Maternale oncologische problemen tijdens de zwangerschap

Tijdschr. voor Geneeskunde, 63, nr. 12, 2007
595
doi: 10.2143/TVG.63.12.2000112
Maternale oncologische problemen tijdens
de zwangerschap: neonatale en langetermijnuitkomst
van kinderen1
K. VAN CALSTEREN2, 4, L. LAGAE3, L. MERTENS3, I. VERGOTE2, F. AMANT2
Samenvatting
Wanneer tijdens de zwangerschap een oncologisch probleem wordt gediagnosticeerd, dient in het beleid
ook rekening gehouden te worden met de potentiële gevolgen voor het ongeboren kind.
De huidige literatuurgegevens tonen dat chirurgie veilig kan worden uitgevoerd tijdens de zwangerschap.
Maar ook radio- en chemotherapie bieden dan behandelingsmogelijkheden. Er treedt schade op in de foetus vanaf een bestralingsdosis van 0,1-0,2 Gy. Deze grensdosis is hoger dan de foetale bestraling bij de
gebruikelijke curatieve radiotherapie als de tumor voldoende ver van de foetus ligt en er bescherming tegen
lekkagestraling wordt gebruikt.
Over de chemotherapie weten we dat toediening ervan tijdens het eerste trimester tot majeure malformaties
kan leiden. Later in de zwangerschap is er geen toename van anomalieën en de uitkomst van de kinderen
op korte termijn lijkt geruststellend. Evenwel zijn studies met grotere aantallen en langere opvolgingsperioden noodzakelijk vooraleer een definitieve uitspraak kan worden gedaan over de veiligheid voor de foetus.
In dit overzicht wordt achtereenvolgens de uitkomst van
kinderen na chirurgie, radio- en chemotherapie tijdens
de zwangerschap overlopen. Tot slot worden de resultaten van een pilootonderzoek in Vlaanderen voorgesteld.
Uitkomst na chirurgie
Tijdens 0,75 tot 2% van de zwangerschappen stelt zich
een medisch probleem waarvoor een operatie moet worden uitgevoerd. De meest voorkomende indicaties zijn
cholecystectomie, appendectomie en ovariale cysten. Uit
de literatuurgegevens blijkt dat anesthesie veilig kan
worden gebruikt tijdens de zwangerschap, mits rekening gehouden wordt met de fysiologische veranderingen eigen aan de zwangerschap (1). Teratogene effecten
van narcose zouden eerder te wijten zijn aan maternale
1
2
3
4
Interactief Postgraduaat Onderwijs in het kader van het „Pentalfa”-project georganiseerd door de Faculteit Geneeskunde
K.U.Leuven (http://www.med.kuleuven.be/pentalfa); centrale
moderator van deze sessie: prof. dr. F. Amant.
Gynaecologische Oncologie, Dienst Verloskunde-Gynaecologie,
Dienst Pediatrie, Universitaire Ziekenhuizen Leuven.
Correspondentieadres: dr. K. Van Calsteren, Dienst VerloskundeGynaecologie, Universitaire Ziekenhuizen Leuven, Herestraat 49,
3000 Leuven; e-mail: [email protected]
hypotensie of hypoxemie, een gestoord suikermetabolisme of hyperthermie, dan aan het gebruik van anesthetica. Postoperatief is een adequate analgesie belangrijk
aangezien pijn een uitlokkende factor is voor premature
contracties. Daarnaast dient ook gelet te worden op een
voldoende koolhydraatinname en moet tromboseprofylaxe worden voorzien.
Cohen-Kerem et al. maakten een overzicht van meer
dan 12.000 gevallen van chirurgie tijdens de zwangerschap (2). Hieruit bleek dat de kans op een miskraam
na chirurgie 6% bedroegen, na chirurgie in het eerste
trimester 10,5%, wat niet verschilt van het miskraamrisico in een normale populatie. Er is geen toename van
de congenitale anomalieën. In 3,5% van de gevallen
wordt een premature partus uitgelokt door de chirurgie,
en dan vooral na peritonitis en buikchirurgie in het
derde trimester. 8,2% van de vrouwen die heelkunde
ondergaan tijdens de zwangerschap zal uiteindelijk voortijdig bevallen.
