Onderzoek naar de rol van de genen NKX2-1 en MEF2C in de

Onderzoek:
Titel Engels:
116
Functional comparative genomics of normal and malignant T-cell
Development: NKX2-1 and MEF2C oncogenic mechanisms as novel drug
targets in human T-ALL
Titel Nederlands:
Onderzoek naar de rol van de genen NKX2-1 en MEF2C in de normale en
kwaadaardige T-cel ontwikkeling: twee mogelijke targets voor nieuwe
medicijnen
Centrum:
Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam
Startjaar:
2013
Looptijd:
4 jaar
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 465.012
Introductie
T-cel acute lymfatische leukemie (T-cel ALL) bij kinderen wordt over het algemeen beschouwd als een hoog risico ziekte. Bij 30 procent van de
patiënten keert de ziekte binnen 4 jaar terug na start van de behandeling (recidief). Verbeterde en meer intensieve behandelingsprotocollen
laten momenteel verder toegenomen genezingspercentages zien. Het gebruik van intensieve chemotherapie heeft echter als nadeel dat veel
patiënten op latere leeftijd last krijgen van complicaties, zoals onvruchtbaarheid, botafbraak, hartfalen of het opnieuw krijgen van kanker. Ook is
de huidige behandeling niet effectief voor de genezing van de patiënten met een recidief en het merendeel van deze patiënten komen dan ook
te overlijden. De ontwikkeling van nieuwe medicijnen die gericht zijn op de leukemiecellen zelf en niet schadelijk zijn voor normale cellen is
daarom essentieel. Deze nieuwe medicijnen zouden het verminderd gebruik van de huidige medicijnen mogelijk kunnen maken waardoor de
kans op complicaties op latere leeftijd afneemt. Dit project richt zich op twee recent ontdekte genen (NKX2-1/NKX2-2, MEF2C) die betrokken
zijn bij de ontwikkeling van T-cel ALL. Dit onderzoek werd uitgevoerd in zowel het Erasmus MC als het LUMC.
Onderzoek in het kader van dit project zal daarom nauw worden afgestemd met onderzoek dat wordt uitgevoerd in het LUMC. Op deze manier
wordt getracht de krachten te bundelen om nieuwe leukemie targets te definiëren waarop nieuwe medicijnen gericht kunnen worden. De
mechanismen van twee bovengenoemde genen zullen verder onderzocht worden in relatie tot normale en kwaadaardige T-cel ontwikkeling. De
therapeutische toepassing van remmers van deze genen zal eveneens worden onderzocht.
Stand van zaken
Het DNA van een grote groep T-cel ALL patiënten is onderzocht. Er zijn een aantal target genen van het gen MEF2C geïdentificeerd. De
validatie van deze bevindingen wordt in eerste instantie gedaan op cellijnen die de verschillende eiwitten MEF2C, LYL1 en LMO2 alleen of in
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
combinaties aanwezig zijn na stimulatie met het medicijn doxycycline. Deze drie eiwitten kunnen samen een complex voorkomen. De
aanwezige hoeveelheid van de meeste voorspelde target genen is geverifieerd als target van dit eiwitcomplex.
Inmiddels lopen de experimenten waarbij hematopoietische stamcellen uit humaan navelstrengbloed worden gehaald en de ontwikkeling van
deze cellen tot T-cellen in laboratorium. Van verscheidene ontwikkelingsstadia van deze cellen is het DNA onderzocht. Hieruit blijkt dat de
stamcellen waarin het eiwit MEF2C aanwezig is, zich niet kunnen ontwikkelen naar T-cellen. Er treedt al vroeg een blokkade op, terwijl controle
cellen zich wel verder ontwikkelen. De stamcellen uit het navelstrengbloed die blokkeren verdwijnen. De oorzaak hiervan wordt momenteel
onderzocht. Helaas wordt het volgende doel, het maken van een DNA profiel van deze geblokkeerde cellen, bemoeilijkt door het feit dat de
cellen verdwijnen en er dus weinig beschikbaar zijn om een betrouwbaar profiel van te verkrijgen.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland