met een minimaal aantal bijwerkingen. De plasmaconcentraties die bereikt worden zijn afhankelijk van de dosis en de wijze van toediening.[37] Omdat progesteron slecht geresorbeerd wordt in de darm, is het niet actief wanneer het langs orale weg toegediend wordt. Wanneer de gemicroniseerde vorm wordt gebruikt, wordt wel een goede resorptie bereikt. Het grote voordeel van orale toediening is dat het niet-invasief is en hierdoor de compliance verhoogd wordt. Er zijn echter wel grote interindividuele variaties in de plasmaconcentraties die bereikt worden door het verschil in absorptie en bovendien is het onderhevig aan versnelde metabolisatie door het first-pass metabolisme in de lever. Onder orale toediening kunnen er een breed spectrum van bijwerkingen optreden zoals intrahepatische cholestatis, nausea, hoofpijn en somnolentie.[6, 31, 38] 21 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Transvaginale toediening voorkomt het first-pass metabolisme, er is een snelle absorptie en er worden hogere uteriene en endometriale concentraties bereikt, dit staat gekend als het ‘first uterine pass effect’.[39] Transvaginale toediening is effectief in de preventie van vroeggeboorte bij hoog-risico zwangerschappen en de enige bijwerking die gerapporteerd werd is de toename van vaginale fluor.[31, 39] Theoretisch gezien zou het natuurlijke progesteron ook intra-musculair kunnen toegediend worden, maar omwille van zijn korte halfwaardetijd zou een dagelijkse injectie nodig zijn en wordt deze toedieningsvorm voor natuurlijk progesteron niet gebruikt.[30] Gemicroniseerd progesteron kan dus zowel oraal als transvaginaal toegediend worden, preferentieel wordt het transvaginaal toegediend omwille van de betere biologische beschikbaarheid en de geringere bijwerkingen.[6] De synthetische, chemische progestagenen zijn derivaten van progesteron. Het meeste gebruikte synthetisch progestageen is 17α-hydroxyprogesteroncaproaat (17-OHPC), een caproaatester van het natuurlijke 17-hydroxyprogesteron dat gedurende de zwangerschap in lagere concentraties dan progesteron geproduceerd wordt.[31] Dat 17-OHPC fysiologisch dezelfde werking zou hebben dan progesteron is niet volledig correct, verscheidene studies hebben aangetoond dat 17-OHPC, in tegenstelling tot progesteron, geen invloed heeft op de myometriale contractiliteit.[31] Synthetische progestagenen worden geassocieerd met een groter aantal bijwerkingen dan de natuurlijke progestagenen, de lijst van mogelijke bijwerkingen is lang, oa. hoofdpijn, buikpijn, depressie, slapeloosheid en pijn in de borst werden vermeld.[37] 17-OHPC is inactief wanneer het oraal toegediend wordt, maar langwerkend wanneer het intramusculair toegediend wordt. De halfwaardetijd bedraagt 7 à 8 dagen, door deze lange halfwaardetijd volstaat het één keer in de week een injectie toe te dienen. Intramusculaire injectie resulteert in een continue optimale plasmaconcentratie, wel kan het bijwerkingen zoals pijn, zwelling en jeuk ter hoogte van de injectieplaats tot gevolg hebben.[39, 40] 4.2.3 Veiligheid van progesteron Natuurlijk progesteron zou veilig zijn wanneer het in fysiologische dosissen toegediend wordt tijdens de zwangerschap. Deze informatie kan men ondermeer halen uit het feit dat al gedurende verscheidene jaren natuurlijk progesteron wordt gebruikt in de reproductieve geneeskunde, ook verscheidene studies die natuurlijk progesteron gebruikten ter preventie van preterme geboorte konden deze bevinding bevestigen.[41] 22 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Over de veiligheid van het synthetische 17-OHPC in de zwangerschap is er onzekerheid. Verscheidene studies bevestigen dat 17-OHPC niet teratogeen zou zijn, er geen toename is van het aantal congenitale anomalieën en er geen masculinisatie van de vrouwelijke foetus optreedt. Sommige studies, zowel bij dieren als bij mensen, rapporteren daarentegen wel een stijging van het aantal miskramen en doodgeboortes. Zo toonden toxicologische studies met 17-OHPC bij ratten een stijging van het aantal miskramen aan en bij zwangere rhesusaapjes was er totale embryolethaliteit (bij cynomolgusaapjes werd dit evenwel niet aangetoond).[41] Ook verscheidene klinische studies vonden een niet-significante stijging van de foetale sterfte bij vrouwen in de 17-OHPC-groep en stelden de veiligheid van 17-OHPC in vraag.[42-44] Toch zijn er ook klinische studies die deze bevindingen niet bevestigen en 17-OHPC als veilig beschouwen.[14] Omtrent het voorkomen van zwangerschapsdiabetes zijn er tegenstrijdige resultaten, er verschenen reeds 2 studies die een stijging van het risico op zwangerschapsdiabetes aantonen, maar een recente secundaire analyse toont geen associatie tussen de wekelijkse toediening van 17-OHPC en zwangerschapsdiabetes.[45-47] Er zijn ook speculaties betreffende de veiligheid van castorolie als oplosmiddel voor 17-OHPC in de intramusculaire injecties, castorolie zou in staat zijn de secretie van prostaglandines te verhogen en zo arbeid kunnen induceren. [31] Men kan dus stellen dat er uit de bestaande data over de veiligheid van 17-OHPC geen eenduidige conclusie gemaakt kan worden omtrent het gebruik van 17-OHPC tijdens de zwangerschap, verder onderzoek en lange termijn opvolging is nodig.[41] 23 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 4.3 Effectiviteit van progesteron Deze systematische review is gebaseerd op randomised controlled trials (RCT’s) omdat deze de minste kans op vertekening geven. Via Pubmed werd op zoek gegaan naar RCT’s die het effect van progesteron in de preventie van preterme geboorte nagaan bij zwangere vrouwen. De voornaamste karakteristieken en resultaten van de studies werden gebundeld in tabellen, afzonderlijk voor eenling- en tweelingzwangerschappen.(zie Bijlage) Naast deze kwalitatieve samenvatting van de studies werd er ook een kwantitatieve samenvatting gemaakt door statistische pooling van de gegevens uit de verschillende studies, hiervoor werd het computerprogramma Comprehensive Meta-Analysis (versie 2) gebruikt. Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat de inclusie- en exclusiecriteria verschillen tussen de studies, bovendien zijn de toedieningswijze en dosis van progesteron verschillend wat zorgt voor enige heterogeniteit tussen de studies. Met deze heterogeniteit dient rekening gehouden te worden bij de interpretatie van deze geschatte waarden. 4.3.1 Studies bij eenlingzwangerschap 1. Effect van progesteron op preterme geboorte. Yemini et al. publiceerden in 1985 een RCT waarbij tachtig vrouwen die een voorgeschiedenis hadden van tenminste twee vroeggeboortes of twee miskramen of een combinatie van beiden, gerandomiseerd werden in wekelijkse injectie met 250mg 17-OHPC of placebo. Er werd een significant lager aantal preterme geboortes (gedefinieerd als geboorte voor 36 weken zwangerschap en een geboortegewicht ≤2500mg) gevonden in de behandelde groep (p<0.05).