Adenocarcinoom van de maag

gastro-intestinale oncologie
Peer-reviewed article
Adenocarcinoom van de
maag: therapeutische
nieuwigheden
Thierry Delaunoit
Afdeling Gastro-enterologie en medische oncologie, Hôpital de Jolimont, Haine-Saint-Paul
Keywords: adenocarcinoma of the stomach –
gastric cancer – gastroesophageal adenocarcinoma
Het adenocarcinoom van de maag is één van de belangrijkste oorzaken van kankersterfte ter wereld. De diagnose
wordt vaak laat gesteld, waardoor een in opzet curatieve
behandeling moeilijk wordt. Chirurgie is nog altijd de beste
behandeling voor een plaatselijk gevorderd carcinoom in
combinatie met een ‘sandwichbehandeling’ met adjuvante
chemo- of radio-chemotherapie. Een gevorderd maagadenocarcinoom kan alleen worden behandeld met chemotherapie. De laatste jaren werden nieuwe combinaties van geneesmiddelen en nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld zodat we
nu over een breder therapeutisch arsenaal beschikken. Eén
van de nieuwe geneesmiddelen is trastuzumab, een anti­
lichaamgeneesmiddel dat gericht is tegen de HER2-Neureceptor en dat al vele jaren wordt gebruikt bij borstkanker.
In dit artikel bespreken we de behandeling van maagkanker,
waarbij we de nadruk zullen leggen op de therapeutische
nieuwigheden van de laatste jaren. We hebben via Medline
Search de literatuur van de laatste zes jaar (2005-2011)
doorgenomen, met vooral aandacht voor de gerandomiseerde fase III-studies, waarvan de resultaten het meest
relevant zijn.
Resectie van de tumor (chirurgisch of via een endoscopische mucosectomie) is nog altijd de zekerste manier
om een patiënt met maagkanker te genezen. Endo­
resectie of mucosectomie wordt voorbehouden voor
tumoren zonder aantasting van muscularis mucosae
(T1). Dat veronderstelt een echo-endoscopische evaluatie met een minisonde en een multidisciplinair overleg met bespreking van de risico-batenverhouding van
die techniek in vergelijking met chirurgische resectie.
Als de resectie bij pathologisch onderzoek onvolledig
blijkt te zijn, is een bijkomende chirurgische resectie
geïndiceerd.
Chemotherapie is geïndiceerd in geval van metastasen,
maar ook bij een reseceerbaar maagadenocarcinoom
(Tabel 1). In een gerandomiseerde fase III-studie
waarin chirurgie alleen werd vergeleken met chirurgie
plus neoadjuvante en adjuvante chemotherapie (MAGICstudie), hebben Cunningham et al. immers aangetoond
dat de totale overleving en de progressievrije overle-
ON0366N
ving beter waren bij de patiënten die tevens chemoHet maagadenocarcinoom is de maagtumor die we het
therapie hadden gekregen (1). De chemotherapie be-
vaakst zien in onze dagelijkse praktijk. Jaarlijks worden
stond uit een combinatie van 5-fluoro-uracil (5-FU)
ongeveer één miljoen nieuwe gevallen gediagnosti-
continu toegediend gedurende 9 weken, cisplatine
ceerd en daarmee behoort het maagadenocarcinoom
(CDDP) en epirubicine, die beide om de 3 weken wer-
tot de frequentste vier kankergezwellen ter wereld. De
den toegediend (ECF). Soortgelijke resultaten werden
prognose is slecht: de totale overleving, alle stadia door
gerapporteerd door de Fédération francophone de la
elkaar genomen, bedraagt 10-15 procent na vijf jaar en
Cancérologie
dat komt doordat de diagnose laat wordt gesteld. Min-
9703) (2). In deze studie werd een combinatie gegeven
der dan 50 procent van de maagadenocarcinomen kan
van 5-FU toegediend gedurende 5 dagen om de
worden gereseceerd op het ogenblik van de diagnose,
28 dagen en CDDP toegediend om de 28 dagen, en
omdat meer dan de helft van de patiënten dan al me-
dat gedurende 2-3 maanden voor en na chirurgie. De
tastasen vertoont bij klassieke beeldvorming of bij een
resultaten qua totale overleving waren significant beter
exploratieve laparoscopie of laparotomie.
in de chemotherapiegroepen van beide studies.
