Preventieve resectie van erfelijk, diffuus maagcarcinoom

capita selecta
Preventieve resectie van erfelijk, diffuus maagcarcinoom
N.Hoogerbrugge, M.J.L.Ligtenberg, F.M.Nagengast, J.J.Bonenkamp en J.H.J.M.van Krieken
– Erfelijk diffuus maagcarcinoom is zeldzaam en betreft ten hoogste 1-3% van de patiënten met maagkanker. Het kan worden veroorzaakt door een mutatie in het tumorsuppressorgen CDH1.
– Een gezond persoon die drager is van een ziekteveroorzakende mutatie in CDH1 heeft een cumulatief
risico van 70-80% op maagkanker. Die wordt dan meestal vóór het 40e jaar ontdekt.
– De effectiviteit van screening of vroege detectie van erfelijk diffuus maagcarcinoom door een halfjaarlijkse gastroscopie met blinde biopten wordt sterk betwijfeld.
– Aangezien de prognose van erfelijke diffuse maagkanker slecht is, is preventieve maagresectie voor
mensen met een CDH1-mutatie een serieuze optie.
– Aanbevolen wordt concentratie van begeleiding, screening en eventuele preventieve maagresectie
door een multidisciplinair team in gespecialiseerde centra.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2417-20
Ieder jaar wordt in Nederland bij ongeveer 2000 mensen
maagkanker gediagnosticeerd en jaarlijks overlijden ruim
1600 mensen hieraan. Aangenomen wordt dat bij ongeveer
5-10% van deze patiënten erfelijke aanleg de belangrijkste
oorzaak vormt.
Een aantal kankersyndromen, zoals hereditair non-polyposis-colorectumcarcinoom, familiaire adenomateuze polyposis, het syndroom van Cowden, het syndroom van PeutzJeghers en het syndroom van Li-Fraumeni kunnen een licht
verhoogd risico geven op maagkanker. Bij patiënten die
bekend zijn wegens deze syndromen wordt vrijwel nooit
een preventieve gastrectomie geadviseerd.
Het risico op maagkanker en het belang van preventieve
maatregelen zijn groter bij het erfelijk diffuus maagcarcinoom. Erfelijk diffuus maagcarcinoom betreft ten hoogste
1-3% van de patiënten met maagkanker. Deze vorm van
maagkanker wordt gekarakteriseerd door een diffuus groeiend zegelringcelcarcinoom (figuur). Het is mogelijk dat
deze diagnose achteraf zou kunnen worden gesteld in de
familie van Napoleon Bonaparte. Hij overleed op 52-jarige
leeftijd aan diffuse maagkanker. Ook zijn zus, zijn vader en
zijn opa aan vaderszijde overleden vermoedelijk aan maagkanker.1
Sinds enkele jaren is er een genetische oorzaak voor erfelijk diffuus maagcarcinoom bekend, te weten een mutatie in
Universitair Medisch Centrum St Radboud, polikliniek Familiaire Tumoren, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.
Afd. Antropogenetica: mw.dr.N.Hoogerbrugge, internist (tevens: afd. Medische Oncologie); mw.dr.M.J.L.Ligtenberg, klinisch moleculair geneticus
(tevens: afd. Pathologie).
Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.dr.F.M.Nagengast, maag-darmleverarts.
Afd. Heelkunde: hr.dr.J.J.Bonenkamp, chirurg.
Afd. Pathologie: hr.prof.dr.J.H.J.M.van Krieken, patholoog.
Correspondentieadres: mw.dr.N.Hoogerbrugge
([email protected]).
het tumorsuppressorgen CDH1, dat codeert voor E-cadherine.2-5 Personen die drager zijn van een ziekteveroorzakende mutatie in CDH1 hebben een cumulatief risico van
70-80% op diffuus maagcarcinoom.
