Langetermijnbijwerkingen na radiotherapie: de taak van de

Langetermijnbijwerkingen
na radiotherapie:
de taak van de fysiotherapeut
Uit cijfers van de Nederlandse kankerregistratie 2008 blijkt dat 30-40% van de populatie in
Nederland kanker krijgt. Hiervan zijn de meest voorkomende typen: borstkanker (15%),
darmkanker(13,5%), longkanker(12%), prostaatkanker(10%) en huidkanker(10,5%).
Radiotherapie is met chirurgie en chemotherapie één van de voornaamste vormen van
behandeling van kanker. De helft van alle kankerpatiënten wordt behandeld met radiotherapie,
als enige interventie of in combinatie met chirurgie en/of chemotherapie. Radiotherapie wordt
zowel curatief als palliatief ingezet.
Deze studie wil het ontstaan en de gevolgen van de langetermijnbijwerkingen na radiotherapie
weergeven en de taak van de fysiotherapeut bij het (h)erkennen van deze bijwerkingen en het
behandelen van de patiëntengroep met deze lange termijn bijwerkingen
Pathofysiologie van radiotherapie
Bijwerkingen zijn te verdelen in acute
bijwerkingen en bijwerkingen op lange
termijn. Fractionering verminderd de kans
op acute bijwerkingen, maar zorgt voor een
toename van langetermijnbijwerkingen, die
gevoeliger zijn voor de veranderingen in
radiatiedosis per fractie dan voor de totale
behandeltijd.(GC. Barnett et al. 2009)
Acute bijwerkingen ontstaan binnen een
periode van 0 tot 90 dagen, deze zijn ook te
beschrijven als inflammatoire reacties en
zijn vooral te vinden in de sneldelende
weefsels in de vorm van dermatitis,
mucositis, cystitis, proctitis, haaruitval en
beenmerg suppressie. (figuur 1)
Bijwerkingen op lange termijn ontstaan na
een periode van maanden of soms zelfs
jaren. Een studie van Mario de Santis et al
(2005) naar het ontstaan van subcutane
fibrose wijst uit dat fibrose door
radiotherapie een dynamisch, door
meerdere factoren ontstaan fenomeen is,
zonder duidelijk voorspelbaar moment van
aanvang of van verergering van symptomen.
Meestal ontstaat het tussen 1,5 en 6 jaar.
Door een vertraging in aangerichte schade
kan fibrose of verergering hiervan zelfs na
20 jaar ontstaan.
Barnett et al (2009) spreekt over het
ontstaan van langetermijnbijwerkingen na
6 maanden tot vele jaren na de
radiotherapie.
De late bijwerkingen vinden we vooral in
G
10
Nanda Christis
oedeem- en oncologiefysiotherapeut
Nr 4 G december G 2010
langzaam delende weefsels zoals longen,
nieren, hart, lever en centraal zenuwstelsel
in de vorm van fibrose, atrofie, vasculaire
schade, onvruchtbaarheid, hormonale
afwijkingen en secundaire
maligniteiten.(figuur 1)
Volgens sommige onderzoekers is de basis
van vrijwel alle uitingen van een late
schade beschadiging van de bloedvaten.
(C.J. H. van de Velde et al. 2005) Vaatwanden
verharden zich en de basale laminae
rondom de capillairen verdikken zich.
Samenvatting
Achtergrond: Steeds meer mensen
hebben een betere overlevingskans als
gevolg van de behandeling van een
oncologische aandoening.
Ondanks dat de radiotherapeutische
technieken voortdurend verbeteren en er
steeds nauwkeuriger bestraald kan
worden, leven steeds meer mensen met
de gevolgen van langetermijnbijwerkingen van hun behandeling. Hiermee zal
bij de fysiotherapeutische behandeling
rekening gehouden moeten worden.
Methode en materiaal: Er werd naar
literatuur gezocht via PubMed, Cochrane,
Google Scholar, Oncoline en IKCnet,
waarbij gekeken is naar recente
publicaties vanaf 2000.
Allereerst werd gezocht naar de pathofysiologie op celniveau bij radiotherapie,
daarna naar studies waarin het effect van
de langetermijnbijwerkingen na
radiotherapie op de organen, met
relevantie voor de fysiotherapeutische
behandeling, beschreven is.
Ook werd gezocht naar studies over
fysiotherapeutische interventies bij langetermijnbijwerkingen na radiotherapie.
Als zoektermen zijn gebruikt: fibrosis –
radiotherapy – adverse effects – late
effects – physical therapy –rehabilitation
– long term
Resultaat: Verschillende studies
beschreven langetermijnbijwerkingen
van radiotherapie op cellulair niveau.
Daarnaast zijn verschillende studies
gevonden waarin verschillende langetermijnbijwerkingen na radiotherapie, die
van belang kunnen zijn bij fysiotherapeutische interventies, worden beschreven. In
enkele oncologische richtlijnen worden
fysiotherapeutische interventies na
radiotherapie aanbevolen.
Conclusie: Patiënten en behandelaars
moeten zich ervan bewust zijn dat het
risico op het ontwikkelen van langetermijnbijwerkingen na radiotherapie
levenslang aanwezig is. In de conclusie
wordt de betrokkenheid van de fysiotherapeut geadviseerd met betrekking tot
het geven van informatie, het beoordelen
van functieverlies en mogelijkheden van
functieherstel.
Adverse effects of radiotherapy
Acute effects
Infertility
Hormone
deficiencies
Late effects
Second
malignancies
Occur in rapidly
proliferation tissue.
