Workshop: De plaats van depot- antipsychotica bij de

Workshop: De plaats van depotantipsychotica bij de medicamenteuze
behandeling van psychotische stoornissen
Dr. P.F.J. (Raphael) Schulte
Opleider psychiatrie
Psychiater behandelcentrum bipolaire stoornissen,
GGZ Noord-Holland-Noord
Bunnik Symposium 8 maart 2013
Disclosure
Dr. P.F.J. Schulte
• Speaker fees received from:
AstraZeneca and Lundbeck
• Positions held on Advisory Boards:
none
• Grants and sponsoring:
Lilly
Mogelijk conflicterende belangen
Spreker heeft in de afgelopen vijf jaar van de farmaceutische bedrijven
AstraZeneca Nederland, Lilly Nederland en Lundbeck een gedeeltelijke
terugbetaling voor het bijwonen van symposia en/of honoraria ontvangen voor
lezingen gehouden op wetenschappelijke bijeenkomsten.
Hij is bestuurslid van de ClozapinePlusWerkGroep, lid RvT van Kenniscentrum
Bipolaire Stoornissen, lid van de commissie medicatiebeleid NVvP en lid van de
multidisciplinaire richtlijncommissie bipolaire stoornissen.
Therapie(on)trouw
• Hoe vaak komt het voor?
• Wat zijn de gevolgen?
• Kennen wij onze pappenheimers?
Therapie(on)trouw: enige cijfers I
• 76% van alle voorgeschreven somatische medicatie
wordt gemiddeld ingenomen
• Bij psychiatrische medicatie: gemiddeld 58%
• Binnen 1 tot 2 jaar antipsychoticagebruik stopt 50-75%
• Binnen 4 jaar 61% van patiënten met schizofrenie
therapieontrouw
• Na staken antipsychoticum 3-5x verhoogde kans op
terugval en opname
• dakloosheid, detentie, geweld en (3,75x) suïcide
• Therapieontrouw met antipsychotica kost € 6300/jaar
• Behandelaars kunnen therapieontrouw niet voorspellen
A. Staring, Psyfar 2008; Expert consensus guideline. JCP 2009;70,suppl 4
Voorspellers therapieontrouw
• gebrekkig ziekte-inzicht, middelenmisbruik/
afhankelijkheid, jonge leeftijd, man, lage sociaaleconomische status, minderheid, slecht sociaal
functioneren, slechte cognitieve functie, slechte
werkzaamheid AP
• Bijwerkingen: niet in alle studies. Schizofrenie: EPS,
seksuele klachten? Bipolaire st.: cognitieve klachten ,
gewichtstoename?
• Oordeel patiënt
• Nieuwe antipsychotica niet beter dan oude (40% niet)
• Psycho-educatie niet werkzaam
A. Staring, Psyfar 2008; Expert consensus guideline. JCP 2009;70,suppl 4
Therapie(on)trouw:
oorzaken en interventies
• vergeetachtigheid, weinig structuur of chaotisch
denken: gedragsmatige interventie ter ondersteuning
• teveel subjectief ervaren bijwerkingen: medicatiewijziging, samen met de patiënt, en bijhouden
bijwerkingen en symptomen
• gebrek aan ziekte-inzicht, gevoelens van stigma of veel
weerstand: psycho-educatie, ziektenormalisatie en
motiverende gespreksvoering
• Gebrek aan ziekte-inzicht en verzet: betaling patiënt
voor elke depotinjectie (verbindende gesprekstechniek)
A. Staring, Psyfar 2008
Casus: Aziz
•
•
•
•
•
Marokkaans-Nederlandse jongeman
Eerste opname (IBS) met 19 jaar vanwege psychose
Cannabismisbruik
Sinds drie jaar slechter functioneren
Oudste broer: schizofrenie
• Welk antipsychoticum? Hoe lang?
MDRS 2012:
staken onderhoudsbehandeling
Twee studies bij eerste episodepatiënten relaps na stoppen
• eenjaarsfollow-up bij 28 patiënten: 41% bij stoppen tegen
0% bij onderhoudsbehandeling (Kane et al., 1982)
• tweejaarsfollow-up bij 120 patiënten na staken 62%
versus 46% terugval bij voortzetting (Crow et al., 1986).
MDRS 2012:
staken onderhoudsbehandeling
• Het is aannemelijk dat bij eerste-episodepatiënten in
remissie alternatieve strategieën (discontinuation
challenge oftewel begeleid stoppen) tot tweemaal hogere
relapspercentages leiden (42% tegen 21% in achttien
maanden)
• Bij ‘begeleid stoppen’ is het percentage patiënten dat
zonder medicatie geen terugval krijgt, ongeveer 20% van
de eersteepisodepatiënten
Casus: Aziz (vervolg)
• Heropname van Aziz na staken oraal antipsychoticum
•
•
•
•
Wat nu?
