Trabectedine voor wekedelen

Therapie actueel
Trabectedine voor wekedelensarcomen
Trabectedin for soft tissue sarcoma
M.C. Verboom en A.J. Gelderblom
Samenvatting
Summary
Trabectedine is een nieuw chemotherapeuticum
voor de behandeling van het wekedelensarcoom.
Doxorubicine en ifosfamide zijn al decennia lang de
gebruikte chemotherapeutica voor de meeste subtypen. Trabectedine is inmiddels als weesgeneesmiddel in een aantal centra in Nederland beschikbaar
voor het leiomyosarcoom en myxoïde liposarcoom na
eerdere behandeling met standaardchemotherapie.
Aangezien effectief bij andere subtypen, zoals het
synoviosarcoom, kunnen deze patiënten in het
kader van het lopende doelmatigheidsonderzoek
met trabectedine worden behandeld. De meest
voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, leverfunctiestoornissen en beenmergsuppressie en in
zeldzame gevallen rabdomyolyse. Een groot deel
van de ernstige toxiciteit kan worden voorkomen
door voorbehandeling met 20 mg dexamethason.
De behandeling met trabectedine dient in ervaren
handen te gebeuren, mede door noodzakelijke dosisaanpassingen op basis van consequent en uitgebreid bloedonderzoek tussen de kuren door. In dit
overzichtsartikel worden de resultaten van een aantal
fase II-onderzoeken besproken, evenals de studies
die nu gaande zijn.
(Ned Tijdschr Oncol 2012;9:216-23)
Trabectedin is a new chemotherapy for the treatment
of soft tissue sarcoma. Doxorubicin and ifosfamide
are the agents used for most subtypes since decades. Trabectedin is available as orphan drug in a
number of hospitals in the Netherlands for leiomyosarcoma and myxoid liposarcoma after previous
treatment with standard chemotherapy. Since effective in other subtypes, such as synovial sarcoma,
these patients can be treated with trabectedin as
part of the on-going observational study. The most
frequent adverse effects are fatigue, liver and bone
marrow toxicity, and in rare cases rhabdomyolysis.
A great part of the toxicity can be prevented with 20
mg dexamethason pre-medication. Treatment with
trabectedin has to be given by experienced doctors,
due to mandatory dose reductions based on consistent and extensive laboratory tests in between
cycles. In this article the results of phase II studies
are reviewed, as are current studies.
Inleiding
Trabectedine is een nieuw middel in de behandeling
van het wekedelensarcoom. Wekedelensarcomen
zijn een heterogene groep tumoren die ontstaan
vanuit het bind- en steunweefsel. Omdat elk van
de meer dan 50 verschillende typen wekedelensar-
comen een eigen etiologie en biologie heeft, is trabectedine niet bij elk wekedelensarcoom werkzaam.
Het is echter wel een van de weinig nieuwe middelen dat bij meerdere typen sarcomen effect heeft, in
het bijzonder bij het leiomyosarcoom en myxoïde
liposarcoom.
Auteurs: dhr. drs. M.C. Verboom, arts-onderzoeker, prof. dr. A.J. Gelderblom, internist-oncoloog, afdeling Klinische Oncologie, Leids
Universitair Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. M.C. Verboom, arts-onderzoeker, afdeling Klinische Oncologie,
K01-62, Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden, tel.: 071 526 10 93, e-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: behandeling, bijwerkingen, trabectedine, wekedelensarcomen, Yondelis
Key words: adverse effects, soft tissue sarcomas, trabectedin, treatment, Yondelis
216
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
5
Jaarlijks krijgen ongeveer 1.000 patiënten in Nederland
de diagnose ‘wekedelensarcoom’, 5 per 100.000 per
jaar.1 De meest voorkomende typen zijn leiomyosarcoom (19%), synoviaal sarcoom (13%), gastrointestinale stromale tumor (GIST; 13%) en liposarcoom
(12%). De vijfjaarsoverleving voor alle hooggradige
non-GIST-sarcomen is 60%.1 Wegens de zeldzaamheid van de verschillende typen wekedelensarcomen
wordt geadviseerd deze patiënten naar gespecialiseerde centra te verwijzen. Daar kunnen patiënten
tevens met nieuwe middelen in studieverband worden
behandeld.
Bij de helft van de patiënten treedt metastasering op,
meestal naar de longen.2,3 GIST wordt in dit artikel
verder buiten beschouwing gelaten, omdat het een
ander klinisch beloop heeft. Als metastectomie niet
mogelijk of niet zinvol is, is palliatieve behandeling
met monotherapie doxorubicine eerste keuze, met een
hoge dosis ifosfamide als eventuele tweedelijnsbehandeling.4 In de afgelopen decennia zijn veel studies
gedaan om de werkzaamheid van andere middelen
bij wekedelensarcomen aan te tonen.5 Trabectedine
is een van deze middelen en heeft in meerdere studies bewezen van nut te zijn in het stabiliseren van
tumorgroei.6
Deze bijdrage aan Therapie actueel heeft als doel een
overzicht te geven van de kennis van behandeling
met trabectedine voor sarcomen (in de weke delen)
tot op dit moment. Naast de bijwerkingen en de effectiviteit in het algemeen bij sarcomen, zal worden
ingegaan op enkele subtypen wekedelensarcomen.
Tevens zullen de nu lopende fase III- en fase IV-studies
worden besproken.
Ontwikkeling
In jaren 60 van de vorige eeuw werd tijdens een
‘National Cancer Institute’-screening naar nieuwe
middelen antitumoreffect gevonden van extracten
van het zakpijpje Ecteinascidia turbinata, een manteldiertje uit de Caribische Zee (zie Figuur 1).7 Van een
deze extracten werd in 1984 de moleculaire structuur
bepaald; ET-743, oftewel trabectedine. Nadat ET-743
eerst via een aquacultuur werd verkregen, wordt het
sinds 1996 synthetisch bereid.8 De commerciële naam
van trabectedine is Yondelis® (PharmaMar, Madrid,
Spanje).
In-vitro- en xenograftstudies hebben effectiviteit van
trabectedine aangetoond bij onder meer wekedelensarcomen.9-11 Een in-vitrostudie liet zien dat trabecte-
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Figuur 1. Het zakpijpje Ecteinascidia turbinata.
dine voor sarcoomweefsel cytotoxischer is dan voor
andere typen tumorweefsel en effectiever is tegen
sarcomen dan de bekende chemotherapeutica.12
Op basis van een vergelijkende fase II-studie is trabectedine door het Europees Geneesmiddelenbureau
(‘European Medicines Agency’; EMA) per september
2007 goedgekeurd. In Nederland is trabectedine in
2010 aangemerkt als weesgeneesmiddel voor de
tweedelijnsbehandeling van leiomyosarcomen en
myxoïde liposarcomen.
Werkingsmechanisme
Trabectedine heeft een uniek werkingsmechanisme,
dat nog niet helemaal wordt begrepen. Het middel
bestaat uit 3 aan elkaar verbonden ringen, waarbij 2
ringen aan het DNA binden en de derde uit dit complex steekt om met enzymen rond het DNA te reageren.13 In tegenstelling tot de meeste alkylerende
middelen, die aan de grote groeve van het DNAmolecuul binden, bindt trabectedine aan de kleine
groeve.14 Door deze binding buigt het DNA naar de
grote groeve en interfereert trabectedine met transcriptiefactoren, eiwitten die met DNA binden en
DNA-herstelmechanismen (zie Figuur 2, pagina 218).15
Deze interacties leiden tot dubbelstrengsbreuken en
verstoring van de celcyclus door een vertraging van
de S-fase en blokkade van de G2M-fase waarop
apoptose optreedt.16,17
Trabectedine beïnvloedt ook de productie van cytokines. In cellijnen met myxoïd liposarcoom was de
productie van CCL2, CXCL8, VEGF en PTX3 ver-
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
217
Therapie actueel
A
B
C
Figuur 2. Het werkingsmechanisme van trabectedine. (A) Trabectedine bindt aan de kleine groeve van het DNA en
buigt het DNA-molecuul naar de grote groeve. (B) Hierop gaat de cel in apoptose door het falen van het DNA-herstelmechanismen, dat door binding van trabectedine aan XPG niet kan werken en waarop dubbelstrengs DNA-breuken
ontstaan. (C) Daarnaast interfereert trabectedine met transcriptiefactoren rondom de bindingsplaats.
laagd na toediening met trabectedine, wat in een
xenograftmodel werd bevestigd.18 De (progressievrije)
overleving van patiënten die met trabectedine worden
behandeld, wordt beïnvloedt door de expressie van
ERCC1 (‘excision repair cross-complementing group
1’), ERCC5 (ook bekend als XPG; xeroderma pigmentosum groep D) en BRCA1 (‘breast cancer 1’).