De leeftijd waarop erfelijk diffuus maagcarcinoom wordt
ontdekt, is gemiddeld jonger dan 40 jaar, en dat is 20-25 jaar
jonger dan de gemiddelde leeftijd waarop niet-erfelijk maagcarcinoom wordt gediagnosticeerd.6 Naast het risico op diffuse maagkanker hebben vrouwelijke dragers van een CDH1mutatie een verhoogd risico op borstkanker, vooral van het
lobulaire type.6-8 Voor de vroege detectie van lobulaire borstkanker kan het best gebruik worden gemaakt van een jaarlijkse screening met de combinatie van palpatie, mammografie en MRI van de borsten vanaf 35-jarige leeftijd.9-11
Diagnostische criteria. De diagnose ‘erfelijk diffuus maagcarcinoom’ en daarmee verwijzing naar een klinisch geneticus voor erfelijkheidsadvies en eventuele mutatieanalyse
van het CDH1-gen wordt overwogen wanneer is voldaan aan
een van de volgende criteria: (a) families met 2 of meer
patiënten bij wie een histologisch bevestigde diagnose ‘diffuse maagkanker’ is gesteld op een leeftijd jonger dan 50
jaar, of (b) families met 3 of meer naaste verwanten met een
histologisch bevestigde diagnose ‘diffuse maagkanker’ ongeacht de leeftijd.6 7 Naaste familieleden kunnen zich vanaf
18-jarige leeftijd laten testen op een in de familie voorkomende CDH1-mutatie. Zij kunnen hiervoor naar een klinisch
geneticus worden verwezen. De kans dat bij een patiënt met
diffuus maagcarcinoom, wiens familie voldoet aan een van
deze criteria voor erfelijk diffuus maagcarcinoom, daadwerkelijk een CDH1-mutatie wordt gevonden, is 25-40%.6 9
Recent is gesuggereerd dat patiënten bij wie op een leeftijd onder de 35 jaar diffuus maagcarcinoom wordt gediagnosticeerd, ongeacht de familieanamnese, ook in aanmerking zouden moeten komen voor mutatieanalyse van
het CDH1-gen.11
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 4 november;150(44)
2417
fundusklieren
zegelringcellen
Voorbeeld van een erfelijk diffuus maagcarcinoom met de kenmerkende zegelringcellen.
preventie bij personen met een cdh1-mutatie
De prognose van erfelijk diffuus maagcarcinoom is slecht:
minder dan 10% van deze patiënten is 5 jaar na de diagnose
nog in leven. Het is dus zinvol om te proberen deze aandoening te voorkomen of in een vroeg stadium te ontdekken.
De preventie van maagkanker bij gezonde mensen met een
CDH1-mutatie is complex. Dit wordt vooral veroorzaakt
doordat er (nog) geen gegevens zijn over het effect van
preventie door screening of door maagresectie op de levensverwachting.
Halfjaarlijkse gastroscopie. Als screening wordt halfjaarlijkse gastroscopie geadviseerd vanaf 25-jarige leeftijd. Erfelijk diffuus maagcarcinoom vóór het 25e jaar is zeldzaam.
Er is twijfel ontstaan over de effectiviteit van screening met
gastroscopie, toen bleek dat bij histologisch onderzoek
van resectiepreparaten van profylactisch verwijderde magen
van een aantal CDH1-mutatiedragers diffuus maagcarcinoom
aanwezig was ondanks als normaal afgegeven ‘blind’ bij
gastroscopie genomen mucosabiopten.12 13 De eerste stadia
van erfelijk diffuus maagcarcinoom hoeven dus niet zichtbaar te zijn bij gastroscopie. Dit is een gevolg van zowel
de geringe afmeting van de eerste afwijkingen als de submucosale ligging ervan. Ook is gebleken dat diffuse maagkanker bij CDH1-mutatiedragers vaak op meerdere plekken
verspreid over de maag kan beginnen.14
Verbetering van de vroege detectie wordt onder meer
gezocht in: (a) zeer zorgvuldige gastroscopie van ongeveer
30 minuten door een scopist die ervaring heeft met het nemen van multipele blinde biopten verspreid over het maag-
2418
oppervlak (tot ongeveer 30 per scopie),15 (b) gastroscopie
met gebruik van chromo-endoscopie,16 (c) endoscopische
autofluorescentiespectroscopie17 en (d) 18F-fluoro-2-deoxyD-glucosepositronemissietomografie (FDG-PET).18
Het is vooralsnog niet bekend of het risico op maagkanker bij dragers van een CDH1-mutatie wordt verhoogd
door een infectie met Helicobacter pylori. Aangezien dit wel
mogelijk is, worden patiënten die (nog) niet kiezen voor
preventieve resectie, maar voor intensieve controle, onderzocht op en waar nodig behandeld voor H. pylori.19
Preventieve maagresectie. Vanwege twijfel over de effectiviteit van de huidige screening, is preventieve totale maagresectie voor mensen met een mutatie in CDH1 een serieuze
optie. Net als bij andere vormen van erfelijke kanker komen
alleen mensen bij wie een ziekteveroorzakende mutatie is
aangetoond in aanmerking voor preventieve totale maagresectie.