Laparoscopische chirurgie biedt vele voordelen, zoals
een sneller herstel en minder pijn (medicatie), maar
over het gebruik ervan bij zwangere vrouwen ontbreken
gerandomiseerde studies. Rizzo et al. beschreven
11 gevallen van laparoscopische chirurgie op een zwangerschapsduur tussen 16 en 28 weken (3). De kinderen
werden opgevolgd over een periode van 1 tot 6 jaar, via
telefonisch afgenomen vragenlijsten of verslagen van
doktersbezoeken; hieruit bleek dat alle kinderen à terme
596
K. Van Calsteren, L. Lagae, L. Mertens, et al.
geboren waren, gezond waren en een normale groei kenden. Op basis van een review van 150 gevallen van laparoscopie tijdens de zwangerschap besloten deze onderzoekers dat laparoscopie veilig kan in de zwangerschap
(3). Het CO2-pneumoperitoneum dat wordt gecreëerd bij
laparoscopie en de CO-productie bij elektrocoagulatie
oefenen geen schadelijke effecten uit zolang de maximale druk (10 mmHg) en operatietijd (25 tot 90 min)
worden geërbiedigd.
Uitkomst na radiotherapie
De uitkomst na radiotherapie werd reeds uitgebreid in
dit tijdschrift besproken (4). De zwangerschapsduur en
de stralingsdosis op de foetus zullen hier bepalen of de
foetus al dan niet schade ondervindt. In de periode van
bevruchting en innesteling geldt een alles-of-nietsfenomeen. Op dat ogenblik zijn de cellen multipotent: als er
een kritieke drempel in het aantal overblijvende cellen
wordt overschreden, zal het vruchtje afsterven. Zo dit
niet het geval is, ontwikkelen de overblijvende cellen
zich verder tot een normale vrucht. Tijdens de periode
van de organogenese zullen na schade misvormingen
ontstaan. In de foetale fase kunnen intra-uteriene groeirestrictie, mentale retardatie en kankerinductie worden
veroorzaakt (5, 6).
De grensdosis voor radiatieschade op de foetus
bedraagt 0,1-0,2 Gy, wat hoger is dan de dosis die vrijkomt bij de gebruikelijke curatieve radiotherapie, indien
de tumor voldoende ver van de foetus ligt en bescherming tegen lekkagestraling wordt gebruikt.
In de literatuur zijn 52 gevallen beschreven waarbij
tijdens de zwangerschap bestraald werd voor borstkanker,
ziekte van Hodgkin en hersen-, hoofd- of nektumoren
(tabel 1) (7-20). Bij de kinderen stellen zich geen
majeure problemen, maar de opvolging is nog relatief
kort en de beschrijving van de uitkomst is minimaal.
Uitkomst na chemotherapie
Uitkomst op korte termijn
De uitkomst na in-uteroblootstelling aan chemotherapie werd ook reeds behandeld in dit tijdschrift (21). De
potentiële schade is afhankelijk van het type (en eventuele combinaties), de dosis, de farmacokinetiek, de
duur en de zwangerschapsduur bij blootstelling aan
chemotherapeutica.
Het gebruik van chemotherapie tijdens het eerste trimester, de periode van de organogenese, veroorzaakt
een toename van het aantal miskramen en majeure congenitale misvormingen. Bij toediening van chemotherapie tijdens het tweede en derde trimester is er geen toegenomen risico op anomalieën (1-3%), maar wel op
intra-uteriene groeivertraging en laag geboortegewicht,
mors in utero, preterme arbeid en bevalling. De zwangerschap moet daarom worden opgevolgd op een eenheid voor hoogrisicoverloskunde (22-31).