Bij patiënten met verhoogde expressie van ERCC1
en XPG en verlaagde expressie van BRCA1 is langere
overleving aangetoond.19,20 Dit zou een potentiële
voorspeller kunnen zijn voor klinische respons.
Effectiviteit van trabectedine als
monotherapie
Er zijn nog geen gerandomiseerde studies met trabectedine versus placebo of een ander chemotherapeuticum gepubliceerd, wat in onze ogen een omissie is.
Bij sarcomen is de klinische relevantie van een respons volgens de ‘Response Evaluation Criteria In
Solid Tumors’ (RECIST)-criteria beperkt.21,22 De sarcomenwerkgroep van de ‘European Organisation for
Research and Treatment of Cancer’ (EORTC) adviseert
daarom de progressievrije overleving als surrogaateindpunt voor werkzaamheid, waarbij werkzame antitumormiddelen in de tweede of latere lijn een progressievrije overleving van ten minste 39% na 3
maanden en 14% na 6 maanden moeten halen.23
Voor wekedelensarcomen als geheel genomen is het
responspercentage van trabectedine inderdaad niet
hoog gebleken; als tweedelijnsmiddel niet hoger
dan 10%.24-30 Het percentage dat na een halfjaar progressievrij was, lag echter consistent rond een kwart
van de patiënten.26-28
Voor de verschillende subtypen sarcomen waren er
duidelijke verschillen in effectiviteit van trabectedine.
218
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
De meest gevoelige tumoren zijn leiomyosarcomen en
liposarcomen. Daarnaast is er ook bij een ruim aantal
patiënten met een synoviosarcoom effect gezien. Voor
het veel zeldzamere alveolair sarcoom, fibrosarcoom
en maligne fibreus histiocytoom zijn de resultaten
ook bemoedigend, maar de patiëntenaantallen zijn
te klein om zekere uitspraken te doen (zie Tabel 1).
Op basis van een gecombineerde analyse van 3 nietgerandomiseerde fase II-studies, waarin leiomyosarcomen en liposarcomen iets beter reageerden op
trabectedine, is een gerandomiseerde studie opgezet
met deze zogeheten L-sarcomen.31 Hierin werden 270
patiënten gerandomiseerd tussen 2 infusieschema’s
met als primair eindpunt tijd tot progressie. Het
driewekelijkse 24-uursschema met 1,5 mg/m2 deed
het significant beter dan het wekelijkse 0,58 mg/m2
3-uursschema. Van de 136 patiënten met het driewekelijkse schema hadden 5,6% van de patiënten
een objectieve respons, 53,4% was progressievrij na
3 maanden en 37,2% na 6 maanden.32 Hierop is het
driewekelijkse schema standaard geworden.
In andere tweedelijns fase II-studies hadden in totaal
161 patiënten met een L-sarcoom een objectieve
responskans van 7,1-13,0% en bij 28,6-58,3% van
de patiënten had de behandeling een klinisch effect
(ten minste stabiele ziekte bij de eerste scan van de
voor start progressieve patiënt).25-29 In een Amerikaans
‘expanded access program’ had in een populatie van
437 patiënten met een L-sarcoom 7,3% een objectieve respons, terwijl 47,1% een klinisch effect van
de behandeling had.30 Trabectedine lijkt het meest
werkzaam te zijn tegen myxoïde liposarcomen; in
een retrospectieve studie hadden 51 patiënten een
responspercentage van 51% en een mediane progressievrije overleving van 14 maanden.33
Net zoals L-sarcomen is het synoviosarcoom ook ge-
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
5
Tabel 1. Samenvatting effectiviteit van trabectedine bij wekedelensarcoom en subtypes.
Subtype
wekedelensarcoom
Patiënten
(n)
Respons
(%)
Klinisch effect
(%)
PFS 3 maanden
(%)
PFS 6 maanden
(%)
2.713
6,6
42,4
46,4
27,1
leiomyosarcoom
130
8,5
36,2
25,0
23,1
synoviaal sarcoom
104
13,5
48,1
50,0
23,3
liposarcoom
84
19,0
59,5
34,6
34,6
GIST
55
0,0
25,5
50,0
9,1
osteosarcoom
42
7,1
16,7
17,6
17,6
ewingsarcoom
32
6,3
28,1
26,5
13,4
alveolair sarcoom
20
10,0
90,0
*
*
fibrosarcoom
11
18,2
45,5
33,3
33,3
maligne fibreus
histiocytoom
10
10,0
50,0
*
*
maligne perifere
zenuwschedetumor
5
0,0
0,0
*
*
angiosarcoom
2
0,0
0,0
*
*
uterien leiomyosarcoom
207
17,9
51,7
54,8
36,4
L-sarcomen
892
6,9
44,2
44,7
31,4
wekedelensarcoom
PFS=progressievrije overleving, GIST=gastro-intestinale stromale tumor, L-sarcomen=leiomyosarcomen en liposarcomen, *=geen gegevens.