53
Onco l Vol 6 l Nr 6 l 2012
digestive
(studie ACCORD07-FFCD
Tabel 1: (Neo)adjuvante behandeling van plaatselijk gevorderde maagkanker.
N
Setting
Groep
DFS (%)
p
OS (%)
p
Cunningham et al. (1)
250/253
Perioperatief
POC/S
30/18
< 0,001
36,3/29,5
= 0,009
Ychou et al. (2)
113/111
Perioperatief
POC/S
34/19
= 0,003
38/24
= 0,021
Nakajima et al. (4)
95 / 95
Adjuvant
S+UFT/S
/
/
86/73
0,017
Sakuramoto et al. (5)
529/530
Adjuvant
S+S1/S
/
/
80,1/70,1
0,003
MacDonald et al. (3)
281/275
Adjuvant
S+CR/S
48/31
< 0,001
50/41
0,005
DFS: Disease Free Survival; OS: Overall Survival; POC: Perioperative Chemotherapy; S: Surgery; CR: Chemoradiotherapy
Tabel 2: Chemotherapie bij gemetastaseerde maagkanker
N
Régime
RR (%)
TTF
p
PFS (m)
p-
OS (m)
waarde
Bang et al. (8)
Van Cutsem et
al. (9)
Waters et al.
(11)
Vanhoefer et
al. (12)
Cunningham et
al. (13)
Dank et al.
298/296
Tr-C-5FU/ C-5FU
47/35
224/221
CF/DCF
25/37
/
130/126
FAMTX/ECF
21/46
134/132/133
CF/ELF/FAMTX
263/245/250/244
ECF/EOF/ECX/
EOX
172/165
IF/CF
174/175
ECX/ FOLFIRI
Boku et al. (16)
234/235/234
5-FU/CP/S1
Kang et al. (17)
160/156
XP/FP
148/150
527/526
(14)
Guimbaud et
al. (15)
Koizumi et al.
(18)
Ajani et al. (19)
pwaarde
6,7/5,5
0,0002
13,8/11,1
0,0046
/
3,7/5,6
< 0,001
8,6/9,2
0,02
/
/
/
/
6,1/8,7
0,0005
20/9/12
/
/
4,1/3,3/3,3
NS
7,2/7,2/6,9
NS
41/42/46/48
/
/
6,2/6,5/6,7/7
NS
9,9/9,3/9,9/11,2
0,02
7,4/7,6
NS
9/8,7
NS
5,3/5,75
/
9,5/9,7
NS
31,8/25,8
4/3,4 0,018
4/5
0,078
9/38/28
/
/
/
/
10,8/12,3/11,4
NS
46/32
/
/
5,6/5
NS
10,5/9,3
NS
CS1/S1
54/31
/
/
6/4
< 0,0001
13/11
0,04
CS1/CF
29,1/31,9
/
/
4,8/5,5
NS
8,6/7,9
NS
PFS: Progression Free Survival; OS: Overall Survival; NS: niet significant; CF: cisplatine + 5FU; ELF: etoposide, leucovorin, 5-FU; FAMTX: 5-FU, doxorubicine, methotrexaat; ECF: epirubicine, cisplatine, 5-FU; DCF: docetaxel, cisplatine, 5-FU; EOF: epirubicine, oxaliplatine, 5-FU; ECX: epirubicine, cisplatine,
capecitabine; EOX: epirubicine, oxaliplatine, capecitabine; FOLFIRI: irinotecan, 5-FU, levofolinezuur; CP: irinotecan + cisplatine; XP: capecitabine +
cisplatine; FP: 5-FU + cisplatine; S1: tegafur, 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine, kaliumoxonaat
Een andere behandeling die in de medische literatuur in de
cant beter met chemotherapie (4, 5). Die geneesmiddelen zijn
westerse landen werd gevalideerd, is postoperatieve radio-
echter niet gemakkelijk te verkrijgen in Europa en vormen mo-
chemotherapie. In de Intergroup 0116-studie werd chirurgie
menteel dus geen standaardbehandeling voor een dergelijke
alleen vergeleken met een gecombineerde radio-chemothera-
aandoening. Bij de behandeling van reseceerbare maagkanker is
pie (3). In deze studie, die echter sterk werd aangevochten
het niet bewezen dat neoadjuvante chemotherapie alleen zin
wegens de kwaliteit van de chirurgie, was de totale overleving
heeft.