In de literatuur vonden we één belangrijke review:
Cardonick en Iacobucci beschreven 376 gevallen van
in-uteroblootstelling aan chemotherapie voor maternale
maligniteiten (30). In deze serie werden 5% intra-uteriene sterfte, 1% neonatale sterfte, 5% prematuriteit
(zonder iatrogene gevallen) en 4% neonatale transiënte
myelosuppressie geregistreerd. Er waren 11 gevallen met
misvormingen, waarvan 9 na blootstelling in het eerste
TABEL 1
Uitkomst van kinderen na in uteroblootstelling aan radiotherapie: literatuurreview
Tumortype (aantal)
Studie
Borstkanker (4)
7
8
9
10
1
1
1
1
11
Ziekte van Hodgkin
(41)
Hersen-,
hoofd-, of
nektumoren (7)
# Ptn
Trim
Maternale
dosis (Gy)
3
3
1
2
50
0,160
50
0,14-0,18
46
0,039
28 (thoracolumbaal)
16
1-3
35-40
12
13
14
15
1
7
16
1
3
2-3
19
15-20
0,014-0,055
0,100-0,136
0,09-0,42
0,020-0,50
2
35
< 0,1
12
16
17
18
19
1
1
1
1
2
20
1
2
1
3
2
3
3
3
64
45
25
30
68
78
66
0,027-0,086
0,020
0,0015-0,0031
0,0003
0,06
0,030
0,033-0,086
(# Ptn: aantal patiënten; Trim: zwangerschapstrimester)
Foetale
dosis (Gy)
Uitkomst
kinderen
Gezond
Gezond
Normaal (1 j.)
Terme partus,
normale kinderen
Gezond (8 j.)
Gezond (11 j.)
Gezond
Gezond
Gezond
Gezond (3 j.)
Gezond (2,5 j.)
Gezond (1,5 j.)
Maternale oncologische problemen tijdens de zwangerschap
trimester. Recentere publicaties beschrijven geen bijzondere problemen (32-33).
Er is één prospectieve studie met kortetermijnopvolging (32). Hahn et al. beschrijven 57 patiënten die
tijdens de zwangerschap werden behandeld voor borstkanker. De uitkomst werd nagegaan via telefonisch contact of e-mail met de ouders of de leraars van de kinderen. Van de neonatale verwikkelingen bleken
ademhalingsproblemen de belangrijkste (n = 10); verder werd één subarachnoïdale bloeding gemeld, waarvoor geen duidelijke etiologie werd gevonden, en drie
congenitale anomalieën.
Veertig kinderen werden opgevolgd tot de leeftijd van
2 tot 157 maanden. 43% van hen had geen medische
problemen; bij de overige werden onder andere allergie/eczeem (20%), astma (10%) en bovensteluchtweginfecties (13%) genoteerd. Twee van de 18 schoolgaande
kinderen hadden speciale aandacht nodig. Eén had een
downsyndroom, het andere een aandachtsstoornis.
Hierbij willen we benadrukken dat veel van de in deze
stadia beschreven problemen op korte termijn sterk geassocieerd zijn met prematuriteit. Het risico op mortaliteit,
hersenbloedingen en hyalienemembraanziekte neemt af
met de zwangerschapsduur. Men zou dus ook bij deze
zwangeren moeten streven naar een partus na 35 weken.
Uitkomst op lange termijn
De beschikbare literatuur over de uitkomst op lange termijn is beperkt door de heterogeniteit van de beschreven gevallen, de meestal retrospectieve opzet van de studie, de korte opvolgperiode en de beperkte evaluatie van
de uitkomst van de kinderen.
Daarentegen zijn er wel al duidelijke gegevens
beschikbaar over de uitkomst van overlevenden van kanker tijdens de kinderjaren. Deze reeksen kunnen ons leren
wat de potentiële problemen zijn van hen die in utero
werden blootgesteld. Er worden hogere cijfers beschreven
van sterfte door secundaire kankers, hart- en longaandoeningen (35). Anderzijds is er ook een hogere morbiditeit. Oeffinger et al. publiceerden een retrospectieve
cohortstudie waarin de gezondheid van 10.397 volwassenen, bij wie in de kinderleeftijd kanker werd vastgesteld,
wordt vergeleken met de gezondheid van 3.034 verwanten (36). Hieruit bleek dat het risico om te lijden aan minstens één chronische aandoening driemaal hoger is dan
bij controlepersonen, en dat het cumulatieve risico om op
30-jarige leeftijd aan een chronische aandoening te lijden
73% bedraagt. Het risico om aan een ernstige tot levensbedreigende aandoening te lijden is achtmaal hoger, en het
cumulatieve risico over 30 jaar bedraagt 42%. We merken
hier op dat orgaanschade door radio- of chemotherapie
jaren klinisch onopgemerkt kan blijven, en er dus absoluut noodzaak is aan gegevens over lange termijn.
De bescheven chronische aandoeningen betreffen
secundaire maligniteiten, cardiovasculair lijden, nierdisfunctie, musculoskeletale problemen, endocrinopathieën (zoals prematuur gonadaal falen, osteoporose,
597
hypothalamohypofysaire disfunctie), cognitieve disfunctie en cardiovasculair lijden (coronair lijden, antracyclinegeïnduceerde cardiomyopathie).
Avilés en Neri beschreven 84 gevallen van in-uteroblootstelling aan chemotherapie voor hematologische
maligniteiten in de zwangerschap (37). De follow-up
bedroeg 18,7 jaar (range: 6-29 jaar), en ze besloten dat
de 84 kinderen en 12 kinderen uit de tweede generatie
een normale ontwikkeling (fysiek, psychologisch, hematologisch en immunologisch) hadden; er werden tevens
geen secundaire maligniteiten genoteerd.
Reynoso et al. beschreven één tweelingzwangerschap
die werd blootgesteld aan cyclofosfamide (38). Eén lid
werd geboren met congenitale malformaties, ontwikkelde op 11 jaar een schildkliercarcinoom en op 14 jaar
een neuroblastoom. Zijn tweelingzus was gezond.
Er is één prospectief opgezette monocentrische studie
waarin Avilés et al. 81 gevallen beschrijven van in-uteroblootstelling (39). De kinderen werden om de 5 jaar klinisch en echocardiografisch onderzocht. In een follow-up
van 17,1 jaar (9,3-29,5 jaar) werden normale echocardiografische bevindingen en ejectiefractie beschreven.
Uit de huidige literatuurgegevens kunnen we besluiten dat de beschikbare studies beperkt zijn in methodologie, dat de resultaten van de intelligentieonderzoeken
en de schoolprestaties vergelijkbaar zijn met deze van controlekinderen en dat er een normale fysieke ontwikkeling
en groei worden beschreven. Verder benadrukken we het
belang van het plannen van de partus in overleg met een
oncoloog, verloskundige en neonatoloog met het oog op
het vermijden van de maternale en foetale verwikkelingen
van de toxiciteit (beenmergsuppressie) van chemotherapie
en de neonatale problemen door prematuriteit.
Ons onderzoek
Vanuit een vraag naar een meer gestandaardiseerde
opvolging van kinderen die in utero zijn blootgesteld
aan chemotherapie, zijn wij gestart met een prospectieve,
multicentrische en multidisciplinaire, klinische studie.
Hierbij plannen we een strikte echografische opvolging tijdens de zwangerschap. Bij de geboorte worden
een algemeen klinisch onderzoek, een klinisch neurologisch en cardiologisch onderzoek en een echocardiografie uitgevoerd. Verder plannen we controles van de
hartfunctie en de neurologische ontwikkeling op de leeftijden van 18 maanden, 5-6 jaar, en verder om de 3 jaar.
Analyse van de eerste 14 patiënten, waarbij 1 tweelingzwangerschap, toont dat 10 van de 15 kinderen preterm geboren zijn; in de meeste gevallen betreft het een
iatrogene prematuriteit (40). Drie van die kinderen hadden ademhalingsondersteuning nodig na de geboorte.