voeliger voor trabectedine dan andere subtypen wekedelensarcoom. In 3 tweedelijns fase II-studies met in
totaal 86 patiënten varieerde het responspercentage
van 5,6% tot 17,9% en hadden 50,0% tot 61,1% van
de patiënten klinisch voordeel bij de behandeling.26,34,35
Helaas zijn er weinig gegevens bekend over de progressievrije overleving na 3 en 6 maanden.
Een aantal subtypen wekedelensarcomen, zoals GIST,
zijn niet gevoelig voor trabectedine; dit geldt ook
voor de botsarcomen ewingsarcoom en osteosarcoom
(zie Tabel 1).
Effectiviteit van trabectedine in combinatie met andere chemotherapeutica
Uit preklinisch onderzoek is een synergistisch effect
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
gebleken van trabectedine met onder meer doxorubicine, irinotecan en cisplatine.36-38 Hierop zijn fase Istudies gestart in de hoop deze synergie in de praktijk
te zien.
In 2 fase I-studies met de combinatie trabectedine
en doxorubicine was de maximale tolerabele dosis
trabectedine 1,1 mg/m2. De meest voorkomende bijwerkingen waren beenmergsuppressie en stijging van
de transaminasen. Hoewel er in dit type studie geen
uitspraak kan worden gedaan over de werkzaamheid,
is het bemoedigend om responspercentages te zien van
12% en 17%, wat hoger is dan in de eerdergenoemde
fase II-studies met monotherapie trabectedine.39,40
Over de andere mogelijke combinaties zijn nog geen
klinische gegevens verschenen. In de kliniek wordt
trabectedine nog niet gecombineerd met andere
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
219
Therapie actueel
chemotherapeutica voor de behandeling van wekedelensarcomen.
Bijwerkingen
Trabectedine wordt door de meeste patiënten goed
verdragen, mits zij voor de kuur een gift dexamethason
krijgen. Tijdens de eerste klinische onderzoeken met
trabectedine waren leverfunctiestoornissen de meest
voorkomende bijwerking. Uit proefdieronderzoek
bleek een voorbehandeling met dexamethason te
beschermen tegen levertoxiciteit zonder de antitumorwerking negatief te beïnvloeden.41 Daarom is 20 mg
dexamethason een halfuur voor de kuur standaardzorg geworden. Tevens wordt hiermee de beenmergsuppressie verminderd en heeft dexamethason antiemetisch effect.42 Voorbehandeling met dexamethason
kan ook 24 uur voor de trabectedine worden gegeven.
Het is nog niet bekend welk schema het beste de
toxiciteit vermindert.
De meest genoemde subjectieve bijwerking is vermoeidheid.6 Soms is de moeheid progressief na
meerdere kuren, 0-15% van de patiënten heeft graad
3-4-moeheid. Misselijkheid is goed te behandelen
met anti-emetica en 5-9% heeft graad 3-4-misselijkheid en braken.25-30,32 Haaruitval of stomatitis zijn
zeer zeldzaam (<1%).
Door de voorbehandeling met dexamethason is het
optreden van graad 3-4 stijging van de transaminases
gedaald tot 11-57% van de patiënten.25-30,32 Deze
stijging is meestal tijdelijk, maar kan wel reden zijn voor
een dosisreductie of uitstel van de volgende kuur.
Beenmergsuppressie wordt in wisselende mate bij alle
patiënten gezien en lijkt met name afhankelijk te zijn
van de uitgebreidheid van voorbehandeling; 17-61%
van de patiënten heeft graad 3-4. Een deel van deze
patiënten krijgt bij de neutropenie ook koorts, waardoor zij moeten worden opgenomen; van alle patiënten
1-10%. Anemie graad 3-4 komt bij 0-22% voor, graad
3-4 trombopenie bij 10-29% van de patiënten.25-30,32
Om de kans op febriele neutropenie te verkleinen,
zou bij uitgebreid voorbehandelde patiënten primaire
profylaxe met G-CSF moeten worden overwogen.