Is een depot zinvol?
Wat zegt de Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie?
Wat zegt het onderzoek?
MDRS 2012: hebben depots een
toegevoegde waarde?
• Er zijn aanwijzingen dat toepassing van een antipsychoticum
in depotvorm een zinvolle bijdrage kan leveren aan de
behandeling
• Er zijn aanwijzingen dat toepassen van depot antipsychotica
ter verbetering van de adherence alleen kan slagen binnen
een goede behandelcontext
• Bij de keus voor behandeling met langwerkende
antipsychotica dienen de individuele wensen van de patiënt
een belangrijke rol te spelen
• Indien antipsychotica geïndiceerd zijn bij een gebrek aan
ziekteinzicht en/of (dreigend) gevaar waarbij een langdurige
(onvrijwillige) behandeling geïndiceerd geacht wordt, kan
een depot formulering de voorkeur hebben boven
kortwerkende orale medicatie.
Meta-analyse depot vs. oraal AP 2012
21 RCTs (N=5151, duur <1 jaar: N=4; >1jaar: N=17; FGA: N=10; SGA:
N=11)
Relaps: depot vs oraal 26,8 % vs 30,4%, NS
Ook na extra analyses (studie korter/langer dan 1 jaar, exclusie
outlier, ambulante studies NS
Secundaire uitkomstcriteria: NS
FGA apart: depot>oraal (RR=0,88, 95%BI 0,69-0,97), NNT=14
Vooral door flufenazinestudies en alleen bij studies <1984 (rest
>2004), wel meer uitval door bijwerkingen RR=2,64
SGA apart: NS
Kishimoto et al. Schizophrenia Res 2012; 136 (suppl. 1):58+166
Meta-analyse van RCTs: depot vs oraal
Kishimoto et al. Schiz Bull 2013, doi:10.1093/schbul/sbs150
SGA oraal naar keuze vs. Risperidondepot bij
eerste psychosepatiënten
37 patiënten met diagnose eerste episode schizofreniforme
stoornis, schizofrenie of schizoaffectieve stoornis
randomisatie naar tweede generatie antipsychoticum naar
keuze of risperidondepot, follow-up tot 30 maand
76%van de patiënten nemen geen medicatie voor >2 wkn
binnen eerste jaar, 81% binnen twee jaar (79% vs 83%).
Mogelijk enig voordeel voor depot gedurende eerste 12
weken
geen verschil op symptoomniveau of heropname
Weiden et al. JCP 2012;73:1224-33
Klassiek depot vs. risperidondepot
62 patiënten op haloperidol- of flufenazinedepot en
diagnose schizofrenie of schizoaffectieve stoornis
randomisatie naar continueren of risperidondepot
open follow-up gedurende zes maanden onder
studieprotocol en nog eens zes maanden naturalistisch
stoppen toegewezen behandeling eerste zes maanden
NS, tweede zes maanden 10% vs. 31% (p=0,01)
geen verschil in psychopathologie of bijwerkingen,
behalve meer gewichtstoename (1 punt BMI) en meer
prolactineverhoging bij risperidondepot
Covell et al. JCP 2012
Hoe waardeert u de evidentie uit RCTs?
Stelling: Atypische antipsychotica zijn duur en
niet superieur bij de onderhoudsbehandeling
•
En straks toch nog een lichtpuntje?
Naturalistisch onderzoek
Nationale cohortstudie Finland
Alle Finnen met eerste opname vanwege
schizofrenie tussen 2000 en 2007 (38 jaar oud)
Vergelijking oraal middel met zelfde depot na
ontslag:
Kans op stoppen kleiner met depot bij
haloperidol, perfenazine, risperidon en zuclopenthixol
Kans op heropname alleen voor alle depots als
groep significant kleiner. Trend bij haloperidoldepot.
Bij vergelijking met oraal risperidon:
Minder heropname voor depots als groep én
voor oraal olanzapine en clozapine.