[48] In 2003 werd door da Fonseca et al. een RCT gepubliceerd waarbij aangetoond werd dat 100mg natuurlijk progesteron vaginaal toegediend effectiever is dan placebo in de preventie van preterme geboorte voor 34 weken (p=0.002) en 37 weken (p=0.03) zwangerschap. Deze studie werd uitgevoerd bij vrouwen die een verhoogd risico hebben op een preterme geboorte, met name vrouwen die een voorgeschiedenis hebben van tenminste één preterme geboorte of een profylactische cervixcerclage geplaatst kregen of een uteriene malformatie hadden. Alle patiënten werden tussen de 28ste en 34ste week van de zwangerschap wekelijks 60 minuten onderworpen aan een externe tocografie. Het gemiddelde aantal contracties bleek elke week groter in de placebogroep, wat er dus op zou wijzen dat natuurlijk progesteron geassocieerd is met een daling van de frequentie van het aantal uteriene contracties.[26] In dezelfde periode verscheen een RCT gepubliceerd door Meis et al. die een significante daling aantoonde van vroeggeboorte voor 37 weken (p<0.001), 35 weken (p=0.02) en 32 weken (p=0.02) 24 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten zwangerschap door de wekelijkse injectie van 17-OHPC bij vrouwen die een voorgeschiedenis hadden van preterme geboorte. In voorgaande RCT’s werd het effect van progesteron voornamelijk nagegaan bij vrouwen die een voorgeschiedenis hadden van preterme geboorte, maar slechts een minderheid van de vroeggeboortes vindt plaats in deze specifieke patiëntenpopulatie. Het vinden van andere methodes die een verhoogd risico identificeren zou daarom nuttig zijn. Een mogelijke indicator voor een verhoogd risico is een verkorte cervixlengte. Fonseca et al. publiceerden daarom in 2007 een studie die het effect van progesteron naging bij vrouwen met deze risicofactor. Vrouwen die 20 tot 25 weken zwanger waren en een cervixlengte ≤15mm hadden werden gerandomiseerd tot dagelijks 200mg vaginaal toegediend progesteron of placebo. Er werd een significante daling van het aantal spontane vroeggeboortes voor 34 weken zwangerschap aangetoond (p=0.007). Bovendien vond men bij de subgroep vrouwen met een verkorte cervixlengte die géén voorgeschiedenis hadden van preterme geboorte ook een significante daling van de spontane preterme geboorte (p=0.03). Deze bevinding is interessant, het routinematig echografisch meten van de cervixlengte bij asymptomatische vrouwen die 20 tot 25 weken zwanger zijn zou dus een aanvullende methode kunnen zijn om hoog-risico vrouwen te detecteren.[6] In 2007 werd de studie van O’Brien et al. gepubliceerd die geen significante daling in de primaire outcome, preterme geboorte ≤32 weken, kon aantonen bij vrouwen met een voorgeschiedenis van preterme geboorte door het dagelijkse gebruik van 90mg vaginaal toegediend natuurlijk progesteron. Ook voor vroeggeboorte <37, ≤35 en ≤28 weken zwangerschapsduur werd er geen significante reductie gevonden. O’Brien et al. formuleerden een aantal verklaringen voor de discrepantie tussen deze resultaten en de resultaten uit de studie van Meis et al. (beide studies focusten op dezelfde patiëntenpopulatie: vrouwen met een voorgeschiedenis van preterme geboorte). Een eerste verklaring zou zijn dat Meis et al. 17-OHPC gebruikten en niet het natuurlijke progesteron. Toch is deze verklaring niet afdoende aangezien da Fonseca et al. ook natuurlijk progesteron gebruikten en wél een significante daling vonden. Een andere mogelijke reden is dat de totale wekelijkse vaginaal toegediende dosis van 630mg minder effectief kan zijn dan de wekelijkse intramusculaire toegediende dosis van 250mg. Maar ook deze reden wordt sterk in twijfel getrokken aangezien da Fonseca et al. een dosis van 700mg toedienden en wel een gunstig resultaat vonden. De meest waarschijnlijke verklaring is het feit dat patiënten met een voorgeschiedenis van preterme geboorte een heterogene groep vormen en dat een deel van deze groep voordeel heeft van progesteron (responders) terwijl een ander deel geen voordeel heeft (non-responders). Het is mogelijk dat de studie van Meis et al. een groter aantal responders had dan de studie van O’Brien et al.[49] In 2007 verscheen een secundaire analyse op de studie van O’Brien et al. om na te gaan of dagelijkse vaginale toediening van progesteron vroege preterme geboorte voorkomt bij vrouwen met een korte cervix (cervixlengte <28mm gemeten tussen 18 en 23 weken zwangerschap). Waar er op basis van 25 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten voorgeschiedenis alleen door O’Brien et al. geen significante reductie gevonden werd, werd in deze secundaire analyse bij deze vrouwen die bijkomend aan hun voorgeschiedenis ook een verkorte cervix hadden wél een significante reductie van preterme geboorte gevonden. Door de combinatie van deze twee risicofactoren namelijk obstetrische voorgeschiedenis en een verkorte cervixlengte, werd het nu wel mogelijk een patiëntenpopulatie te selecteren die reageert op de therapie.[50] Rai et al. toonden een significante daling van het aantal vroeggeboortes voor de 37 ste zwangerschapsweek aan door 100mg gemicroniseerd progesteron tweemaal daags oraal toe te dienen bij vrouwen met een voorgeschiedenis van preterme geboorte (p=0.002).[51] Majhi et al. publiceerden in 2009 een RCT waarbij vrouwen met een eerdere vroeggeboorte gerandomiseerd werden tot dagelijkse vaginale toediening van 100mg natuurlijk progesteron of placebo. Er werd een significant lager aantal vroeggeboortes voor 37 weken vastgesteld (p=0.002), het aantal vroeggeboortes voor 34 weken was echter niet significant verschillend tussen de twee groepen. Waarom progesteron niet helpt in het voorkomen van de vroege vroeggeboortes zou het gevolg van nog ongekende factoren kunnen zijn die het antwoord op progesteron beïnvloeden.[39] Berghella et al. voerden een secundaire analyse uit op een RCT die naging of cerclage een gunstig effect had op vroeggeboorte bij vrouwen met een voorgeschiedenis van spontane preterme geboorte en waarbij in de huidige zwangerschap een korte cervixlengte (<25 mm gemeten tussen 16 en 23 weken zwangerschap) vastgesteld werd. De bedoeling van de secundaire analyse is na te gaan of 250mg intramusculair toegediend 17-OHPC een bijkomend gunstig effect heeft. Het percentage vroeggeboortes voor 35 weken bedroeg bij vrouwen zonder cerclage en zonder toediening van 17-OHPC 44%, bij vrouwen die enkel cerclage aangelegd kregen 34%, bij vrouwen die enkel progesteron toegediend kregen 39%, en bij vrouwen die beide interventies hadden ondergaan 30%. Dit suggereert dus een mogelijks voordeel voor het gelijktijdig toepassen van beide interventies, toch werd er geen statisch significant additioneel voordeel voor 17-OHPC bij vrouwen met een voorgeschiedenis van preterme geboorte en een behandeling met cerclage omwille van een korte cervixlengte aangetoond. Een mogelijke verklaring zou een te kleine studiepopulatie zijn. Er zijn nog heel wat onduidelijkheden betreffende de indicaties wanneer men het beste cerclage uitvoert of progesteron toedient in de preventie van vroeggeboorte, beter inzicht in de werking in deze twee interventies moet duidelijker maken wanneer wat toe te passen. Het feit dat cerclage eerder een mechanisch effect heeft en progesteron eerder werkt door zijn anti-inflammatoire component doet veronderstellen dat er een cumulatief effect zou kunnen zijn.