beter in de radio-chemotherapiegroep. De behandeling was
evenwel vrij toxisch: 3 sterfgevallen, 41 procent graad 3-toxici-
Gemetastaseerde maagkanker wordt vooral medisch behan-
teit en 32 procent graad 4-toxiciteit. Daarom wordt momen-
deld, dus met chemotherapie. De keuze van de behandeling
teel adjuvante radio-chemotherapie aangeraden als er geen
hangt af van meerdere parameters, waaronder de leeftijd en
neoadjuvante en/of adjuvante chemotherapie wordt gegeven.
de algemene toestand van de patiënt. Chau et al. hebben een
Recentelijk werden in Japan twee studies gepubliceerd over
interessante studie uitgevoerd om na te gaan welke prognosti-
adjuvante chemotherapie met nieuwe geneesmiddelen (S-1 en
sche factoren een negatieve invloed hebben op de overleving
uraciltegafur). In beide studies was de totale overleving signifi-
van de behandelde patiënten. Die factoren zijn onder meer:
54
Onco l Vol 6 l Nr 6 l 2012
een performance status ≥ 2, peritoneale en/of levermetastasen
Conclusie: de prognose van het maagadenocarcinoom blijft
en alkalische fosfatasen hoger dan 100IE (6). Die informatie kan
slecht ondanks de sterke therapeutische vooruitgang van de
dus worden gebruikt bij het nemen van een therapeutische
laatste jaren. Translationeel onderzoek, waarmee patiënten
beslissing. Ook moet rekening worden gehouden met de leef-
kunnen worden geselecteerd die baat kunnen vinden bij be-
tijd van de patiënt en met diens motivatie om een dergelijke
paalde behandelingen (bijvoorbeeld HER2-neu-positieve tu-
behandeling aan te vatten. In het licht van de medische litera-
moren), en een beter inzicht in de mechanismen die een rol
tuur is het evenwel duidelijk dat de overleving en de levens-
spelen bij de pathogenese van het maagadenocarcinoom,
kwaliteit duidelijk beter zijn met chemotherapie dan met de
zullen in de toekomst resulteren in een betere behandeling.
‘best supportive care’, zoals werd aangetoond in een metaanalyse die werd gepubliceerd in 2006 (7).
Bij de keuze van de eerstelijnschemotherapie moet ook rekening worden gehouden
met eventuele overexpressie van
HER2-neu bij immunohistochemie. In de TOGA-studie
(Tabel 2), die recentelijk werd gepubliceerd en die werd uitgevoerd met een combinatie van 5-FU, CDDP en trastuzumab,
werd voor de eerste keer een totale overleving aangetoond
Referenties
1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery
alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355(1):11-20.
2. Ychou M, Boige V, Pignon JP, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone
for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: A FNCLCC and FFCD multicenter phase
III trial. J Clin Oncol. Mar 28 2011.
3. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared
with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl
J Med 2001;345(10):725-30.
4. Nakajima T, Kinoshita T, Nashimoto A, et al. Randomized controlled trial of adjuvant uraciltegafur versus surgery alone for serosa-negative, locally advanced gastric cancer. Br J Surg
2007;94(12):1468-76.
5. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with
S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007;357(18):1810-20.