Tiihonen et al. Am J Psych 2011
Cohortstudie VS
•
•
•
•
Observationele studie bij 2327 overwegend ambulante patiënten met
schizofrenie
Data drie jaar prospectief verzameld
Vergelijking patiënten op haloperidol- of flufenzinedepot (N=202) vs. oraal
haloperidol of flufenazine (N=97)
Uitkomst: tijd tot staken van behandeling gedurende het eerste jaar
Zhu et al. Psych Serv 2008;
59:315-17
Vergelijking depots in alledaagse praktijk
•
•
•
•
•
EPD van omschreven gebied in Schotland (550000 inwoners), 2002-2008
Start op een depot: zuclopenthixol, risperidon, flupentixol
72-74% van de patiënten verbeterd
Stoppen vanwege onvoldoende werkzaamheid en minder heropname bij
zuclopenthixol sign. beter dan bij risperidon of flupentixol
CGI-I 1 en 2: zuclopentixol 16%, risperidon 29%, flupentixol 37%% (p=0,001)
Shajahan et al. The Psychiatrist Online 2010, 34:273-279
Vergelijking risperidondepot
met andere antipsychotica
•
•
•
•
1859 patiënten met schizofrenie in Frankrijk
Ambulant of < 3 maanden opgenomen
12 maanden follow-up
489 patiënten met risperidondepot (iets jonger en meer
opnames in 12 maanden vooraf)
• Multivariate Poisson regression adjusted for confounding
with propensity scores and allowing for autocorrelation
• Heropnamerisico 0.66 [0.46–0.96] in vergelijking met
“geen risperidondepot” en 0.53 [0.32–0.88] in vergelijking
met andere depots
Grimaldi-Bensouda et al. Schizophr Res 2012;134:187-94
Risperidondepot vs risperidon oraal (VS)
•
•
•
•
Elektronische data van patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve
stoornis van 8 Veterans Affairs Medical Centers
132 patiënten eerst op risperidon oraal en later op depot volgens propensity
scores gematcht aan 132 patiënten die op risperidon oraal bleven
>3 maanden follow-up
Dagen tot stoppen 679+499 dagen vs. 404+365 (p<0,0001)
Duncan et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27:283-90
Risperidondepot vs. risperidon oraal (Korea)
•
•
•
•
•
•
•
•
Patiënten met eerste episode schizofrenie, allen op orale risperidon
25 over op depot (gem. 30mg/2 wkn, patiënten met verwachtte slechte
therapietrouw en slecht ziekteinzicht, 22 studie voltooid), 30 op orale
risperidon (gem. 2,8mg/dag, 28 studie voltooid)
Geblindeerde beoordeling na een half en een jaar
Depotgroep sign. beter op PANSS, CGI en GAF
Sign. Betere therapietrouw bij depot
Relaps na 1 jaar: 18% vs 50%
Relaps na 2 jaar: 23% vs 75%
Relaps correleert met therapietrouw
Kim et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:1231-5
Wat denkt u van de kosten?
Risperidondepot vs. andere AP:
12 en 24 maanden, spiegeldesign
788 patiënten met schizofrenie tot maand 12
en 757 tot maand 24 gevolgd
Vergelijking met resp. periode vóór overstap
op risperidondepot
Bij 31% slechte therapietrouw reden overstap
12 maanden: opname 11% vs. 23%
24 maanden: opname 15% vs. 40%
Kosten (medicatie en opname) na 12
maanden depot 38 euro duurder, na 24
maanden 3100 euro goedkoper
Maar: spiegeldesign en zonder ambulante
kosten
Olivares et al. Appl Health Econ Health Policy 2008
Medicijnkosten per jaar
Dosis
laag
standaard
Olanzapinedepot 300 mg/4 wkn 405 mg/4 wkn
€4823
Risperidondepot 25 mg/2 wkn
€3225
Haloperidoldepot 25 mg/4 wkn
€138
Paliperidondepot 50mg/4 wkn
€3483
€6510
hoog
300 mg/2 wkn
€9633
37,5 mg/2 wkn 50mg/2 wkn
€4838
€6450
50 mg/4 wkn
100 mg/4 wkn
€138
€276
75mg/4 wkn
100mg/4 wkn
€5225
€6966
NNT voor 1 extra verpleegkundige
Dosis
laag
standaard
Olanzapinedepot 300 mg/4 wkn 405 mg/4 wkn
8
Risperidondepot 25 mg/2 wkn
12
Haloperidoldepot 25 mg/4 wkn
273
Paliperidondepot 50mg/4 wkn
11
6
hoog
300 mg/2 wkn
4
37,5 mg/2 wkn 50mg/2 wkn
7
6
50 mg/4 wkn
100 mg/4 wkn
273
136
75mg/4 wkn
100mg/4 wkn
7
5
Jaarsalaris beginnend verpleegkundige € 37.648
Voor welk depot kiest u en waarom?