[52] 26 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten De studies die als primaire of secundaire outcome preterme geboorte <37 weken zwangerschap hadden en gericht waren tot vrouwen met een voorgeschiedenis van preterme geboorte, werden opgenomen in de meta-analyse (zie figuur 7). De risk ratio bedraagt 0,779 en het 95%-betrouwbaarheidsinterval is [0,6880,884]. Daar het betrouwbaarheidsinterval de neutrale waarde 1 niet bevat, blijkt progesteron volgens deze meta-analyse effectiever dan placebo. Figuur 7. Effect van progesteron op preterme geboorte <37 weken zwangerschap bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een voorgeschiedenis van preterme geboorte. (Comprehensive Meta-analysis) Er werden in deze literatuurstudie slechts 3 RCT’s opgenomen die het effect van progesteron nagingen bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte. Daar deze studies verschillen in primaire outcome (zwangerschapsduur <35 weken (Berghella et al.), <34 weken (Fonseca et al.), ≤32 weken (DeFranco et al.) was het niet mogelijk een meta-analyse uit te voeren voor deze specifieke patiëntenpopulatie. Een recent verschenen meta-analyse includeerde 5 RCT’s en kon aantonen dat vaginaal toegediend progesteron bij vrouwen met een verkorte cervixlengte geassocieerd is met een significante reductie van het risico op preterme geboorte <32 weken, <34 weken, <35 weken, <30 weken en <28 weken zwangerschap.[53] 27 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 2. Effect van progesteron op neonatale outcome Het effect van progesteron op de neonatale outcome werd nagegaan en de resultaten werden vergeleken tussen de verschillende studies. Betreffende de neonatale outcome is er heel wat onduidelijkheid, sommige studies (oa. Rai et al.) konden wel een significante daling aantonen in neonatale morbiditeit en mortaliteit, andere studies (oa. O’Brien en Fonseca et al.) konden geen significante verbetering aantonen in neonatale morbiditeit en mortaliteit, en nog andere studies (oa. Meis et al. en Majhi et al.) vonden voor bepaalde maar niet alle aan prematuriteit gebonden aandoeningen een significante daling. Een aantal van deze resultaten werden statisch gepooled om tot een schatting van het bestudeerde effect te komen. Geen enkele studie die het effect naging van progesteron op enterocolitis kon een significant verschil aantonen in vergelijking met placebo. Combinatie van de resultaten toont een niet-significante reductie van het risico op enterocolitis. De risk ratio bedraagt 0,373 (95%- BI [0,131- 1,1064]). Figuur 8. Effect van progesteron op enterocolitis Geen enkele studie toonde aan dat progesteron een significante reductie van het risico op ‘respiratoir distress syndrome’ gaf tegenover placebo. Wanneer we een meta-analyse uitvoeren waarbij we de resultaten van elke individuele studie poolen, vinden we echter wel dat progesteron effectiever is dan placebo. De risk ratio bedraagt 0,717 ( 95%-betrouwbaarheidsinterval [0,535-0,963]). 28 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Figuur 9. Effect van progesteron op respiratoir distress syndroom Rai et al. en DeFranco et al. konden in hun studie aantonen dat er een significant verschil is voor de neonatale outcome ‘opname op de neonatale intensieve zorgen’. Dit significant verschil ten voordele van progesteron kon echter niet bevestigd worden door Majhi et al., O’Brien et al. en Fonseca et al. Bij pooling van de individuele resultaten blijkt progesteron effectiever te zijn dan placebo: de risk ratio bedraagt 0,658 (95%-BI [0,526-0,825]). Figuur 10. Effect van progesteron op opname op neonatale intensieve zorgen. 29 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Neonatale sepsis komt eveneens frequent voor bij prematuren. Er kan een significante invloed van progesteron op de neonatale sepsis aangetoond worden wanneer we de resultaten uit de verschillende studies bijeenbrengen, de risk ratio bedraagt 0,383 ( 95%-BI [0,178-0,825]). Figuur 11. Effect van progesteron op neonatale sepsis Bij pooling van de resultaten voor neonatale sterfte vindt men een significante reductie in neonatale sterfte in de progesterongroep. De risk ratio bedraagt 0,498 (95%-BI[0,282-0,878]). Figuur 12. Effect van progesteron op neonatale sterfte 30 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten 4.3.2 Studies bij meerlingzwangerschappen. 1. Effect van progesteron op preterme geboorte Rouse et al.publiceerden in 2007 een RCT waarbij wekelijkse injectie met 17-OHPC vergeleken werd met placebo en met primaire outcome preterme geboorte of foetale sterfte voor 35 weken zwangerschap. Er werd geen significant verschil gevonden (RR 1.1, 95%-BI[0.9-1.3]). Rouse et al. formuleerden zelf een paar beperkingen: het is denkbaar dat 250mg een te lage dosis is bij meerlingenzwangerschappen aangezien het plasmavolume 20% groter is bij tweelingzwangerschappen dan bij eenlingzwangerschappen, mogelijks zou een hogere dosis wel effectief kunnen zijn.[43] Caritis et al. publiceerden in 2009 een RCT die beperkt werd tot drielingzwangerschappen. Wekelijks werd er 250mg 17-OHPC intramusculair toegediend aan 71 vrouwen, 63 vrouwen kregen placebo toegediend. De primaire outcome bij deze studie was eveneens geboorte of foetale sterfte voor 35 weken zwangerschap. Caritis et al. stelden de hypothese dat 17-OHPC een impact zou kunnen hebben op de preterme geboorte bij meerlingzwangerschappen door het effect van progesteron op uteriene overdistensie. De graad van uteriene stretch is groter bij meerlingzwangerschappen, deze uitrekking zorgt voor de expressie van verschillende Contraction Associated Proteins, zoals oxytocinereceptoren, gapjunctions en cycolooxygenase. Progesteron zou de transcriptie van deze eiwitten inhiberen. Vermits oudere studies aantoonden dat 17-OHPC efficiënter en langer werkend is dan endogeen progesteron, veronderstelden Caritis et al. dat 17-OHPC zou kunnen leiden tot een daling van preterme geboorte bij meerlingzwangerschappen. Er werd echter geen significant verschil aangetoond (RR=1, 95%-BI [0.91.1]), ook hier werd als mogelijke verklaring gegeven dat er geen therapeutische concentraties bereikt worden bij een dosis van 250mg. Een andere mogelijke verklaring is dat 17-OHPC geen invloed heeft op het overrekken van de uterus, het voornaamste mechanisme dat leidt tot preterme geboorte bij meerlingzwangerschappen.