Ontwikkeling Parkinson Expertise Centrum Groningen

Klinische verschijnselen bij de ziekte van
Parkinson
Een breed spectrum aan symptomen
Wijnand Rutgers, neuroloog
Martini Ziekenhuis Groningen
Inhoud
Wat is de ziekte van Parkinson?
• Pathofysiologie
• Symptomatologie
• Beloop
Behandeling en begeleiding in diverse fasen
De ziekte van Parkinson
“De” oorzaak van de ziekte van Parkinson
• Opstapelen van een eiwit (alpha-synucleine)
• Verstoring van de werking van de cellen in de
zwarte kern
• Afsterven van de cellen in de zwarte kern
• Tekort aan dopamine
• Verstoring van regelcircuits in de hersenen
alfasynucleine
Afbraak van alfasynucleine
Lewy body
Verdwijnen gepigmenteerde cellen
Waardoor ontregelt afbraak van alfa
synucleine?
Door ? * erfelijke factoren:
- dominante en recessieve genen
- vergroten gevoeligheid
- complexe interacties
* omgevingsfactoren:
- landbouwgif
- mangaan
- carbondisulfide
- oplosmiddelen (tolueen, hexanen)
- mptp
Alle: rol bij aanmaak e/o afbraak alfasynucleine (oa duplicatie
alfasyn alfasynucleine gen)
Genetische oorzaken
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
PARK1 4q21-22 EOPD AD SNCA Confirmed Linkage analysis
PARK2 6q25.2–q27 EOPD AR Parkin Confirmed Linkage analysis
PARK3 2p13 Classical PD AD Unknown Unconfirmed; may represent a risk factor; gene not found since first described in
1998 Linkage analysis
PARK4 4q21–q23 EOPD AD SNCA Erroneous locus (identical to PARK1) Linkage analysis
PARK5 4p13 Classical PD AD UCHL1 Unconfirmed (not replicated since described in 1998) Functional candidate gene
approach
PARK6 1p35–p36 EOPD AR PINK1 Confirmed Linkage analysis
PARK7 1p36 EOPD AR DJ-1 Confirmed Linkage analysis
PARK8 12q12 Classical PD AD LRRK2 Confirmed; variations in LRRK2 gene include risk-conferring variants and diseasecausing mutations Linkage analysis
PARK9 1p36 Kufor-Rakeb syndrome; atypical PD with dementia, spasticity, and supranuclear gaze palsy AR ATP13A2
Confirmed; but complex phenotype that would not be mistaken for early-onset or classical parkinsonism Linkage analysis
PARK10 1p32 Classical PD Risk factor Unknown Confirmed susceptibility locus; gene unknown since first described in 2002
Linkage analysis
PARK11 2q36-27 Late-onset PD AD Unknown; not GIGYF2 Not independently confirmed; possibly represents a risk factor;
gene not found since first described in 2002 Linkage analysis
PARK12 Xq21–q25 Classical PD Risk factor Unknown Confirmed susceptibility locus; possibly represents a risk factor; gene
not found since first described in 2003 Linkage analysis
PARK13 2p12 Classical PD AD or risk factor HTRA2 Unconfirmed Candidate gene approach
PARK14 22q13.1 Early-onset dystonia-parkinsonism AR PLA2G6 Confirmed Linkage analysis (homozygosity mapping)
PARK15 22q12–q13 Early-onset parkinsonian-pyramidal syndrome AR FBX07 Confirmed Linkage analysis
PARK16 1q32 Classical PD Risk factor Unknown Confirmed susceptibility locus Genome-wide association studies
PARK17 16q11.2 Classical PD AD VPS35 Confirmed Exome sequencing
PARK18 3q27.1 Classical PD AD EIF4G1 Confirmed
Susceptibility
↓ Expression of UPS components
Age-related ↓ UPS activity
Oxidative dopamine metabolism
Toxic processes
Oxidative stress
Mitochondrial dysfunction
Toxins
Protein accumulation
Ubiquitin-dependent
proteasomal proteolysis
System failure
Cell dysfunction
Gene mutations
α-synuclein
Parkin
UCH L1
LRRK2
Lewy body formation
Cell death
modified from McNaught & Olanow. Ann Neurol 2003;53:S73-86.