Stelling: Vanwege de prijs en onbewezen
superioriteit moet altijd voor een eerste
generatie depot worden gekozen
Casus mevrouw Judaspenning
• 52 jaar, samenwonend met een man met ziekte van
Korsakoff
• Vanaf 20e levensjaar talrijke psychotische ziekteepisoden
• 12 ambachten, 13 ongelukken
• Alcohol- en middelenafhankelijkheid
• Vanaf 40e diagnose bipolaire I stoornis
• Meerdere ernstige suïcidepogingen (broer suïcide)
• Afgelopen jaar nauwelijks normofoor, vooral veel
manieën, maar ook depressies
• Lithium, veel diazepam, morfine voor gewrichtspijnen
• Alle mogelijke orale medicatie geprobeerd zonder
stemmingsstabiliteit
Antipsychotica bij de onderhoudsbehandeling
Oude depotantipsychotica: spiegeldesign
• Ahlfors,1981: 93 bipolaire of unipolaire patiënten die van
lithium moesten worden overgezet (bijwerkingen, nonrespons) naar flupenthixoldepot. 22 maanden op lithium=14
maanden op flupenthixoldepot.
• White, 1993: 16 bipolaire I patiënten voor (2 niet op StSt, 44
mnd.)<na instelling op depotantipsychoticum (44 mnd.)
(aantal episodes en tijd ziek wat betreft alle episodes en
manieën).
• Littlejohn, 1994: 16 bipolaire I patiënten wisselend met (8,2
jaar) of zonder antipsychotisch depot (6,2 jaar), (evt. comedicatie). Depot>geen depot (tijd in manie, depressie en
gemengde episode. En opnames voor manie en gemengde
Ahlfors et al. Acta Psychiatr Scand. 1981;64:226-37. White et al.
episode).
Int Clin Psychopharmacol 1993;8:119-122. Littlejohn et al. Br J
Psychiatry 1994;165:827-829.
Antipsychotica bij de onderhoudsbehandeling
Oude depotantipsychotica: RTCs
• Esparon et al. (1986): 15 bipolaire patiënten op lithium. Additie
van placebo>flupenthixoldepot (depressie) (cross-over na 1
jaar)
Beide<opnamedagen dan in periode voor onderzoek
• Ahlfors e.a. (1981): 33 medicatie-naïeve bipolaire of unipolaire
patiënten met indicatie voor onderhoudsbehandeling
15 maanden follow-up: Li=Flupenthixoldepot, maar geen
verbetering t.o.v. tijd voor de RCT
Esparon et al. Br J Psychiatry. 1986;148:723-5.
Ahlfors et al. Acta Psychiatr Scand. 1981;64:226-37.
Zijn de nieuwe depots ook onderzocht bij
bipolaire stoornis?
Bipolaire stoornis: risperidondepot I
49 patiënten met bipolaire I of II stoornis met
oraal atypisch antipsychoticum en 1 of 2 StSt
23 risperidondepot 25mg/2 wkn (evt
dosisverhoging tot 50mg na 6 wkn)
26 zetten hun oraal AP voort
Na 24 wkn geen verschil tussen groepen
bij risperidondepot YMRS beter vs baseline,
maar HAM-A bij oraal AP beter, geen verschil bij
MADRS of QoL
Yatham et al. Acta Psych Scand 2007 (suppl) 50-56
Bipolaire stoornis: risperidondepot II
240 patiënten met rapid cycling bipolaire I stoornis
124 gedurende 16 wkn gestabiliseerd op open
orale medicatie plus risperidondepot 25-50mg/
2 wkn
Randomisatie naar depot of placeboinjectie
Na 52 wkn tijd tot relaps: depot>plc
Relaps: 23% vs 46% (p=0,01)
Manie/gemengd: 11% vs 27% (NS)
Depressie: 12% vs 19% (NS)
CGI-S: 0,3 vs 1,1
Macfadden et al. Bipolar Disord 2009;11:827-839
Bipolaire stoornis: risperidondepot III
501 patiënten met stabiele stemming, manie of
gemengde episode bij bipolaire I stoornis
353 gedurende 6 maanden gestabiliseerd op open
additie risperidondepot 25-50mg/2 wkn
Randomisatie naar depot of placebo-injectie
Na 104 wkn tijd tot relaps: depot>placebo
Relaps: 30% vs 56%
Manie/gemengd: 16% vs 46%
Depressie: 14% vs 10% (NS)
CGI-S: 0,6 vs 1,4 (p=0,001)
Quiroz et al. Biol Psychiatry 2010;68:156-162
Mevrouw Judaspenning (vervolg)
• Met additie van risperidondepot bij lithium binnen een
half jaar nauwelijks nog manieën, wel nog depressies
Dank u voor uw aandacht!