[14] De studie uitgevoerd door Briery et al. toonde analoog met de vorige studies geen significante reductie van het aantal vroeggeboortes <35 weken door de wekelijkse injectie van 17-OHPC. Dezelfde bedenkingen worden gemaakt omtrent de gebruikte dosis van 250mg 17-OHPC, die identiek is als de dosis die gebruikt wordt bij eenlingzwangerschappen. Toch dient opgemerkt te worden dat er in het verleden een gelijkaardig probleem was bij de dosering van corticosteroïden ter bevordering van de longmaturatie bij eenling- versus tweelingzwangerschappen. Hierbij werd gevonden dat er géén verschil in dosering is tussen beiden.[54] Norman et al. konden eveneens géén significante reductie aantonen in de incidentie van preterme geboorte of intra-uteriene sterfte voor de 34ste zwangerschapsweek door de dagelijkse vaginale toediening van 90mg progesteron. Ook hier wordt het verschillende biologische mechanisme leidend tot preterme 31 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten geboorte bij eenling- versus tweelingzwangerschap, respectievelijk inflammatie en infectie versus overdistensie van de uterus, aangehaald als mogelijke verklaring waarom progesteron niet effectief is bij meerlingzwangerschappen.[44] Durnwald et al. voerden een secundaire analyse uit op een RCT die het effect van progesteron op het aantal vroeggeboortes naging bij tweelingzwangerschappen. Zoals hierboven aangehaald is het mogelijk dat progesteron geen invloed heeft op de myometriale stretch, de belangrijkste trigger voor vroeggeboorte bij meerlingzwangerschappen. Echter, er zijn vrouwen met een tweelingzwangerschap die ook een verkorte cervix hebben, dit geeft een nog hoger gestegen risico op preterme geboorte. Studies bij eenlingzwangerschappen konden reeds aantonen dat progesteron een effect heeft op de cervixverkorting en zo het aantal vroeggeboortes kan laten dalen. Het doel van deze secundaire analyse is het achterhalen of er een significant verschil is tussen het aantal vroeggeboortes bij de subgroep van vrouwen met een verkorte cervixlengte die placebo of 17-OHPC toegediend kregen. De resultaten van deze studie toonden zoals voorspeld aan dat het aantal vroeggeboortes bij vrouwen met een korte cervix significant hoger was dan bij vrouwen met een normale cervixlengte. In de groep van vrouwen met een korte cervixlengte was er echter geen significant verschil in preterme geboorte tussen de placebo- en progesterongroep. 17-OHPC heeft dus geen gunstig effect op het aantal vroeggeboortes bij tweelingenzwangerschappen in combinatie met een korte cervixlengte. Het is denkbaar dat de combinatie van de risicofactoren leidt tot een te groot gestegen risico dat niet meer teniet gedaan kan worden door de toediening van 17-OHPC. Een mogelijke beperking van deze studie is het kleine aantal vrouwen dat deelnam aan de secundaire analyse.[18] Combs et al. deden een studie met 81 vrouwen die zwanger waren van een drieling, er werd geen significante verlenging van de zwangerschap vastgesteld bij de progesterongroep. Een beperking is het groot aantal zwangerschappen dat tot stand kwam door reproductieve technologieën, hierbij wordt er gedurende het eerste trimester vaak gebruik gemaakt van 17-OHPC of andere progestagenen. Het is dan ook mogelijk dat deze progestagenen gebruikt in het eerste trimester door de placebogroep een gunstig effect hebben dat het effect van progestagenen toegediend in het tweede en derde trimester maskeert. Als mogelijke verklaring voor het niet-significante verschil werd ook hier aangehaald dat het werkingsmechanisme van 17-OHPC misschien geen invloed heeft op de uteriene stretch, de voornaamste trigger tot initiatie van de vroeggeboorte bij meerlingzwangerschappen.[42] 32 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Studies die als primaire of secundaire outcome preterme geboorte <35 weken zwangerschap hadden, werden opgenomen in de meta-analyse. De risk ratio bedraagt 1,042 (95%- BI [0,932-1,165]), progesteron blijkt uit deze meta-analyse dus niet effectiever dan placebo. Ook hier dient opgemerkt te worden dat er in de studies niet dezelfde inclusie- en exclusiecriteria gebruikt werden. De homogeniteit is hier wel groter omdat alle studies opgenomen in deze analyse 250mg 17-OHPC gebruikten, toch de duur van toediening is niet volledig gelijklopend. Figuur 13. Effect van progesteron op preterme geboorte <35 weken zwangerschap (Comprehensive Meta-analysis) 2. Effect van progesteron op neonatale outcome Ook voor deze studies werd het effect van progesteron op de neonatale outcome vergeleken. Geen enkele studie kon aantonen dat progesteron effectiever zou zijn dan placebo. Aangezien progesteron niet leidt tot een significante daling van het aantal vroeggeboortes bij meerlingzwangerschappen is het feit dat er geen daling gevonden wordt in neonatale morbiditeit/mortaliteit niet verrassend. Ook hier werden de resultaten voor verscheidene secundaire outcomes samengebracht door gebruik te maken van Comprehensive Metaanalysis. Voor geen enkele outcome werd een significant resultaat gevonden. 33 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Figuur 14. Effect van progesteron op neonatale sterfte Figuur 15. Effect van progesteron op respiratoir distress syndroom Figuur 16. Effect van progesteron op enterocolitis 34 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten Figuur 17. Effect van progesteron op neonatale sepsis 4.3.3 Kosteneffectiviteitsanalyse van progesteron ter profylaxe van preterme geboorte. De werkzaamheid van progesteron bij bepaalde patiëntenpopulaties in de preventie van vroeggeboorte werd reeds aangetoond. Vooraleer men een universeel beleid voor het gebruik van progesteron kan opstellen moet men eerst de kosteneffectiviteit bepalen. In een economische evaluatie maakt men een vergelijkende analyse tussen verschillende strategieën waarbij men zowel naar de gezondheidseffecten als naar de kosten van de strategie kijkt. Vervolgens gaat men na of de investering voor een aanvaardbare winst in de gezondheid zorgt en dus kosteneffectief is.[55] In 2006 verscheen een kosteneffectiviteitsanalyse die het gebruik van 17-OHPC vergeleek met placebo in 4 subgroepen: (1) vrouwen met voorgeschiedenis van vroege preterme geboorte (geboorte <32 weken zwangerschap); (2) vrouwen met voorgeschiedenis van preterme geboorte (tussen 32-37 weken zwangerschap); (3) vrouwen met voorgeschiedenis van à terme arbeid; (4) vrouwen zonder eerdere zwangerschap. Strategie 1 en 2 bleken dominant (i.e. goedkoper én doeltreffender in vergelijking met de placebobehandeling) te zijn.