Verdere opvolging van de kinderen toont een leeftijdsadequate ontwikkeling bij 13 kinderen. Eén kind, geboren op 28 weken, had op de leeftijd van 21 maanden een
lichte achterstand in taalontwikkeling. Een ander kind,
lid van een tweeling die verlost werd op 33 weken, heeft
een polymicrogyrie met autistische stoornis met mentale
598
K. Van Calsteren, L. Lagae, L. Mertens, et al.
en motorische retardatie. Een polymicrogyrie kan toe te
schrijven zijn aan een vasculair event (41). Of dit chemotherapiegelinkt is of niet, is niet geweten.
De echocardiografische onderzoeken tonen een normale hartfunctie, maar we noteren een tendens naar een
dunnere linkerventrikelwand, wat verder zal worden
opgevolgd (40). We streven dan ook naar grotere aantallen en werken aan een langere opvolging.
Besluit
Wanneer tijdens de zwangerschap een oncologisch probleem wordt gediagnosticeerd, moet bij de bepaling van
het beleid ook rekening gehouden worden met de potentiële gevolgen voor het ongeboren kind.
Uit de casuïstische mededelingen en studies die tot
hiertoe beschreven werden, mogen we besluiten dat
zowel chirurgie als radio- en chemotherapie succesvol
kunnen worden toegepast, maar opvolging van de kinderen over een lange termijn is nodig vooraleer een definitieve uitspraak kan worden gedaan over de veiligheid
ervan voor de foetus.
Mededelingen
Abstract
Maternal oncological problems during
pregnancy: neonatal and long-term follow-up
of the offspring
When an oncological problem is diagnosed during
pregnancy, also the potential effects of the planned
treatment on the fetus have to be considered.
According to the current literature, surgery can be
executed safely; still, radio- and chemotherapy offer
therapeutic options as well.
No fetal toxicity is described when the fetal radiation
dose does not exceed the maximum dose of 0.1-0.2
Gy, a dose which is not reached in the currently
applied radiotherapy if the tumor is localised within
a safe distance from the fetus and if proper shielding is performed.
Concerning chemotherapy, its administration during
the first trimester of pregnancy can be associated
with major congenital malformations, whereas exposures at increasing gestational ages seems reassuring, based on the good short term outcome of the
children. Still, studies with larger numbers of patients
and a longer follow up period are needed before
definitive safety conclusions can be drawn.
Geen belangenconflict gemeld.
F. Amant en L. Mertens zijn fundamenteel klinisch vorser bij het
Literatuur
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek – Vlaanderen (FWO). K. Van
Calsteren is aspirant van het FWO. Het prospectief luik van het onderzoek was mogelijk dankzij de financiële steun van de Wetenschappelijke Raad van de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
(VVOG) en het Onderzoeksfonds van het FWO.
Addendum
Medewerking onderzoeksproject
„Kanker en zwangerschap”
In het kader van deze weinig voorkomende situatie willen we u uitnodigen om deel te nemen aan een multicentrisch onderzoek. Het doel
van dit project is tweeledig: enerzijds het registreren van alle gevallen
waarbij een maligniteit gediagnosticeerd wordt tijdens de zwangerschap, anderzijds het opvolgen van de gezondheid en de ontwikkeling
van kinderen na prenatale blootstelling aan chemotherapeutica.
Het project is goedgekeurd door de ethische commissie en geniet
de steun van het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek (FWO).
Tot nog toe werden reeds 70 casussen geregistreerd, en op dit
moment worden 23 kinderen neurologisch en cardiologisch opgevolgd.
We zouden u willen vragen om met ons contact op te nemen als
u in de laatste 10 jaar in uw praktijk met deze problematiek werd
geconfronteerd.
Meer informatie over de problematiek van „kanker en zwangerschap” kunt u vinden op de website www.cancerinpregnancy.org.
Contactpersoon: prof. dr. F. Amant, Dienst Verloskunde-Gynaecologie, Universitaire Ziekenhuizen Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven;
tel. 016 34 46 34/5; e-mail [email protected]
1. NI MHUIREACHTAIGH R, O’GORMAN DA. Anesthesia in pregnant
patients for nonobstetric surgery. J Clin Anesth 2006; 18:
60-66.