Risico factoren voor Parkinson
• Verhoogd risico
– Leeftijd
– Familie anamnese +
– Blootstelling aan
• Lager risico
– Caffeine
– Sigaretten
• Putwater
• Pesticiden
–
–
–
–
Hoofdletsel
REM slaap gedrag
Obstipatie
Depressie
Waarschijnlijk zijn dit vroege
symptomen
Nigrostriatale functie
Symptomatisch
Diagnose
Symptomen
Lewy-lichaampjes pathologie
verspreidt zich
Mutipele systemen degenereren
STN
GP
i
GPe
Caudat
Parkinson’s hersenen
Thalam
Putamen
Substantia
innominata
Dopamine
Serotonine
Noradrenaline
Amygdala
STN subthalamic nucleus
GPi
VTA
globus pallidus interna
SNpc
Gpe globus pallidus externa
SNpc substantia nigra pars
compacta
Locus coeruleus
VTA ventral tegmental area
Raphe
nuclei
Lang AE, Obeso JA. Lancet Neurol 2004;3:309-16.
.
Pedunculopontine
nucleus
Regelcircuits ontregelen
En, er zijn veel meer gebieden
aangedaan
Acetylcholine
Noradrenaline
Serotonine
……
Gevolg
Doordat er neurodegeneratie optreedt in meerdere
hersenkernen
• Dopaminerg (substantia nigra, ventrale
tegmentum)
• Cholinerg (nucleus basalis van Meijnert)
• Noradrenerg (locus coeruleus)
• Serotonerg (raphe kernen)
Kunnen PD patiënten naast de klassieke motorische
symptomen een scala aan andere problemen
vertonen
Getallen rond de ziekte van Parkinson
Prevalentie in volwassen populatie (2007) 2,65/1000:
32.000 patiënten
Ca 25% jonger dan 65 jaar
Incidentie: 0,5/1000: 5500 nieuwe patiënten
55% man – 45% vrouw
Verwachte groei tot 2025: 50% op basis van
toenemende leeftijd.
Symptomatologie bij de ziekte
van Parkinson
De ziekte van Parkinson
Bradykinesie
Rigiditeit
Tremor
Gestoorde houdingsreflexen
(en hypokinesie, bewegingsarmoede)
Tremor
Parkinson en parkinson plus
•
•
•
•
•
Ziekte van Parkinson in vele gedaanten
Multiple systeem atrofie
progressieve supranucleaire verlamming
Lewy body ziekte
corticobasale degeneratie
Typisch voor de ziekte van Parkinson
• UK Brain Bank Criteria
– Bradykinesia
– Ten minste 1 van volgende rijtje
• Rigiditeit
• 4-6 Hz rust tremor
• Postural instability
–
–
–
–
•
•
•
•
Niet visueel
Niet vestibulair
Niet cerebellair
Niet sensibel
Jarenlang duidelijk effect van levodopa
ontwikkeling van fluctuaties in effect
asymmetrisch begin
aanwezigheid van een rusttremor
Niet passend bij de ziekte van
Parkinson
• Snelle progressie
• vroeg optreden van balansstoornissen,
dysarthrie
• weinig effect van levodopa
• oogbewegingsstoornissen
• apraxie
• hallucinaties zonder medicatie
• vroeg optreden dementie
Andere symptomen bij de ziekte van
Parkinson
• Cognitieve stoornissen
subcorticale dementie
Alzheimer
• Gedragsverandering (ook door medicatie)
initiatiefverlies
impulsregulatiestoornissen
• Autonome stoornissen
mictie, defaecatie
seksualiteit
huid, temperatuur, zweten
bloeddrukregulatie
Niet-motorische symptomen
na 15 jaar ziekte
% symptoms
% symptoms
90
9080
8070
7060
6050
5040
4030
3020
20
10
10
0
0
Falls
Falls
Fractures
Fractures