[56] In een andere kosteneffectiviteitsanalyse gepubliceerd in 2010, werden 4 strategieën in de preventie van vroeggeboorte bij eenlingzwangerschappen vergeleken: (1) echografische screening van de cervixlengte bij iedere vrouw bij een zwangerschapsduur tussen 18 weken en 23 weken en behandeling met dagelijks vaginaal toegediend progesteron indien de cervixlengte ≤15mm bedraagt; (2) screening van de cervixlengte bij vrouwen met een verhoogd risico op vroeggeboorte (i.e. voorgeschiedenis preterme geboorte) en behandeling indien een korte cervixlengte; (3) geen screening van de cervixlengte en behandeling met 17-OHPC indien er een voorgeschiedenis is van vroeggeboorte; (4) geen screening of 35 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Resultaten behandeling. De eerste strategie bleek het meeste kosteneffectief te zijn en bovendien kostenbesparend. Bovendien bleken de drie eerste strategieën kosteneffectiever dan de vierde strategie.[57] Analoog vonden Werner et al. dat het routinematig screenen van de cervixlengte tussen 18 en 24 weken zwangerschap en behandeling met progesteron indien de cerxixlengte <15mm bedraagt een dominante strategie is in vergelijking met geen screening.[21] 36 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Discussie 5. DISCUSSIE De voornaamste vraag van deze literatuurstudie was wat de evidentie van progesteron is in de preventie van vroeggeboorte. Een eenduidig antwoord geven op deze vraag is moeilijk. Een tekortkoming in de hele lijst van RCT’s die reeds uitgevoerd werden is het feit dat deze studies heterogeen zijn: vaak worden andere definities van preterme geboorte gebruikt, andere startmomenten van de behandeling gehanteerd, alsook de in- en exclusiecriteria, gebruikte dosissen en primaire outcome variëren. Dit gebrek aan homogeniteit tussen de studies maakt het moeilijk om een conclusie te maken omtrent de evidentie. Algemeen kan men stellen dat progesteron bij eenlingzwangerschappen met een ‘hoog-risico’ effectief zou kunnen zijn. Wel is het nog steeds onduidelijk wie behoort tot de ‘hoog-risico’ groep en welke groep vrouwen het meeste voordeel zou hebben bij de progesteronbehandeling. De frequentst gehanteerde risicofactor in de studies is een voorgeschiedenis van preterme geboorte. De studies bij deze subgroep konden bijna allemaal een significante reductie van het aantal vroeggeboortes aantonen in vergelijking met placebo. Ook de meta-analyse uitgevoerd in deze literatuurstudie toont aan dat progesteron resulteert in een significante daling van het aantal vroeggeboortes voor 37 weken (RR=0,779; 95%-BI [0,6880,884]). Een andere belangrijke risicofactor is een verkorte cervixlengte. De resultaten bij vrouwen met eenlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte lijken veelbelovend. Een recent verschenen metaanalyse kon aantonen dat vaginaal toegediend progesteron bij vrouwen met een verkorte cervixlengte, met of zonder voorgeschiedenis van vroeggeboorte, effectief zou zijn in de preventie van preterme geboorte <33 weken (primaire outcome) (RR=0,58; 95%-BI [0,42-80]), ook werd er een significante reductie gevonden voor preterme geboorte <35, <34, <30, <28 weken zwangerschap.[53] Het routinematig screenen van de cervixlengte bij iedere eenlingzwangerschap zou kunnen helpen om vrouwen die op basis van de obstetrische voorgeschiedenis alleen tot de laag-risico populatie behoren, toch te identificeren met een verhoogd risico op preterme geboorte. Kosteneffectiviteitanalyses tonen aan dat universele screening van de cervixlengte bij laag-risico patiënten gevolgd door het toedienen van progesteron bij een cervixlengte ≤15 mm kosteneffectief is.[21] Dat progesteron in staat zou zijn het aantal preterme geboortes te reduceren bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een voorgeschiedenis van vroeggeboorte of een verkorte cervixlengte mag niet leiden tot de generalisering dat progesteron effectief zou zijn bij alle hoog-risico zwangerschappen. Het gebruik van progesteron bij meerlingzwangerschappen, eveneens een risicofactor voor preterme arbeid, lijkt niet in staat te zijn het aantal vroeggeboortes te laten dalen. Mogelijke verklaringen waarom 17- 37 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Discussie OHPC niet leidt tot een daling van preterme geboorte bij meerlingenzwangerschappen blijven speculatief omdat er gebrek blijft aan kennis over het exacte werkingsmechanisme van 17-OHPC. Verder onderzoek is dan ook nodig. Deze bevindingen betreffende de evidentie van progesteron komen ongeveer overeen met de aanbevelingen van het American College of Obsteticians and Gynecologists: progesteronbehandeling bij vrouwen zwanger van een eenling en een voorgeschiedenis van tenminste één vroeggeboorte moet aangeboden worden, progesteronbehandeling bij een toevallig vastgestelde verkorte cervix kan overwogen worden, toch wordt het routinematig meten van de cervixlengte nog niet aanbevolen.[58] Sinds 2011 keurde de Food And Drug Administration het gebruik van 250mg intramusculair toegediend 17-OHPC (Makena) bij eenlingzwangerschappen en een voorgeschiedenis van tenminste één spontane vroeggeboorte voor 37 weken goed, te starten tussen 16 en 20 weken zwangerschap tot de 37ste week. Dit is het eerste geneesmiddel dat FDA goedkeurt ter preventie van vroeggeboorte.[23] Studies over het gebruik van progesteron bij specifieke andere risicogroepen zoals een positieve fibronectinetest zijn niet voorhanden, ook is er geen informatie of progesteron, naast zijn rol in de preventie van vroeggeboorte, effectief zou zijn als behandeling van vroeggeboorte. Verdere studies naar andere indicaties zijn dan ook aanbevolen.[25] Er dient opgemerkt te worden dat de RCT’s vaak preterme geboorte als primaire outcome hanteerden, dit is een surrogaat eindpunt, neonatale mortaliteit en morbiditeit zijn harde eindpunten. De rationale van progesteron is immers dat preventie van vroeggeboorte leidt tot een verbetering van de neonatale uitkomst. Verscheidene studies konden wel een significante daling van preterme geboorte aantonen maar geen daling van de neonatale morbiditeit/mortaliteit. In deze literatuurstudie kon door pooling van de resultaten uit de verschillende studies bij eenlingzwangerschappen wel een significante reductie aangetoond worden voor het risico op respiratoir distress syndroom, neonatale sepsis, opname op neonatale intensieve zorgen en neonatale sterfte. Voor het risico op enterocolitis werd er een nietsignificante reductie aangetoond bij eenlingzwangerschappen. Ook de recent verschenen meta-analyse bij vrouwen met een verkorte cervixlengte toonde een significante reductie van de samengestelde neonatale morbiditeit/mortaliteit (respiratoir distress syndroom, intraventriculaire bloedingen, necrotiserende enterocolitis, sepsis of neonatale sterfte) (RR=0,57; 95%-BI[0,40-0,81]).