Een aantal patiënten is overleden door de behandeling
met trabectedine, met als oorzaken multi-orgaanfalen,
ernstige levertoxiciteit of rabdomyolyse. Om dit te
voorkomen, moet voor start van de behandeling het
bilirubine normaal zijn, en de overige leverfuncties
en het creatinekinase mogen niet sterker verhoogd
zijn dan 2,5 maal de bovenste normaalwaarde. Dit
220
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
wijkt af van de routinepraktijk van de oncoloog,
waarbij voor start van de therapie vaak alleen naar
het bloedbeeld wordt gekeken. Daarnaast worden
patiënten tussen de kuren door middel van wekelijks
laboratoriumonderzoek gecontroleerd (met name
nier- en leverfuncties en creatinekinase). Bij uitslagen
hoger dan 2,5 maal de bovenste normaalwaarden
dient bij de volgende kuur de dosis te worden verlaagd. Daarbij mag het creatinekinase niet al te zeer
oplopend zijn. Dit vereist extra discipline, want niet
alleen de laboratoriumuitslagen op de dag van de
nieuwe kuur zijn van belang, maar ook de laboratoriumuitslagen tussen de kuren door. Bij aanwijzingen
voor rabdomyolyse dient dit zo vroeg mogelijk proactief te worden behandeld.
De standaarddosis van trabectedine is 1,5 mg/m2 in
24 uur, elke 3 weken. Gezien de frequente noodzaak
tot dosisreductie naar 1,2 mg/m2 wordt echter aanbevolen bij uitgebreid voorbehandelde patiënten te
starten met deze verlaagde dosis. Infusie via een
port-a-cath is aanbevolen. Het middel heeft voor zover
bekend geen cumulatieve toxiciteit.
Discussie
Trabectedine is een nieuw middel in het arsenaal
tegen wekedelensarcomen. Het middel is werkzaam
tegen meerdere subtypen, waarbij de beste resultaten
zijn verkregen bij patiënten met een leimyosarcoom,
liposarcoom en synoviosarcoom. Bij patiënten met
een normale leverfunctie en met voorbehandeling
met dexamethason is het middel veilig te gebruiken.
De werkzaamheid van trabectedine bij de verschillende subtype weke delen is opmerkelijk, gezien de
biologische verscheidenheid van wekedelensarcomen.
Tevens is trabectedine in combinatie met doxorubicine in gepegyleerde liposomen (PLD) effectief bij
gerecidiveerd ovariumcarcinoom.43 Sinds 2009 is
trabectedine in combinatie met PLD goedgekeurd
door de EMA bij gerecidiveerd ovariumcarcinoom.
In een fase III-onderzoek bleek deze combinatie een
langere progressievrije overleving op te leveren dan
PLD alleen.44 Door het langere platinavrije interval dan
na andere antitumormiddelen, was de ‘rechallenge’
met platinahoudende chemotherapie daarna ook
langer effectief.45
De eerstelijnschemotherapie voor wekedelensarcomen
is momenteel doxorubicine. Toevoeging van ifosfamide
verhoogt de responskans, maar doet de overleving van
patiënten niet verbeteren.4 Trabectedine geldt als een
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
5
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Wekedelensarcomen zijn maligne tumoren die ontstaan uit bind- en steunweefsel. De eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde ziekte is doxorubicine.
2.
Trabectedine is een nieuw chemotherapeuticum dat werkzaam is bij bepaalde subtypen wekedelensarcoom; met name het leiomyosarcoom en het myxoïde liposarcoom, maar ook bij het
synoviosarcoom.
3.
Trabectedine heeft als bijwerkingen nier- en levertoxiciteit en beenmergsuppressie. Voorbehandeling met dexamethason en frequente laboratoriumcontrole zijn vereist om het middel veilig te
kunnen geven.
4.
Op dit moment zijn 2 onderzoeken gaande met trabectedine in de wekedelensarcomencentra
(LUMC, UMCG, UMCN, NKI-AvL en Erasmus MC); een doelmatigheidsonderzoek en een fase
III-studie, waarmee het middel in studieverband beschikbaar is voor patiënten.
derdelijnsmiddel. Er kan ook voor worden gekozen te
behandelen met trabectedine, alvorens behandeling met
een hoge dosis ifosfamide wordt ingezet, wegens de aanmerkelijk kortere opnameduur per kuur trabectedine.
Gezien de positieve resultaten uit fase II-studies met
trabectedine is een internationale fase III-studie gestart (EORTC-62091, TRUSTS-trial), waar de Nederlandse wekedelensarcomencentra (LUMC, UMCG,
UMCN, NKI-AvL en Erasmus MC) aan meedoen.