2. COHEN-KEREM R, RAILTON C, OREN D, LISHNER M, KOREN G. Pregnancy outcome following non-obstetric surgical intervention.
Am J Surgery 2005; 190: 467-473.
3. RIZZO AG. Laparoscopic surgery in pregnancy: long-term follow-up. J Laparoendosc Adv Surg Tech 2003; 13: 11-15.
4. KAL HB, STRUIKMANS H. Radiotherapie tijdens de zwangerschap.
Tijdschr Geneesk 2007; 63: 587-590.
5. DE SANTIS M, DI GIANANTONIO E, STRAFACE G, et al. Ionizing radiations in pregnancy and teratogenesis: a review of literature.
Reprod Toxicol 2005; 20: 323-329.
6. KAL HB, STRUIKMANS H. Radiotherapy during pregnancy: fact
and fiction. Lancet Oncol 2005; 6: 328-333.
7. VAN DER GIESSEN PH. Measurement of the peripheral dose for the
tangential breast treatment technique with Co-60 gamma radiation and high energy X-rays. Radiother Oncol 1997; 42: 257-264.
8. NGU SL, DUVAL P, COLLINS C. Foetal radiation dose in radiotherapy for breast cancer. Australas Radiol 1992; 36: 321-322.
9. ANTYPAS C, SANDILOS P, KOUVARIS J, et al. Fetal dose evaluation
during breast cancer radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1998; 40: 995-999.
10. ANDREADIS C, CHARALAMPIDOU M, DIAMANTOPOULOS N, CHOUCHOS N,
MOURATIDOU D. Combined chemotherapy and radiotherapy during conception and first two trimesters of gestation in a woman
with metastatic breast cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 252255.
11. WOO SY, FULLER LM, CUNDIFF JH, et al. Radiotherapy during
pregnancy for clinical stages IA-IIA Hodgkin's disease. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 407-412.
12. NUYTTENS JJ, PRADO KL, JENRETTE JM, WILLIAMS TE. Fetal dose
during radiotherapy: clinical implementation and review of the
literature. Cancer Radiother 2002; 6: 352-357.
13. NISCE LZ, TOME MA, HE S, LEE BJ 3rd, KUTCHER GJ. Management
of coexisting Hodgkin's disease and pregnancy. Am J Clin Oncol
1986; 9: 146-151.
Maternale oncologische problemen tijdens de zwangerschap
14. LISHNER M, ZEMLICKIS D, DEGENDORFER P, PANZARELLA T, SUTCLIFFE SB, KOREN G. Maternal and foetal outcome following
Hodgkin's disease in pregnancy. Br J Cancer 1992; 65: 114-117.
15. CYGLER J, DING GX, KENDAL W, CROSS P. Fetal dose for a patient
undergoing mantle field irradiation for Hodgkin's disease. Med
Dosim 1997; 22: 135-137.
16. SHARMA DS, JALALI R, TAMBE CM, ANIMESH, DESHPANDE DD. Effect
of tertiary multileaf collimator (MLC) on foetal dose during threedimensional conformal radiation therapy (3DCRT) of a brain
tumour during pregnancy. Radiother Oncol 2004; 70: 49-54.
17. YU C, JOZSEF G, APUZZO ML, MACPHERSON DM, PETROVICH Z. Fetal
radiation doses for model C gamma knife radiosurgery. Neurosurgery 2003; 52: 687-693.
18. MAGNE N, MARCIE S, PIGNOL JP, CASAGRANDE F, LAGRANGE JL. Radiotherapy for a solitary brain metastasis during pregnancy: a
method for reducing fetal dose. Br J Radiol 2001; 74: 638-641.
19. SNEED PK, ALBRIGHT NW, WARA WM, PRADOS MD, WILSON CB.
Fetal dose estimates for radiotherapy of brain tumors during
pregnancy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 823-830.