[53] Ondanks het feit dat vele studies een daling aantonen van het aantal vroeggeboortes in specifieke patiëntenpopulaties, is progesteron nog altijd geen wondermiddel. Het percentage preterme geboortes in 38 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Discussie deze risicogroepen blijft hoog, zo zou progesteron binnen de subgroep vrouwen met een eenlingzwangerschap en een voorgeschiedenis van preterme geboorte voor slechts één derde reductie van het aantal vroeggeboortes kunnen zorgen.[23] Bovendien treedt het merendeel van de spontane vroeggeboortes op bij zwangere vrouwen zonder vooraf vastgestelde risicofactoren. Enkel vrouwen behandelen die een verhoogd risico hebben zal dus niet voldoende zijn. Indien men het aantal vroeggeboortes verder wil laten dalen zal men onderzoek moeten verrichten om een beter inzicht te krijgen in het complexe mechanisme van vroeggeboorte en merkers moeten identificeren die het syndroom in een vroeg stadium kunnen identificeren. Overigens is het aangewezen op zoek te gaan naar nieuwe behandelingen in de preventie van vroeggeboorte. Hierbij moet men indachtig zijn dat preterme geboorte gekenmerkt wordt door een multifactoriële etiologie, door het elimineren van één bepaalde risicofactor zal men niet in staat kunnen zijn het aantal vroeggeboortes te reduceren. Door de complexiteit van preterme geboorte is het bijna ondenkbaar dat er één algemene preventiemaatregel zal zijn die effectief is bij elke patiënt. Ook in de kennis over de farmacokinetiek van progesteron zijn er hiaten. Er is nog onvoldoende kennis over de therapeutische concentraties van 17-OHPC, het is mogelijk dat bij een dosis van 250mg 17-OHPC slechts een bepaald percentage vrouwen een effectieve therapeutische spiegel bereiken. Ook verdere studies zijn noodzakelijk om na te gaan of een bepaalde weg van toediening superieur is boven de andere. Aangaande de veiligheid van progesteron is eveneens verder onderzoek noodzakelijk. Uit de huidige studies kan men niet concluderen of het gebruik van 17-OHPC al dan niet veilig is tijdens zwangerschap. Indien men de behandeling voorschrijft moet men steeds indachtig zijn voor de mogelijke complicaties. Vanzelfsprekend is het aantonen van een daling van preterme geboorte door het gebruik van 17-OHPC niet zinvol wanneer dit effect teniet gedaan zou worden door een stijging van het aantal miskramen en doodgeborenen. Een andere bedenking die gemaakt kan worden omtrent de veiligheid: als progesteron vroeggeboorte zou voorkomen door inwerking op de inflammatie, is het dan wel veilig om de zwangerschap te verlengen in een potentieel inflammatoir milieu? Verlenging van de zwangerschapsduur zou kunnen betekenen dat er een toegenomen blootstelling is aan een suboptimale intra-uteriene omgeving. 39 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Discussie Men kan dus concluderen dat progesteron een aanwinst zou kunnen zijn in de preventie van vroeggeboorte, dé frequentste pathologie in de verloskunde. Toch dient sterk benadrukt te worden dat voor iedere individuele patiënt moet overwogen worden of zij inderdaad kandidate is voor de behandeling. Progesteron zou tot een daling kunnen leiden van de incidentie van preterme geboorte, maar zal het probleem zeker niet volledig oplossen. Het perfecte middel ter preventie is tot op heden nog niet ter beschikking en verder inzicht in het proces van vroeggeboorte is hiervoor noodzakelijk 40 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Referenties 6.REFERENTIELIJST 1. Beck, S., et al., The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity. Bull World Health Organ, 2010. 88(1): p. 31-8. 2. Perinatale activiteiten in Vlaanderen 2010, 2011, H. Cammu, E. Martens, G. Martens, C. Van Mol, P. Defoort: Brussel. p. 70. 3. Lim, A.C., et al., Progesterone for the prevention of preterm birth in women with multiple pregnancies: the AMPHIA trial. BMC Pregnancy Childbirth, 2007. 7: p. 7. 4. Dodd, J.M. and C.A. Crowther, The role of progesterone in prevention of preterm birth. Int J Womens Health, 2010. 1: p. 73-84. 5. Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention, ed. R.E. Behrman and A.S. Butler. 2007, Washington DC: National Academy of Sciences. 6. Fonseca, E.B., et al., Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med, 2007. 357(5): p. 462-9. 7. Goldenberg, R.L., et al., Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet, 2008. 371(9606): p. 75-84. 8. Gotsch, F., et al., The preterm parturition syndrome and its implications for understanding the biology, risk assessment, diagnosis, treatment and prevention of preterm birth. J Matern Fetal Neonatal Med, 2009. 22 Suppl 2: p. 5-23. 9. Kamel, R.M., The onset of human parturition. Arch Gynecol Obstet, 2010. 281(6): p. 975-82. 10. Sfakianaki, A.K. and E.R. Norwitz, Mechanisms of progesterone action in inhibiting prematurity. J Matern Fetal Neonatal Med, 2006. 19(12): p. 763-72. 11. Vrachnis, N., et al., Immune aspects and myometrial actions of progesterone and CRH in labor. Clin Dev Immunol, 2012. 2012: p. 937618. 12. Romero, R., et al., The preterm parturition syndrome. BJOG, 2006. 113 Suppl 3: p. 17-42. 13. Simmons, L.E., et al., Preventing preterm birth and neonatal mortality: exploring the epidemiology, causes, and interventions. Semin Perinatol, 2010. 34(6): p. 408-15. 14. Caritis, S.N., et al., Prevention of preterm birth in triplets using 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2009. 113(2 Pt 1): p. 285-92. 15. Wen, S.W., et al., Epidemiology of preterm birth and neonatal outcome. Semin Fetal Neonatal Med, 2004. 9(6): p. 429-35. 16. Lawn, J.E., et al., Global report on preterm birth and stillbirth (1 of 7): definitions, description of the burden and opportunities to improve data. BMC Pregnancy Childbirth, 2010. 10 Suppl 1: p. S1. 41 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ 17. Referenties Chandiramani, M. and A. Shennan, Preterm labour: update on prediction and prevention strategies. Curr Opin Obstet Gynecol, 2006. 18(6): p. 618-24. 18. Durnwald, C.P., et al., Second trimester cervical length and risk of preterm birth in women with twin gestations treated with 17-alpha hydroxyprogesterone caproate. J Matern Fetal Neonatal Med, 2010. 23(12): p. 1360-4. 19. Wax, J.R., A. Cartin, and M.G. Pinette, Biophysical and biochemical screening for the risk of preterm labor. Clin Lab Med, 2010. 30(3): p. 693-707. 20. Iams, J.D., et al., Primary, secondary, and tertiary interventions to reduce the morbidity and mortality of preterm birth. Lancet, 2008. 371(9607): p. 164-75. 