Cognitive
Cognitive
Dementia
Dementia
Hallucinosis
Hallucinosis
Depression
Depression
Choking
Choking
Incontinence
Incontinence
Postural
hypotension
Postural
hypotension
Hely, Mov Disord 2005
Onderdelen van de behandeling van de
ziekte van Parkinson
•
•
•
•
uitleg, begeleiding
paramedische zorg
medicatie
operatie
Medicamenteuze en operatieve
behandelingsopties bij de ziekte van
Parkinson
• Voorkomen van eiwitstapeling
• Voorkomen van het afsterven van cellen in de
zwarte kern
• Aanvullen van dopamine (werking):
medicijnen
• Bijstellen van regelcircuit van de diepe kernen:
operaties
Dopamine vervangende behandeling
•
•
•
•
•
Levodopa
Dopamine agonisten
COMT-remmers
MAO-B remmers
Amantadine
• Anticholinergica herstellen een beetje het evenwicht
Keuze van de behandeling hangt af van
• Aard van de verschijnselen
• Effect van de medicijnen
• Bijwerkingen van de medicijnen op korte en
lange termijn
• Leeftijd
• Belasting voor de patient
• Kosten
Lange termijn problemen met
dopaminerge behandeling
• Symptomen
die niet op de medicatie
reageren (balans, spraakstoornissen, …)
• Motorische fluctuaties: off, on,
overbeweeglijkheid
• Cognitieve bijwerkingen van de medicatie:
wanen, hallucinaties, verwardheid
Dyskinesieen
Mogelijke behandelingen in een
gevorderd stadium van Parkinson
• Apomorfine pomp
• Duodopa pomp
• Stereotactische operatie, deep brain stimulation
Apomorfine pomp
Duodopa pomp
Stereotactische operatie bij de ziekte
van Parkinson
• Aanbrengen beschadiging (-tomie)
pallidotomie
thalamotomie
• Inbrengen stimulator elektrodes
pallidum stimulator
STN stimulator
thalamus stimulator
Behandeling en begeleiding in diverse
fasen:
•
•
•
•
•
rond diagnose
vroege (stabiele) fase
bij motorische fluctuaties
bij cognitieve en gedragsstoornissen
bij afhankelijkheid
Rond diagnose
•
•
•
•
Keuze wel / niet starten met medicatie
Verwerken
Perspectief bieden
Patiënt en partner / omgeving betrekken
In vroege, relatief stabiele fase
•
•
•
•
Medicatie instellen en bijstellen
Inrichten leven met chronische ziekte
Keuzes maken
Aandacht voor relatie, rollen
Bij motorische fluctuaties
• Veel aandacht voor medicatie
keuze behandeling, complexe behandeling
stiptheid, invloed voeding
• Impact wisselingen op sociaal functioneren
werk
gezin
contacten
• Aantasting zelfstandigheid in off fases
• Paramedische ondersteuning afstemmen
Bij cognitieve en gedragsproblemen
• Balans tussen medicatie voor motoriek en
cognitie / gedrag
• Inzicht geven in aard problemen, grenzen
‘aanspreekbaarheid’ patiënt
• Draagkracht omgeving evalueren, zo nodig
ontlasten
• Ontregeling voor zijn, snel aanpakken
(infecties, andere ziekten)
Bij afhankelijkheid
• Medicatie zo overzichtelijk mogelijk maken
schema’s vereenvoudigen
invloed op ‘andere functies’ beperken
• Zorgbehoefte inventariseren en organiseren
• Belasting thuis afstemmen op draagkracht
• Steunpunt bieden