20. PODGORSAK MB, MEILER RJ, KOWAL H, KISHEL SP, ORNER JB. Technical management of a pregnant patient undergoing radiation
therapy to the head and neck. Med Dosim 1999; 24: 121-128.
21. OTTEVANGER PB. Chemotherapie tijdens de zwangerschap. Tijdschr Geneesk 2007; 63: 591-594.
22. DOLL DC, RINGENBERG OS, YARBRO JW. Management of cancer
during pregnancy. Arch Intern Med 1988; 148: 2058-2064.
23. ZEMLICKIS D, LISHNER M, DEGENDORFER P, PANZARELLA T, SUTCLIFFE
SB, KOREN G. Fetal outcome after in utero exposure to cancer
chemotherapy. Arch Intern Med 1992; 152: 573-576.
24. EBERT U, LOFFLER H, KIRCH W. Cytotoxic therapy and pregnancy.
Pharmacol Ther 1997; 74: 207-220.
25. PARTRIDGE AH, GARBER JE. Long-term outcomes of children
exposed to antineoplastic agents in utero. Semin Oncol 2000;
27: 712-726.
26. PERES RM, SANSEVERINO MT, GUIMARAES JL, ET AL. Assessment of
fetal risk associated with exposure to cancer chemotherapy
during pregnancy: a multicenter study. Braz J Med Biol Res.
2001; 34: 1551-1559.
27. WEISZ B, SCHIFF E, LISHNER M. Cancer in pregnancy: maternal
and fetal implications. Hum Reprod Update 2001; 7: 384-393.
599
28. PAVLIDIS NA. Coexistence of pregnancy and malignancy. Oncologist 2002; 7: 279-287.
29. WARD RM, BRISTOW RE. Cancer and pregnancy: recent developments. Curr Opin Obstet Gynecol 2002; 14: 613-617.
30. CARDONICK E, IACOBUCCI A. Use of chemotherapy during human
pregnancy. Lancet Oncol 2004; 5: 283-291.
31. PASKULIN GA, GAZZOLA ZEN PR, DE CAMARGO PINTO LL, ROSA R,
GRAZIADIO C. Combined chemotherapy and teratogenicity. Birth
Defects Res A Clin Mol Teratol 2005; 73: 634-637.
32. CHELGHOUM Y, VEY N, RAFFOUX E, et al. Acute leukemia during
pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature. Cancer 2005; 104: 110-117.
33. RING AE, SMITH IE, JONES A, SHANNON C, GALANI E, ELLIS PA.
Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18-year
experience from five London teaching hospitals. J Clin Oncol
2005; 23: 4192-4197.
34. HAHN KM, JOHNSON PH, GORDON N, ET AL. Treatment of pregnant
breast cancer patients and outcomes of children exposed to
chemotherapy in utero. Cancer 2006; 107: 1219-1226.
35. MERTENS AC, YASUI Y, NEGLIA JP, et al. Late mortality experience in five-year survivors of childhood and adolescent cancer:
the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2001; 19:
3163-3171.
36. OEFFINGER KC, MERTENS AC, SKLAR CA, et al. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. Childhood Cancer Survivor Study. N Engl J Med 2006; 355: 1572-1582.
37. AVILES A, NERI N. Hematological malignancies and pregnancy:
a final report of 84 children who received chemotherapy in
utero. Clin Lymphoma 2001; 2: 173-177.
38. REYNOSO EE, KEATING A, BAKER MA. Acute leukemia occurring
19 years after treatment of acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1987; 59: 1963-1965.
39. AVILES A, NERI N, NAMBO MJ. Long-term evaluation of cardiac
function in children who received anthracyclines during pregnancy. Ann Oncol 2006; 17: 286-288.
40. VAN CALSTEREN K, BERTELOOT P, HANSSENS M, et al. In utero exposure to chemotherapy: effect on cardiac and neurologic outcome. J Clin Oncol 2006; 24: e16-e17.
41. LAGAE L. Cortical malformations: a frequent cause of epilepsy
in children. Eur J Pediatr 2000; 159: 555-562.