21. Werner, E.F., et al., Universal cervical-length screening to prevent preterm birth: a costeffectiveness analysis. Ultrasound Obstet Gynecol, 2011. 38(1): p. 32-7. 22. van Os, M.A., et al., Preventing preterm birth with progesterone: costs and effects of screening low risk women with a singleton pregnancy for short cervical length, the Triple P study. BMC Pregnancy Childbirth, 2011. 11: p. 77. 23. Norwitz, E.R. and A.B. Caughey, Progesterone supplementation and the prevention of preterm birth. Rev Obstet Gynecol, 2011. 4(2): p. 60-72. 24. Muglia, L.J. and M. Katz, The enigma of spontaneous preterm birth. N Engl J Med, 2010. 362(6): p. 529-35. 25. Lang, C.T. and J.D. Iams, Goals and strategies for prevention of preterm birth: an obstetric perspective. Pediatr Clin North Am, 2009. 56(3): p. 537-63, Table of Contents. 26. da Fonseca, E.B., et al., Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol, 2003. 188(2): p. 419-24. 27. Barros, F.C., et al., Global report on preterm birth and stillbirth (3 of 7): evidence for effectiveness of interventions. BMC Pregnancy Childbirth, 2010. 10 Suppl 1: p. S3. 28. Flood, K. and F.D. Malone, Prevention of preterm birth. Semin Fetal Neonatal Med, 2012. 17(1): p. 58-63. 29. Wisanskoonwong, P., K. Fahy, and C. Hastie, The effectiveness of medical interventions aimed at preventing preterm birth: a literature review. Women Birth, 2011. 24(4): p. 141-7. 30. Christian, M.S., R.L. Brent, and P. Calda, Embryo-fetal toxicity signals for 17alphahydroxyprogesterone caproate in high-risk pregnancies: a review of the non-clinical literature for embryo-fetal toxicity with progestins. J Matern Fetal Neonatal Med, 2007. 20(2): p. 89-112. 31. Lucovnik, M., et al., Progestin treatment for the prevention of preterm birth. Acta Obstet Gynecol Scand, 2011. 42 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ 33. Referenties Mesiano, S., et al., Progesterone withdrawal and estrogen activation in human parturition are coordinated by progesterone receptor A expression in the myometrium. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(6): p. 2924-30. 34. Luo, G., et al., Progesterone inhibits basal and TNF-alpha-induced apoptosis in fetal membranes: a novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth. Reprod Sci, 2010. 17(6): p. 532-9. 35. Kuon, R.J., et al., Pharmacologic actions of progestins to inhibit cervical ripening and prevent delivery depend on their properties, the route of administration, and the vehicle. Am J Obstet Gynecol, 2010. 202(5): p. 455 e1-9. 36. McLean, M. and R. Smith, Corticotrophin-releasing hormone and human parturition. Reproduction, 2001. 121(4): p. 493-501. 37. How, H.Y. and B.M. Sibai, Progesterone for the prevention of preterm birth: indications, when to initiate, efficacy and safety. Ther Clin Risk Manag, 2009. 5(1): p. 55-64. 38. Di Renzo, G.C., et al., The changing role of progesterone in preterm labour. BJOG, 2005. 112 Suppl 1: p. 57-60. 39. Majhi, P., et al., Intravaginal use of natural micronised progesterone to prevent pre-term birth: a randomised trial in India. J Obstet Gynaecol, 2009. 29(6): p. 493-8. 40. Jayasooriya, G.S. and R.F. Lamont, The use of progesterone and other progestational agents to prevent spontaneous preterm labour and preterm birth. Expert Opin Pharmacother, 2009. 10(6): p. 1007-16. 41. Calda, P., Safety signals of 17-OHP-C use in pregnancy and efficacy in the prevention of preterm birth. J Matern Fetal Neonatal Med, 2009. 22(6): p. 540-2. 42. Combs, C.A., et al., Failure of 17-hydroxyprogesterone to reduce neonatal morbidity or prolong triplet pregnancy: a double-blind, randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol, 2010. 203(3): p. 248 e1-9. 43. Rouse, D.J., et al., A trial of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins. N Engl J Med, 2007. 357(5): p. 454-61. 44. Norman, J.E., et al., Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet, 2009. 373(9680): p. 2034-40. 45. Rebarber, A., et al., Increased incidence of gestational diabetes in women receiving prophylactic 17alpha-hydroxyprogesterone caproate for prevention of recurrent preterm delivery. Diabetes Care, 2007. 30(9): p. 2277-80. 43 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ 46. Referenties Gyamfi, C., et al., The effect of 17-alpha hydroxyprogesterone caproate on the risk of gestational diabetes in singleton or twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol, 2009. 201(4): p. 392 e1-5. 47. Waters, T.P., et al., Effect of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate on glucose intolerance in pregnancy. Obstet Gynecol, 2009. 114(1): p. 45-9. 48. Yemini, M., et al., Prevention of premature labor by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol, 1985. 151(5): p. 574-7. 49. O'Brien, J.M., et al., Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol, 2007. 30(5): p. 687-96. 50. DeFranco, E.A., et al., Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol, 2007. 30(5): p. 697-705. 51. Rai, P., et al., Oral micronized progesterone for prevention of preterm birth. Int J Gynaecol Obstet, 2009. 104(1): p. 40-3. 52. Berghella, V., et al., 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm birth in women with prior preterm birth and a short cervical length. Am J Obstet Gynecol, 2010. 202(4): p. 351 e1-6. 53. Romero, R., et al., Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol, 2012. 206(2): p. 124 e1-19. 54. Briery, C.M., et al., Progesterone does not prevent preterm births in women with twins. South Med J, 2009. 102(9): p. 900-4. 55. Annemans, L., Gezondheidseconomie voor niet-economen. tweede druk ed. 2007, Gent: Academia Press 56. Odibo, A.O., et al., 17alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm delivery: A cost-effectiveness analysis. Obstet Gynecol, 2006. 108(3 Pt 1): p. 492-9. 57. Cahill, A.G., et al., Universal cervical length screening and treatment with vaginal progesterone to prevent preterm birth: a decision and economic analysis. Am J Obstet Gynecol, 2010. 202(6): p. 548 e1-8. 58. ACOG Committee Opinion. Use of progesterone to reduce preterm birth. Obstet Gynecol, 2003. 102(5 Pt 1): p. 1115-6. 