Hierin wordt het middel vergeleken met de standaardbehandeling doxorubicine. In de eerste fase worden
3 groepen vergeleken: doxorubicine en 2 doseringen
trabectedine; als 3-uursinfuus (1,3 mg/m2) en als
24-uursinfuus (1,5 mg/m2). Deze trabectedinedoseringen waren in een studie met ovariumcarcinoompatiënten gelijkwaardig voor wat betreft effectiviteit
en toxiciteit.46 In de tweede fase van dit onderzoek
valt een van de trabectedinedoseringen af en wordt
vergeleken met doxorubicine.
Na decennia zonder nieuwe middelen met een brede
indicatie voor wekedelensarcomen zijn in korte tijd
2 nieuwe middelen ontwikkeld; naast trabectedine
is ook pazopanib werkzaam gebleken. Het is in een
fase III-studie als tweedelijnsmiddel vergeleken met
placebo. Pazopanib heeft een behoorlijke winst in
het primaire eindpunt progressievrije overleving van
3 maanden (hazardratio 0,31) en tevens een beperkte
overlevingswinst van 2 maanden (hazardratio 0,86).47
Het is nu op basis van gebruik uit mededogen (‘compassionate use’) beschikbaar voor niet-liposarcomen
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
na behandeling met doxorubicine. Pazopanib is een
‘multi-targeted’ tyrosinekinaseremmer met een bijwerkingenprofiel dat vergelijkbaar is met andere tyrosinekinaseremmers. Pazopanib is nog niet vergeleken
met trabectedine.
Tevens loopt er met trabectedine een door ZonMW
gesubsidieerde fase IV-doelmatigheidsstudie met
het doel te registreren wat bij de behandeling met
trabectedine de overleving en medische zorgbehoefte
van patiënten is. Er wordt vergeleken ten opzichte van
patiënten die ofwel geen antitumortherapie krijgen
(best ondersteunende therapie), ofwel een ander antitumormiddel. Deze observationele studie loopt in de
eerder genoemde centra en moet inzicht geven in de
kosteneffectiviteit per gewonnen ‘quality-adjusted
life year’ (NCT01299506).
Conclusie
Trabectedine heeft zijn waarde bewezen als nieuw
middel in de behandeling van wekedelensarcomen.
Hoe die waarde zich verhoudt ten opzichte van andere middelen zal door lopende studies duidelijk
worden. Voor bepaalde histologische subtypen, zoals leiomyosarcoom, liposarcoom en mogelijk het
synoviosarcoom, lijkt het een duidelijke plaats te
hebben bij voorbehandelde patiënten met wekedelensarcomen. Of het in de eerste lijn ook van meerwaarde zal zijn, moet nog worden aangetoond in de
huidige eerstelijnsstudie.
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
221
Therapie actueel
Referenties
mediated apoptosis. J Biol Chem 2002;277(44):41580-9.
1. www.oncoline.nl (bekeken op 21 juni 2012).
18. Germano G, Frapolli R, Simone M, et al. Antitumor and anti-inflam-
2. Coindre JM, Terrier P, Guillou L, et al. Predictive value of grade for
matory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. Cancer
metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue
Res 2010;70(6):2235-44.
sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of
19. Schoffski P, Taron M, Jimeno J, et al. Predictive impact of DNA repair
Cancer Centers Sarcoma Group. Cancer 2001;91(10):1914-26.
functionality on clinical outcome of advanced sarcoma patients treated
3. Blackmon SH, Shah N, Roth JA, et al. Resection of pulmonary and
with trabectedin: a retrospective multicentric study. Eur J Cancer 2011;
extrapulmonary sarcomatous metastases is associated with long-term
47(7):1006-12.
survival. Ann Thorac Surg 2009;88(3):877-84.
20. Italiano A, Laurand A, Laroche A, et al. ERCC5/XPG, ERCC1, and
4. Casali PG, Blay JY. Soft tissue sarcomas: ESMO Clinical Practice
BRCA1 gene status and clinical benefit of trabectedin in patients with
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;
soft tissue sarcoma. Cancer 2011;117(15):3445-56.
21(Suppl 5):v198-v203.
