1. Radiotherapie en immunotherapie bij oligometastases

Oligometastasen: Radiotherapie en
immunotherapie
Prof. Philippe Lambin MD, PhD
Radiotherapeut Oncoloog
Maastricht University Medical Center/ GROW
Maastricht
Nederland
Disclosure
Adviesraad van:
DualTpharma
Samenwerking met
Philogen
De basics
Synchroon = primair + metastasen worden
gelijktijdig gediagnosticeerd binnen 2-3 maanden
na de initiele diagnose
Metachroon of opeenvolgend = metastasen 4-6
maanden na diagnose van de primaire tumor
Oligometastasen = metastasen die beperkt zijn in
aantal (typisch, minder dan 5, vaak maximum 3)
en lokatie (typisch, minder dan 3)
NSCLC: Meta-analyse gebaseerd op
retrospectieve data (geen intentie tot
behandelen)
Ashworth et al. Clin Lung Cancer 2014
Nederlandse Kankerregistratie,
(IKNL) intentie tot behandelen.
Hendriks et al. Eur J Cancer 2015
Hendriks et al. Eur J Cancer 2015
Hendriks et al. Eur J Cancer 2015
Good
Bad
Hendriks et al. Eur J Cancer 2015
We hebben een
gerandomiseerde trial
Synchrone oligometastasen NSCLC:
radicale lokale therapie na respons op
systemische therapie (chemotherapie
of TKI)
Gomez et al. Lancet Oncol 2016
Locale behandeling ( Primaire tumor en M+)
•
Hypogefractioneerde RT/ SABR: 12 (48 %)
Combinatie chirurgie en RT: 6 (24 %)
Chemo-RT: 2 (8 %)
Combinatie hypogefractioneerde RT en chemo-RT: 3
(12 %)
– Chirurgie voor alle sites: 1 (4 %)
–
–
–
–
Gomez et al. Lancet Oncol 2016
Patronen van falen
• Ziekteprogressie: 30 patienten (61 %): 13 in LCT
groep, 17 in niet-LCT
• LCT:
– Afstand: 10
– Loco-regionaal: 1
– Beide: 2
• Niet-LCT
– Afstand: 6
– Loco-regionaal: 4
– Beide: 7
Gomez et al. Lancet Oncol 2016
Waar recidiveren oligometastasen bij
patienten?
Lokatie van recidief
Geen recidief
Buiten radiotherapie veld (=PTV)
Binnen radiotherapie veld
6 (15,4 %)
31 (79,5%)
2 (5.1%)
31/33 (93,9%) van de eerste recidieven buiten veld
Adrenaal (4 patienten): 1 geen recidief, niet lokaal
Bot (7 patienten): 2 geen recidief, 5 recidief in bot (buiten radiotherapie veld)
Hersenen (17 patienten): 1 geen recidief, 5 recidief in bot, 9 in de hersenen
(buiten radiotherapie veld), 1 metastase in eierstok, 1 leptomeningeal
metastase
De Ruysscher et al. J Thor Oncol 2012
Conclusie
• In synchrone metastasen, blijven recidieven op
afstand het kernprobleem
Gomez et al. Lancet Oncol 2016
De basics van immunotherapie
“Het leger”
“De politie”
Eigen immunocellen
Adaptieve immunocellen
Cytokines
NK cell
T cell
Mast cell
B cell
Dendritic cell
Macrophage
Eosinophil
Basophil
Neutrophil
CD4+ T cell
CD8+ T cell
Antibodies
Het immuunsysteem tegen kanker
Het immuunsysteem tegen kanker
• Wat we willen:
Courtesy: Inge Verbrugge
Vacchelli E et al. Oncoimmunology 2016
Ideale immuunresponse
Courtesy: Inge Verbrugge
Immuunresponse: problemen
•
•
•
•
Geen “gevaar” signaal
Geen tumor antigen
Tumor remt T-cellen
Niet voldoende T-cellen
Courtesy: Inge Verbrugge
Barker et al. Nat Rev Cancer 2015
Larson et al. Nat Rev Cancer 2015
Kanker & Immuniteit
Kirkwood et al. CA Cancer J Clin 2012
Ontdekking 1:
Regulatoire T-cellen: de virtuele
firewalls van de tumor
Kemerken van kanker
Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
PD-1 /PD-L1 Inhibitie
Hanna GG, et al. Cancer Lett. 2015;368(2):246–251.
Checkpoints remmers: reacties kunnen voortduren
Wagle N, et al. J Clin Oncol. 2011
T0
15 sem
23 sem
Targeted agents
Checkpoint inhibitors
(Vemuragenib)
Adapted from Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011
Adapted from Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010
IMMUNOTHERAPIE VOOR
STADIUM IV NSCLC
Borghaei et al. New Engl J Med 2015
Ontdekking 2: Radiotherapie
veroorzaakt immunogene celdood
Formenti, Demaria et al.
Abscopal Effect met RT en Ipilimumab (1)
Postow MA et al. N Engl J Med 2012;366:925-931.
Radiotherapie veroorzaakt immuunrespons
tegen de tumor: hoe?
•
Radiotherapie verandert tumor
immunogeniciteit en veroorzaakt
immuunrespons tegen de tumor
•
Up-regulation tumor antigens (TAA),
cytokines en chemokines
•
Deze anti-tumor immune reactie is echter
niet voldoende
Outline
I.
Introductie
II. Wat moeten we toevoegen? Checkpoint remmers
of Immunocytokines
III. De toekomst
Welke immunotherapie?
