Presentatie Dr. W.F.A. den Dunnen

HersenonderzoekbijSCA
ADCAregiomiddagNoord
29oktober2016
Eesergroen
WilfreddenDunnen
Opzetvoordracht
•  Anatomie+achtergrondSCA’s
•  Wetenschappelijkonderzoek
•  Toekomst?
“Anatomievanataxie”
“Anatomievanataxie”
controle
SCA7
“Anatomievanataxie”
controle
SCA2
SCA3
VerschillentussenSCA’s
Waaromdezeanatomische
verschillen?
•  Ishetenegebiedgevoeligerdanhetandere?
•  Waaromdan?
•  Enwaaromisditverschillendtussen
verschillendeSCA’s?
•  àDeveranderingenzijnuitgebreiderdan
alleenronddekleinehersenenenhersenstam
“Anatomievanataxie”
Bij SCA2 en SCA3 ernstige aantasting van de Nucleus
Basalis van Meynert.
Leidt dit dan ook tot verminderde cognitie / attentie /
geheugen?
Wathebbenwijtotdusver
geleerd?(deel1)
•  Bijdeverschillendevormenvanerfelijke
ataxieinmeerofminderemateaantasSng
vandekleinehersenen,inputenoutput.
•  Maar…
•  Veeluitgebreidereaandoeningdoorde
hersenenheendanwellichtvoorheenwerd
aangenomen.
VerschillentussenSCA’s
OnderzoekaanSCA’s(polyQ)
OnderzoekaanSCA’s(polyQ)
vanaf2007
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
SCA1(polyQ) SCA2(polyQ) SCA3(polyQ) SCA6(polyQ) SCA7(polyQ) SCA19(mutaSeKaliumpomp)
SCA23(dynorphineA) (HD)(polyQ)
1arSkel
7arSkelen
11arSkelen
2arSkelen
3arSlelen
2arSkelen
1arSkel
5arSkelen
VerschillentussenSCA’s(polyQ)
VerschillentussenSCA’s(polyQ)
VerschillenbinnenpolyQ
Hoe langer de repeat lengte…..
}  modifiers!
} 
HD
DNA JB (HSP40) is an independent modifier of disease onset in patients with SCA3.
MP Zijlstra, MA Rujano, E Vis, ER Brunt, HH Kampinga
Eur J Neurosci 32(5): 760-769 (2010)
VerschillentussenSCA’s(polyQ)
Disorder
Gene
CAG<
CAG>
AO
CAG-AO
Inclusions
SBMA
Androgen
receptor
9-36
38-62
40
60%
NI
HD
HunSngSn
1-34
36-121
40
50%
NI+CI
SCA1
Ataxin1
6-44
39-82
35
66%
NI
SCA2
Ataxin2
15-24
32->100
35
73%
CI
SCA3
Ataxin3
13-36
55-84
40
45-60%
NI+CI
SCA6
CACNA1A
4-18
20-33
50
44%
CI
SCA7
Ataxin7
4-35
37-306
30
75%
NI
SCA17
TATAbinding
protein
25-42
47-63
30
42%
NI
DRPLA
Atrophin-1
7-34
49-88
30
50-68%
NI
Eiwit-vouwing&stapeling
polypeptide
Exposure of
hydrofobic
surface
Alternative
conformation
Aggregation of disease
specific proteins
Eiwit-huishouding
p62
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2004/animation.html
HoezitditnubijpolyQ?
•  Zijneraggregaten?
•  Hoeveeldanenwaarprecies?
•  Isdeeiwithuishoudingverstoord?
VormenvanaggregateninSCA3
Neuronal
nuclear
inclusions
Diffuse
nuclear
staining
Granular
cytoplasmic
staining
Cellular protein quality control and the evolution of aggregates in SCA3.
K Seidel, M Meister, GJ Dugbartey, MP Zijlstra, J Vinet, ERP Brunt, FW van Leeuwen,
U Rüb, HH Kampinga, WFA den Dunnen
Neuropath Appl Neurobiol 2012 Oct 38(6):548-558
VormenvanaggregateninSCA3
Axonal inclusions in SCA3.
K Seidel, WFA den Dunnen, C Schultz, H Paulson, S Frank,
RA de Vos, ER Brunt, T Deller, HH Kampinga, U Rüb.
Acta Neuropathol 120:449-460 (2010)
Eiwit-huishoudinginSCA3
Lijkt pas laat in het ziekteproces verstoord te raken.
Wathebbenwijtotdusver
geleerd?(deel2)
•  BijdeverschillendevormenvanpolyQkomen
verschillendeeiwit-aggregatenvoor.
•  Verstoringvandeeiwit-huishoudingispaseen
laateventinhetziekteproces.
•  Dematevanzenuwcelverlieslijktbeterte
correlerenmetdeinclusiesindeaxonendan
indekern.
Watvoorcellenhebbenwijnog
meerinonzehersenen?
FuncSevangliacellen.
Astrocyt: belangrijke functie in homeostase
van de hersenen, oa via bloed-hersen
barriere, maar ook afbraak van potentieel
toxische stoffen.
Microglia: immuuncel van de hersenen.
Oligodendroglia: vorming van myeline en
support van zenuwcellen / axonen door
aanbieden van groeifactoren en nutrienten.
Zijnerinclusiesinglialecellenbij
polyQ?
Ja, maar in veel mindere mate dan in zenuwcellen.
Wat dit exact betekent, moet verder worden
onderzocht.
EndefuncSedanvandiecellen?
Bij veroudering lijkt bloed-hersen barriere minder
goed / intact en microglia een vorm van
ontsteking te geven.
EninSCA/polyQ?
•  Datwetenwijnognietexact.
•  AstrocytenlijkenacSeveropteruimen.
•  MicroglialijkenbijneurodegeneraSeveziektes
aggressievertezijn.
VerschillentussenSCA’s/polyQ
PolyQ context
- Proteasome ↓
- Autophagy ↓
- Chaperones
Specifieke eiwit context
Omgevingsfactoren
- Glia / neuroinflammatie
------------------------------- +
Verlies van zenuwcellen
Wathebbenwijtotdusver
geleerd?(deel3)
•  Ookanderehersencellentonenafwijkingen.
•  DeinteracSetussendieverschillendecellen
zalbetermoetenwordenonderzocht.
ToekomsSgSCA/polyQonderzoek
•  Doorgaanmethetvindenvananatomische
veranderingenomklachtenpatroonverderte
kunnenverklaren.
•  Opcel-eneiwitniveaudoorgaanomte
begrijpenhoeallesinelkaargrijpt.
•  Wellichtkunnenwijdaneengerichtevorm
vanbehandeling(vertragingvanhet
ziekteproces)ontwikkelen.