21. Verweij J. Other endpoints in screening studies for soft tissue sarcomas.
5. Penel N, Van Glabbeke M, Marreaud S, et al. Testing new regimens in
Oncologist 2008;13(Suppl 2):27-31.
patients with advanced soft tissue sarcoma: analysis of publications
22. Schuetze SM, Baker LH, Benjamin RS, et al. Selection of response cri-
from the last 10 years. Ann Oncol 2011;22(6):1266-72.
teria for clinical trials of sarcoma treatment. Oncologist 2008;13 Suppl
6. Casali PG, Sanfilippo R, D’Incalci M. Trabectedin therapy for sarcomas.
2:32-40.
Curr Opin Oncol 2010;22(4):342-6.
23. Van Glabbeke M, Verweij J, Judson I, et al. Progression-free rate as
7. Rinehart KL. Antitumor compounds from tunicates. Med Res Rev
the principal end-point for phase II trials in soft-tissue sarcomas. Eur J
2000;20(1):1-27.
Cancer 2002;38(4):543-9.
8. Cuevas C, Perez M, Martin MJ, et al. Synthesis of ecteinascidin ET-
24. Demetri GD, Blay JY, Schoffski P, et al. Outcomes of patients (pts)
743 and phthalascidin Pt-650 from cyanosafracin B. Org Lett 2000;2(16):
with advanced soft-tissue sarcomas (STS) treated in clinical trials (CTs)
2545-8.
versus expanded access programs (EAPs): a decade of experience with
9. Izbicka E, Lawrence R, Raymond E, et al. In vitro antitumor activity of
single-agent trabectedin (Tr). J Clin Oncol 2010;28(15s):suppl; abstr 10029.
the novel marine agent, ecteinascidin-743 (ET-743, NSC-648766)
25. Delaloge S, Yovine A, Taamma A, et al. Ecteinascidin-743: a marine-
against human tumors explanted from patients. Ann Oncol 1998;9(9):
derived compound in advanced, pretreated sarcoma patients - preliminary
981-7.
evidence of activity. J Clin Oncol 2001;19(5):1248-55.
10. Ghielmini M, Colli E, Erba E, et al. In vitro schedule-dependency of
26. Le Cesne A, Blay JY, Judson I, et al. Phase II study of ET-743 in
myelotoxicity and cytotoxicity of ecteinascidin 743 (ET-743). Ann Oncol
advanced soft tissue sarcomas: a European Organisation for the Research
1998;9(9):989-93.
and Treatment of Cancer (EORTC) soft tissue and bone sarcoma group
11. Hendriks HR, Fiebig HH, Giavazzi R, et al. High antitumour activity of
trial. J Clin Oncol 2005;23(3):576-84.
ET743 against human tumour xenografts from melanoma, non-small-
27. Yovine A, Riofrio M, Blay JY, et al. Phase II study of ecteinascidin-743
cell lung and ovarian cancer. Ann Oncol 1999;10(10):1233-40.
in advanced pretreated soft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol 2004;
12. Li WW, Takahashi N, Jhanwar S, et al. Sensitivity of soft tissue sarcoma
22(5):890-9.
cell lines to chemotherapeutic agents: identification of ecteinascidin-743
28. Huygh G, Clement PM, Dumez H, et al. Ecteinascidin-743: evidence of
as a potent cytotoxic agent. Clin Cancer Res 2001;7(9):2908-11.
activity in advanced, pretreated soft tissue and bone sarcoma patients.
13. D’Incalci M, Galmarini CM. A review of trabectedin (ET-743): a unique
Sarcoma 2006;2006:56282.
mechanism of action. Mol Cancer Ther 2010;9(8):2157-63.
29. Garcia-Carbonero R, Supko JG, Manola J, et al. Phase II and pharma-
14. Pommier Y, Kohlhagen G, Bailly C, et al. DNA sequence- and structure-
cokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas
selective alkylation of guanine N2 in the DNA minor groove by ecteinas-
of soft tissues refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22(8):1480-90.
cidin 743, a potent antitumor compound from the Caribbean tunicate
30. Samuels BL, Tap WD, Patel S, et al. Trabectedin (Tr) as single agent
ecteinascidia turbinata. Biochemistry 1996;35(41):13303-9.
for advanced soft tissue sarcomas (STS) failing standard of care: interim
15. Minuzzo M, Marchini S, Broggini M, et al. Interference of transcrip-
analysis of 1,400 patients (pts) in an expanded access program study.
tional activation by the antineoplastic drug ecteinascidin-743. Proc Natl
J Clin Oncol 2010;28(15s):abstr 10027.
Acad Sci USA 2000;97(12):6780-4.