44 2011-2012 Hanne Debunne Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Bijlages 7. BIJLAGES Tabel 1. RCT’s over progesteron ter profylaxe van vroeggeboorte bij eenlingzwangerschap studie Interventie Inclusiecriteria Exclusiecriteria Primaire outcome M Yemini et al. (1985) 250 mg 17-OHPC IM Wekelijks; Vanaf 12e week tot 37ste week zwangerschap 100 mg progesteron vaginaal dagelijks; vanaf 24ste tot 34ste week zwangerschap 250 mg 17-OHPC IM wekelijks; Vanaf 16-20ste tot 36ste week zwangerschap 200 mg progesteron vaginaal dagelijks; Vanaf 24ste tot 34ste week zwangerschap Tenminste 2 vroeggeboortes of 2 miskramen of combinatie in voorgeschiedenis voorgeschiedenis van spontane vroeggeboorte, uteriene malformatie of profylactische cerclage voorgeschiedenis spontane vroeggeboorte Meerlingzwangerschappen, diabetes, chronische nierziekte, chronische hypertensive Vroeggeboorte < 36weken en geboortegewicht <2500g Meerlingzwangerschappen en foetale malformaties. da Fonseca et al. (2003) Meis et al. (2003) Fonseca et al. (2007) O’ Brien et al. (2007) 90 mg progesteron, vaginaal dagelijks; Vanaf 28-24ste tot 37ste week zwangerschap Meerlingzwangerschappen, foetale anomaliën, gebruik van progesteron of heparine gedurende de huidige zwangerschap, cerclage, hypertensie, convulsies. Eenling- of Grote foetale afwijkingen, pijnlijke meerlingzwangerschap regelmatige uteriene contracties, en Cervixlengte ≤15 mm voorgeschiedenis van geruptureerde (gemeten tussen 20-25 membranen, cerclage weken zwangerschap) Voorgeschiedenis Geplande cerclage, voorgeschiedenis spontane vroeggeboorte nevenwerkingen progesteron, behandeling met progesteron tot op 4weken voor aanmelding, convulsies, psychiatrische ziekte, chronische hypertensie, voorgeschiedenis van acuut of chronisch congestief hartfalen, nierfalen, ongecontroleerde diabetes mellitus, actieve leverziekte, %vroeggeboorte placebo 37,82% %vroeggeboorte progesteron 16,1% P-waarde Preterme geboorte <37 weken 28,5% 13,8% 0.03 Preterme geboorte <37 Weken 54,9% 36% <0.001 Spontane preterme geboorte <34 weken 34,4% 19,2% 0.007 Preterme geboorte ≤32 weken 11,3% 10% Niet significant <0.05 Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Bijlages HIV met CD4 cellen< 350cellen/mm³ en inname van verscheidene antivirale agenitia, placenta praevia, voorgeschiedenis of vermoeden van borst- of urogenitale maligniteit, voorgeschiedenis of vermoeden van trombo-embolische ziekten, Mulleriaanse aplasie, grote foetale afwijkingen of chromosomale afwijkingen, meerlingzwangerschap DeFranco (2007) (sec. analyse O’Brien 2007) Rai et al (2008) P. Majhi et al (2009) V. Berghella et al. (2010) (sec. analyse) 90mg progesteron vaginaal dagelijks; Vanaf 18-24ste tot 37ste week zwangerschap Korte cervixlengte (<28mm) (gemeten tussen 18 en 23 weken zwangerschap) Analoog exclusiecriteria studie O’Brien Preterme geboorte ≤32 weken 29,6% 0 0.014 100 mg gemicroniseerd progesteron oraal; 2x daags; Vanaf 18-24ste tot 36ste week van zwangerschap 100 mg gemicroniseerd Progesteron; vaginaal dagelijks; Vanaf 20-24ste tot 36ste week 250 mg 17-OHPC IM wekelijks; Vanaf 16de week tot 36ste week van de zwangerschap Vrouwen tussen 18 en 35 jaar oud met voorgeschiedenis van tenminste één spontane vroeggeboorte Bloeding in het eerste trimester, premature rupture of membranes, meerlingzwangerschap, foetale anomaliën, actieve leverziekten Preterme geboorte < 37 weken 59,5% 39,2% 0.002 Voorgeschiedenis van tenminste één spontane vroeggeboorte van een eenling >20weken en <37 weken zwangerschap Voorgeschiedenis spontane vroeggeboorte en korte cervixlengte (<25 mm ) (gemeten tussen week 16-22) Meerlingzwangerschap, congenitale malformaties, recente of geplande cerclage, elke geassocieerde medische conditie Preterme geboorte < 37 weken 38% 12% 0.002 Foetale anomalieën, klinisch significante maternele-foetale complicaties Preterme geboorte < 35 weken cerclage 34% cerclage 30% cerclage 0.64 Geen cerclage 44% Geen cerclage 39% Geen cerclage 0.51 Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Bijlages Tabel 2. RCT’s progesterone ter profylaxe van vroeggeboorte bij meerlingenzwangerschap Studie (jaar) Interventie Inclusiecriteria Exclusiecriteria Primaire Outcome %vroeggeboorte placebo 41,5% %vroeggeboorte progesteron 37,3% P -waarde of RR Rouse et al. (2007) 250mg 17-OHPC; IM wekelijks vanaf 20ste tot 35ste week zwangerschap tweelingzwangerschap Ernstige foetale afwijkingen, spontane sterfte van een foetus na 12 weken, vermoeden van mono-amniotische placenta, vermoeden van twin- to- twin transfusie, geplande niet-studie progesteron na 16 weken, cerclage, ernsitge uteriene anomalieën, behandeling met ≥10.000 eenheden ongefractioneerd per dag, LMWH, ernstige chronische ziekten. vroeggeboorte/ neonatale sterfte <35 weken Caritis et al. (2009) 250mg 17-OHPC IM wekelijks vanaf 16-20ste tot 35ste week zwangerschap drielingzwangerschap Ernstige foetale afwijkingen, ≥2 foetussen in één amnionzak, vermoeden van twin-totwin transfusie, groeidiscordantie, geplande therapie met progesteron na 16 weken niet in kader van de studie, cerclage, ernstige anomalieën van de uterus, behandeling met ongefractioneerde heparine >10.000 eenheden/dag, LMWH therapie, ernstige chronische ziekten, drielingzwangerschappen die het resultaat zijn van een foetale reductie van een meer dan vierlingzwangerschap Vroeggeboorte/ intrauterine sterfte <35weken 83,1% 84,1% RR=1 95%-BI [0.9-1.1] (NIET SIGNIFICANT) M. Briery et al. (2009) 250mg 17-OHPC IM wekelijks; vanaf 20-30ste week tot 34ste week zwangerschap tweelingzwangerschap Ernstige ziekten zoals sikkelcelanemie, diabetes mellitus, chronische hypertensieve aandoening, cervixdilatatie ≥1 cm, intrauteriene groeirestrictie, groeidiscordantie tussen de tweeling (≥20%), cerclage, uteriene anomalieën, niet bereid tot deelname aan het studieprotocol Vroeggeboorte <35 weken 79% 44% 0.117 ( NIET SIGNIFICANT) RR=1.1 95%-BI [0.9-1.3] (NIET SIGNIFICANT) Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: ‘what’s the evidence?’ Norman et al.(2009) 90mg progesteron gel; Vaginaal, dagelijks vanaf 24ste tot 34ste week zwangerschap Tweelingzwangerschap zwangerschap en chorioniciteit bevestigd met scan < 20weken zwangerschap Durnwald et al. (2010) (secundaire analyse) 250 mg 17 –OHPC IM wekelijks; Vanaf 20 tot 35ste week zwangerschap Vrouwen die transvaginale ultrasound ondergingen in 16-20ste week, tweelingzwangerschap Combs CA (2010) 250mg 17 OHPC; IM wekelijks; vanaf 16-22ste week tot 34ste week zwangerschap Trichoriale triamniotische drielingzwangerschap Structurele of chromosomale foetale afwijkingen, contra-indicaties voor progesteron, geplande cerlclage, geplande electieve inleiding voor 34ste week zwangerschap, geplande interventie voor twin-to-twin transfusie voor 22ste week zwangerschap, zwangerschap van méér dan twee baby’s Monoamniotische tweelingzwangerschap, twin-to-twin transfusiesyndroom Vrouwen met symptomatische uteriene contracties, ruptuur van de foetale membranen, medische condities die verergeren door progesteron, medische condities die leiden tot een verhoogd risico tot vroeggeboorte,<18j, cerclage Bijlages Vroeggeboorte of intra-uteriene sterfte <34 weken 24,7% 19,4% 0.16 (NIET SIGNIFICANT) Vroeggeboorte <35 weken Korte cervix: 45,8% Normale cervixle ngte: 39% Korte cervix: 64,3% Nomale cervixlengte 34,4% 0.18 (NIET SIGNIFICANT) 84% 76% P= 0.56 (NIET SIGNIFICANT) Neonatale morbiditeit Vroeggeboorte <35 weken 0,53 (NIET SIGNIFICANT)