Aangezien de geopereerde patiënten meestal relatief
jong en gezond zijn, wordt de sterfte van deze ingreep geschat op minder dan 1%.19 Dat is lager dan de in de literatuur gegeven percentages die zijn verzameld bij een veelal
oudere en vooral ook zieke groep maagkankerpatiënten.20 21
De operatie heeft echter blijvende consequenties voor de
kwaliteit van leven. De bekendste oorzaken van de verminderde kwaliteit van leven zijn: dumpingsyndroom en een
versneld vol gevoel, diarree, gewichtsverlies tot 15% van het
oorspronkelijk lichaamsgewicht en malabsorptie van vet
(steatorroe), ijzer (anemie), vitamine B12 (anemie) en calcium en vitamine D (verstoord botmetabolisme).6 12 22
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 4 november;150(44)
preventie bij personen zonder cdh1-mutatie
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Omdat lang niet in alle families die voldoen aan de criteria
voor erfelijk diffuus maagcarcinoom een ziekteveroorzakende mutatie wordt gevonden, zijn er ook families met
familiaire maagkanker zonder CDH1-mutatie. Het is niet
goed bekend hoe hoog in die families het risico op maagkanker is, en ook niet wie van de naaste familieleden een
verhoogd risico op maagkanker hebben. In een familie die
voldoet aan de criteria voor erfelijk diffuus maagcarcinoom,
maar waarin geen ziekteveroorzakende mutatie is gevonden, wordt naaste familieleden (broers, zussen, kinderen)
van een patiënt met diffuse maagkanker screening aangeboden, bestaande uit tenminste jaarlijkse gastroscopie met
multipele mucosabiopten.
Aanvaard op 18 augustus 2006
Literatuur
1
2
patiëntenvoorlichting
3
Het is belangrijk dat patiënten voorafgaand aan de keuze
voor een eventuele preventieve totale maagresectie uitvoerig worden voorgelicht en onder medebehandeling van een
diëtist worden gesteld. Ondanks de dreiging van een ernstige ziekte is het belangrijk een patiënt ruim van informatie te voorzien en de tijd te geven om deze informatie te verwerken. Ook het gegeven dat 20-30% van de mensen met
een CDH1-mutatie geen maagkanker krijgt, verdient hierbij
aandacht. Wij menen dat de voorlichting van deze groep
(potentiële) patiënten het best door een multidisciplinair
team kan worden gegeven, waarin zowel een klinisch geneticus, een maag-darm-leverarts, een chirurg, een diëtist
en een maatschappelijk werkende deelnemen.
4
5
6
7
8
organisatie van zorg
9
Op basis van ‘expert opinion’ wordt aanbevolen de (preventieve) gastrectomie uit te voeren in centra waar voldoende
ervaring is met totale maagresecties. Het is niet mogelijk
om voor de mate van ervaring een ‘evidence-based’ criterium te geven. In de buitenlandse literatuur is een aantal van
25 gastrectomieën per jaar gesuggereerd,6 maar dit aantal
wordt in Nederlandse centra niet gehaald. Omdat er over dit
ziektebeeld nog veel onduidelijk is, verdient het de voorkeur
ook de follow-up van deze patiënten in een gespecialiseerd
centrum plaats te laten vinden.
10
11
12
13
14
15
Sokoloff B. Predisposition to cancer in the Bonaparte family. Am J
Surg. 1938;40:673-8.
Guilford PJ, Hopkins J, Harraway J, McLeod M, McLeod N, Harawira
P, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer.
Nature. 1998;392:402-5.
Guilford PJ, Hopkins JB, Grady WM, Markowitz SD, Willis J, Lynch
H, et al. E-cadherin germline mutations define an inherited cancer
syndrome dominated by diffuse gastric cancer. Hum Mutat. 1999;14:
249-55.
Gayther SA, Gorringe KL, Ramus SJ, Huntsman D, Roviello F,
Grehan N, et al. Identification of germ-line E-cadherin mutations
in gastric cancer families of European origin. Cancer Res. 1998;58:
4086-9.
Bruin JHFM de, Ligtenberg MJL, Nagengast FM, Krieken JHJM van.
Van gen naar ziekte; E-cadherine en hereditair diffuus maagcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:2474-7.
Fitzgerald RC, Caldas C. Clinical implications of E-cadherin associated hereditary diffuse gastric cancer. Gut. 2004;53:775-8.
Pharoah PD, Guilford PJ, Caldas C. Incidence of gastric cancer and
breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary
diffuse gastric cancer families. International Gastric Cancer Linkage
Consortium. Gastroenterology. 2001;121:1348-53.