Twee algemene Ab-based benaderingen
« Laat de rem los »
Treg
FoxP3+
Checkpoint inhibitors:
Anti CTLA4, anti PD1, anti PDL1…
Twyman-Saint Victor C et al. Nature. 2015
De 5’ lift pitch:
Laat de rem los(= checkpoint remmer) + GPS (= radiatie)
Fase II trial stadium III niet kleincellige
longkanker "ETOP- NICOLAS"
Primary endpoint: Grade ≥3 pneumonitis (CTCAE V4.0) up to 6 months postradiotherapy
Secondary endpoints: Time to first grade ≥3 pneumonitis; PFS, OS; objective
response (RECIST 1.1); time to treatment failure; Adverse events by CTCAE 4.0
ETOP 6-14 NICOLAS
De 5’ lift pitch:
Accelerator (Immunocytokine) +
?
GPS (= Radiatie)
Welke immunotherapie?
Twee algemene Ab-based benaderingen
« Laat de rem los »
« Push de accelerator »
Treg
FoxP3+
Tcytox
CD8+
Checkpoint inhibitors:
Anti CTLA4, anti PD1, anti PDL1…
Twyman-Saint Victor C et al. Nature. 2015
Immunocytokines:
L19-IL2, hTNT3-IL12…
Zegers et al. Clin Cancer Res. 2015, Rekers et al Radiother Onc 2015
Bekijk de animatie:
https://youtu.be/6wDE6RkrikA
Tumor
neovasculature
ED-B domain
L19-IL2
Immunocytokine
Immunotherapie: Interleukin-2 (IL2)
• IL2 is essentieel in generatie en regulering van de
immuunrespons
• Gebruikt als eerste effectieve kanker immunotherapie
• Kan leiden tot duurzame, volledige en curatieve regressies
bij patiënten met gemetastaseerd melanoom en renale
kanker
• Systemische efficicacy van IL2 wordt echter beperkt door
ernstige toxiciteit (Capillary leakage syndrom, coma…)
Fig. 2 Voor en na de PET beeldvorming bij een patiënt met wijd gemetastaseerd melanoom.
Steven K. Seung et al., Sci Transl Med 2012;4:137ra74
Published by AAAS
Tumor reactie afhankelijk van ED-B
expressie
Murine C51 model
High ED-B expression
Zegers, Rekers et al CCR 2015
Tumor reactie RT dosis afhankelijk
Zegers, Rekers et al CCR 2015
Reactie van de tumor is afhankelijk
van CD8 + T-cellen
NB: Een additief effect kan worden gedetecteerd wanneer het NK afhankelijke
tumor model wordt behandeld met radiotherapie en L19-IL2 (nuttig bij gebrek
aan tumoraal MHCI expressie) (Rekers et al. R&O 2015)
Zegers, Rekers et al CCR 2015
Derde deel:
Is er een
Memory effect?
Met andere woorden, is dit effect tijdelijk of
langdurig, zoals een vaccinatie?
Zou het niet fijn zijn…..
Een behandeling te hebben met een therapeutische
werking die enkele jaren duurt, zelfs als een nieuwe
metastase ontstaat? Een soort «virtueuze cirkel»
Zoals een vaccinatie…
Dit wordt niet « memory effect » genoemd.
Stappen in adaptieve immuunresponse
Pilot studie:
Genezen muizen vormen geen nieuwe tumoren
Derde deel:
Is er een
Abscopal effect?
Met andere woorden, is dit een effect buiten het
bestralingsveld?
Single RT dosis boosts een curatief
abscopal effect
20% cure
Clinical trial: onze werkhypothese*
SABRT alleen
of RT + CT
Terugval buiten de
bestraalde
gebieden
SABRT alleen +
Immuno.
Verlenging
overleving
* Trial: “Assessment of Toxicity of the Immunocytokine L19-IL2 Administered Directly After the Course of Stereotactic Ablative Body Radiotherapy in Patients
Suffering From Oligometastatic Solid Tumour. (NCT02086721)”
Fase 1: voorbeeld: NSCLC oligometastasen 11th rib:
12 x 5 Gy gevolgd door 3x L19-IL2
Before
After
Outline
I.
Introductie
II. Wat moeten we toevoegen?
III. De toekomst
ImmunoSABR
Wat nog meer…
In clinical testing…
Nature 2011
Drie punten om te onthouden
1. Synchrone oligometastasen NSCLC:
radicale lokale therapie na respons op
systemische therapie (chemotherapie
of TKI)
Gomez et al. Lancet Oncol 2016
2. Immunotherapie benadering
Laat de rem los
Push de Accelerator
GPS: maak de tumor
(Immunocytokines) (Checkpoint inhibitor) zichtbaar (Radiation)
?
3. Immunoresponse en radiotherapie
3. Release tumor antigens/danger signals
1. Kill immunosuppressive
cells
2. Increase visibility
for immune cells
Met dank aan:
Department of Radiation Oncology
(MAASTRO), Maastricht, The Netherlands
-
Nicolle Rekers
Veronica Olivo Pimentel*
Karen Zegers
Ala Yaromina
Natasja Lieuwes
Rianne Biemans
Evert van Limbergen
Ludwig Dubois
Department of Tumour Immunology & Medical
Oncology, Maastricht, The Netherlands
-
Birgit Senden
Lotte Wieten
Wilfred Germeraad
Ann Hoeben
AM Dingemans
Department of Chemistry and Applied
Biosciences, Zurich, Switzerland
-
Dario Neri
Francesca Pretto
Conclusies
• Verbetering van systemische behandeling zijn
uiteraard de sleutel tot succes.
• Immunotherapie is een trend, geen hype
• Radiotherapie draagt bij tot de verhoging van
het percentage van de patiënten dat een
duurzame anti-tumor immuun reactie ervaart
• Biomarkers worden ontwikkeld