6. Chau I, Norman AR, Cunningham D, Waters JS, Oates J, Ross PJ. Multivariate prognostic
factor analysis in locally advanced and metastatic esophago-gastric cancer--pooled analysis
from three multicenter, randomized, controlled trials using individual patient data. J Clin
Oncol 2004;22(12):2395-403.
7. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, Kleber G, Grothey A, Fleig WE. Chemotherapy in
advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J
Clin Oncol 2006;24(18):2903-9.
8. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy
versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial.
Lancet 2010;376(9742):687-97.
9. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin
plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced
gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006;24(31):4991-7.
10. Bang YJ, Kang YK, Kang WK, et al. Phase II study of sunitinib as second-line treatment for
advanced gastric cancer. Invest New Drugs 2011;29(6):1449-58.
11. Waters JS, Norman A, Cunningham D, et al. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and
fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial. Br J Cancer 1999;80(1-2):269-72.
12. Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H, et al. Final results of a randomized phase III trial of
sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide,
leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric
cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer
Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000;18(14):2648-57.
13. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced
esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358(1):36-46.
14. Dank M, Zaluski J, Barone C, et al. Randomized phase III study comparing irinotecan
combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in
chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or
esophagogastric junction. Ann Oncol 2008;19(8):1450-7.
15. Guimbaud R, Bouché O, Rebischung C, et al. Planned interim analysis of the intergroup
FFCD-GERCOR-FNCLCC-AERO phase III study comparing two sequences of
chemotherapy in locally advanced or metastatic gastric cancers. J Clin Oncol 2009;27(15
Suppl):Abstract 4533.
16. Boku N, Yamamoto S, Shirao K, et al. Randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU)
alone versus combination of irinotecan and cisplatin (CP) versus S-1 alone in advanced
gastric cancer (JCOG9912). J Clin Oncol 2007;25(18S):965.
17. Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as
first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III
noninferiority trial. Ann Oncol 2009;20(4):666-73.
18. Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line
treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial):a phase III trial. Lancet Oncol
2008;9(3):215-21.
19. Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G, et al. Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1 with
cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma
study: the FLAGS trial. J Clin Oncol 2010;28(9):1547-53.
van meer dan 12 maanden. Hetzelfde werd waargenomen wat
de progressievrije overleving betreft (8). Die combinatie is
sinds kort dan ook de standaardbehandeling geworden bij een
maagadenocarcinoom. Als er geen overexpressie van HER2neu is, is een combinatie van docetaxel, CDDP en 5-FU (DCF)
geïndiceerd.Van Cutsem et al. hebben in een gerandomiseerde
fase III-studie waarin een klassieke bitherapie werd vergeleken
met DCF, een duidelijk betere totale overleving en progressievrije overleving vastgesteld met DCF (9). De tritherapie
wordt nu dan ook beschouwd als de standaardbehandeling
voor een gemetastaseerd maagadenocarcinoom. De laatste jaren werden nog andere combinaties onderzocht, vooral tritherapieën bestaande uit combinaties van geneesmiddelen die
worden gebruikt bij colonkanker: oxaliplatine, irinotecan en
capecitabine. Mogelijke combinaties zijn ECF (epirubicine,
CDDP, 5-FU), ECX (epirubicine, CDDP, capecitabine), EOX
(epirubicine, oxaliplatine, capecitabine) en FOLFIRI (irinotecan,
5-FU en levofolinezuur). De totale overleving in die studies bedroeg 8 tot 11 maanden en de progressievrije overleving 6 tot
7 maanden.
Niet alle chemotherapeutica die in de combinaties worden gebruikt zijn beschikbaar in België, omdat sommige ervan niet in
die indicatie worden terugbetaald.
Er is geen enkele consensus over het nut van een tweedelijns­
chemotherapie. Er werden echter veelbelovende resultaten
behaald bij 42 patiënten die werden behandeld met
sunitinib, een multityrosinekinaseremmer: mediane overleving
11 maanden en een draaglijk veiligheidsprofiel (10).
Ontvangen: 13/02/2012 – Aanvaard: 22/02/2012
55
Onco l Vol 6 l Nr 6 l 2012