Keller G, Vogelsang H, Becker I, Hutter J, Ott K, Candidus S, et al. Diffuse type gastric and lobular breast carcinoma in a familial gastric
cancer patient with an E-cadherin germline mutation. Am J Pathol.
1999;155:337-42.
Brooks-Wilson AR, Kaurah P, Suriano G, Leach S, Senz J, Grehan N,
et al. Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric
cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria. J Med Genet. 2004;41:508-17.
Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM,
Obdeijn IM, et al. Efficacy of MRI and mammography for breastcancer screening in women with a familial or genetic predisposition.
Magnetic Resonance Imaging Screening Study Group. N Engl J Med.
2004;351:427-37.
Suriano G, Yew S, Ferreira P, Senz J, Kaurah P, Ford JM, et al. Characterization of a recurrent germ line mutation of the E-cadherin gene:
implications for genetic testing and clinical management. Clin
Cancer Res. 2005;11:5401-9.
Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR, MacLeod PM, Hayashi A,
Monaghan KG, et al. Early gastric cancer in young, asymptomatic
carriers of germ-line E-cadherin mutations. N Engl J Med. 2001;344:
1904-9.
Chun YS, Lindor NM, Smyrk TC, Petersen BT, Burgart LJ, Guilford PJ,
et al. Germline E-cadherin gene mutations: is prophylactic total
gastrectomy indicated? Cancer. 2001;92:181-7.
Carneiro F, Huntsman DG, Smyrk TC, Owen DA, Seruca R, Pharoah
P, et al. Model of the early development of diffuse gastric cancer in
E-cadherin mutation carriers and its implications for patient screening. J Pathol. 2004;203:681-7.
Rembacken B, Fujii T, Kondo H. The recognition and endoscopic
treatment of early gastric and colonic cancer. Best Pract Res Clin
Gastroenterol. 2001;15:317-36.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 4 november;150(44)
2419
16 Shaw D, Blair V, Framp A, Harawira P, McLeod M, Guilford PJ,
et al. Chromo-endoscopic surveillance in hereditary diffuse gastric cancer: an alternative to prophylactic gastrectomy? Gut. 2005;54:461-8.
17 Mayinger B, Jordan M, Horbach T, Horner P, Gerlach C, Mueller S,
et al. Evaluation of in vivo endoscopic autofluorescence spectroscopy
in gastric cancer. Gastrointest Endosc. 2004;59:191-8.
18 Kouwen MC van, Drenth JP, Oyen WJ, Bruin JHFM de, Ligtenberg
MJL, Bonenkamp JJ, et al. [18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose positron
emission tomography detects gastric carcinoma in an early stage in
an asymptomatic E-cadherin mutation carrier. Clin Cancer Res. 2004;
10:6456-9.
19 McColl KE, El-Omar E. E-cadherin germline mutations and risk of
gastric cancer. Gastroenterology. 2002;123:1406.
20 Lewis FR, Mellinger JD, Hayashi A, Lorelli D, Monaghan KG, Carneiro
F, et al. Prophylactic total gastrectomy for familial gastric cancer.
Surgery. 2001;130:612-9.
21 Lehnert T, Buhl K. Techniques of reconstruction after total gastrectomy for cancer. Br J Surg. 2004;91:528-39.
22 Lynch HT, Grady W, Suriano G, Huntsman D. Gastric cancer: new
genetic developments. J Surg Oncol. 2005;90:114-33.
Abstract
Preventive resection of hereditary diffuse gastric cancer
– Hereditary diffuse gastric cancers are rare, accounting for at most
1-3% of gastric cancers. It can be caused by a mutation in the tumoursuppressor gene CDH1.
– A healthy person carrying a CDH1 mutation has a cumulative risk of
developing gastric cancer of 70-80%. In most cases, gastric cancer is
detected before the age of 40 years.
– The effectiveness of screening for hereditary diffuse gastric cancer
or early detection with twice-yearly upper GI endoscopy with blind
biopsies is highly questionable.
– Given the poor prognosis of patients with hereditary diffuse gastric
cancer, prophylactic gastrectomy can be considered an option for
patients with a CDH1 mutation.
– It is recommended that the supervision, screening and possible
preventative gastrectomy for hereditary diffuse gastric cancers are
handled by a multidisciplinary team in a specialised centre.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2417-20
Ned Tijdschr Geneeskd. 1906;50I:293.
2420
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 4 november;150(44)