31. Le Cesne A, Misset JL, Demetri GD, et al. Consistent evidence of
16. Erba E, Bergamaschi D, Bassano L, et al. Ecteinascidin-743 (ET-743),
activity of ecteinascidin (ET-743) in pretreated, advanced soft tissue
a natural marine compound, with a unique mechanism of action. Eur J
sarcoma (STS): results from a pooled analysis of three pivotal phase II
Cancer 2001;37(1):97-105.
clinical trials (P2CT) and safety profile of a 24h infusion schedule. Eur J
17. Gajate C, An F, Mollinedo F. Differential cytostatic and apoptotic
Cancer 2001;37(S34):suppl 6: abstr 114.
effects of ecteinascidin-743 in cancer cells. Transcription-dependent
32. Demetri GD, Chawla SP, Von Mehren M, et al. Efficacy and safety of
cell cycle arrest and transcription-independent JNK and mitochondrial
trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leio-
222
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
5
myosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results
Clin Cancer Res 2008;14(20):6656-62.
of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol
41. Donald S, Verschoyle RD, Greaves P, et al. Complete protection by
2009;27(25):4188-96.
high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor
33. Grosso F, Jones RL, Demetri GD, et al. Efficacy of trabectedin (ectei-
drug yondelis (ET-743) in the rat. Cancer Res 2003;63(18):5902-8.
nascidin-743) in advanced pretreated myxoid liposarcomas: a retro-
42. Grosso F, Dileo P, Sanfilippo R, et al. Steroid premedication markedly
spective study. Lancet Oncol 2007;8(7):595-602.
reduces liver and bone marrow toxicity of trabectedin in advanced sarcoma.
34. Dileo P, Sanfilippo R, Grosso F, et al. Trabectedin (T) in advanced,
Eur J Cancer 2006;42(10):1484-90.
pretreated synovial sarcomas (SS): a retrospective analysis of 39 patients
43. Poveda A, Vergote I, Tjulandin S, et al. Trabectedin plus pegylated
(pts) from three European institutions. J Clin Oncol 2010;28(15s):abstr
liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer: outcomes in the partially
10030.
platinum-sensitive (platinum-free interval 6-12 months) subpopulation
35. Grosso F, Jones RL, Blay JY, et al. Trabectedin (T) in soft tissue
of OVA-301 phase III randomized trial. Ann Oncol 2011;22(1):39-48.
sarcomas (STS) carrying a chromosomal translocation: an exploratory
44. Kaye SB, Colombo N, Monk BJ, et al. Trabectedin plus pegylated
analysis. CTOS 2007; abstract 900.
liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer delays third-line chemo-
36. Takahashi N, Li WW, Banerjee D, et al. Sequence-dependent enhan-
therapy and prolongs the platinum-free interval. Ann Oncol 2011;22(1):
cement of cytotoxicity produced by ecteinascidin 743 (ET-743) with
49-58.
doxorubicin or paclitaxel in soft tissue sarcoma cells. Clin Cancer Res
45. Sehouli J, Alfaro V, Gonzalez-Martin A. Trabectedin plus pegylated
2001;7(10):3251-7.
liposomal doxorubicin in the treatment of patients with partially platinum-
37. Riccardi A, Meco D, Ubezio P, et al. Combination of trabectedin and
sensitive ovarian cancer: current evidence and future perspectives. Ann
irinotecan is highly effective in a human rhabdomyosarcoma xenograft.
Oncol 2012;23(3):556-62.
Anticancer Drugs 2005;16(8):811-5.
46. Del Campo JM, Roszak A, Bidzinski M, et al. Phase II randomized
38. D’Incalci M, Colombo T, Ubezio P, et al. The combination of yondelis
study of trabectedin given as two different every 3 weeks dose schedules
and cisplatin is synergistic against human tumor xenografts. Eur J Cancer
(1.5 mg/m2 24 h or 1.3 mg/m2 3 h) to patients with relapsed, platinum-
2003;39(13):1920-6.
sensitive, advanced ovarian cancer. Ann Oncol 2009;20(11):1794-802.
39. Sessa C, Cresta S, Noberasco C, et al. Phase I clinical and pharma-
47. Van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, et al. Pazopanib for metastatic
cokinetic study of trabectedin and cisplatin in solid tumours. Eur J Cancer
soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-
2009;45(12):2116-22.
controlled phase 3 trial. Lancet 2012;379(9829):1879-86.
40. Blay JY, Von Mehren M, Samuels BL, et al. Phase I combination
study of trabectedin and doxorubicin in patients with soft-tissue sarcoma.
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Ontvangen 20 april 2012, geaccepteerd 20 juni 2012.
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
223