Tend to cause
inflammation.
Usually reversible
Examples:
Dermatitis
Mucositis
Cystitis
Proctitis
Hair loss
Bone marrow
suppression
Fibrosis
Proliferation
of surviving
fibrocytes.
Owing to
growth factors
released as a
result of injury
Atrophy
Loss of
fibrocytes
and collagen
absorption
Examples:
Hardening and shrinkage of an
irradiated breast
Strictures and malabsorption
of irradiated small bowel
Vascular damage
Either small vessel
dilatation or
constriction
Examples:
Telangiectasia in the skin
Bleeding, e.g. haematuria
Ischaemia resulting in bowel
perforation and formation
of fistulae
Figuur 1 toxiciteit van radiotherapie. (Gillian C. Barnett et al, 2009)
Hierdoor wordt de doorlaatbaarheid van
het vaatstelsel nadelig beïnvloed.
Verminderde celdelingen zijn de oorzaken
van microvasculaire schade, wat zich uit als
gaten in de bloed- en lymfvaten, waardoor
de doorbloeding verminderd.
Door stamceldepletie en afname van de
effectieve doorbloeding kan atrofie van het
weefsel ontstaan.
Fibroblasten en de verplaatsing van
collageen spelen een sleutelrol in de
ontwikkeling van veel langetermijnbijwerkingen. Dit kan gezien worden als een
verkeerd verlopend proces van wondheling.
In vergelijking tot de normale wondheling
kan de wondheling bij fibrose door
bestraling uitgespreid worden over vele
jaren. Hierdoor wordt fibrose door
bestraling vergeleken met een wond die
niet wil helen in vergelijking tot andere
fibrotische ziektes. (Bentzen et al, 2006)
Stralingsfibrose wordt gedefinieerd als een
vermindering van elasticiteit van weefsel, op
basis van veranderingen in weefselopbouw
en homeostase die het gevolg zijn van
radiatieschade. Stralingsfibrose uit zich als
een verminderde rekbaarheid in combinatie
met induratie (verharding) van (vooral
subcutane) weefsels. Bij ernstiger vormen
van fibrose is er sprake van verminderde
verschuifbaarheid en intrekkingen. (IKA
fysiotherapeutische richtlijnen, 2009)
Bestraling van oksel, bekken of lies (geeft
fibrosering van het lymfsysteem) wordt
genoemd als één van de belangrijkste
oorzaken van lymfoedeem bij patiënten
met kanker.
Lymfoedeem komt voor bij ongeveer 20%
van de vrouwen die een gemodificeerde
radicale mastectomie met okselkliertoilet
hebben ondergaan. Indien na deze ingreep
radiotherapie op de oksel heeft plaatsgevonden, stijgt de incidentie naar ongeveer
30%. (Revisie CBO richtlijn lymfoedeem,
2009)
Voor kwalificatie van de mate van fibrose
wordt gebruikt gemaakt van de Common
Terminology Criteria for Adverse Events
v3.0 (CTCAEv3.0). (IKA fysiotherapeutische
richtlijnen, 2009) Hierin worden bijwerkingen naar ernst van klinische
manifestatie ingedeeld.
In deze lijst worden beperkingen in de ADL
als beoordelingscriterium meegenomen
Risico’s van radiotherapie worden verdeeld
in behandelgerelateerde en patiëntgerelateerde risico’s op toxiciteit.
Onder behandelgerelateerde risico´s
worden verstaan: eigenschappen van het
weefsel, grootte van het bestraalde gebied,
totale dosis, fractiedosis, bestralingsduur en
de combinatie van behandelingen.
Patiëntgerelateerde risico’s zijn: comorbiditeit (diabetes mellitus, hart- en
vaatziekten), leefstijl, roken, voeding,
eerdere chirurgische ingrepen, eerdere
radiotherapie en leeftijd.(Barnett et al.
2009)
De gevoeligheid van de verschillende
weefsels verschilt van orgaan tot orgaan.
Dit hangt af van de structuur van het
orgaan en de snelheid van celdeling. Al de
effecten op cellulair niveau hebben
afhankelijk van de locatie van bestraling
effect op de onderliggende organen.
Tabel 2 Common Terminology Criteria for
Adverse Events v3.0 (CTCAE)
CTCAEv3.0; musculoskeletaal weefsel/ weke delen
Bijwerkingen
Korte naam
Fibrose van
het diepe
bindweefsel
Fibrose van
het diepe
bindweefsel
Induratie /
fibrose van
huid en
onderhuids
bindweefsel
Induratie
1
Verhoogde
weefseldichtheid,
“sponzig”
karakter
Verhoogde
weefseldichtheid
bij palpatie
Graad
2
Verhoogde weefseldichtheid; met
verminderde indrukbaarheid of
strengvorming
3
Verhoogde weefseldichtheid; operatieve
interventie
geïndiceerd;
interfereert met ADL
Functiebeperkingen
die niet interfereren
met ADL; duidelijk
waarneembare toename
van weefseldichtheid bij
palpatie, met of zonder
minimale intrekking van
het weefsel
Disfunctie die
interfereert met ADL;
uitgesproken
toename van
weefseldichtheid bij
palpatie; intrekkingen of verkleving
van weefsel
Nr 4 G december G 2010
11
Door het toegenomen inzicht dat de laatste
jaren is verkregen in het vermogen tot
cellulair herstel heeft men meer invloed op
de behandelgerelateerde risico’s.
Klinische presentatie langetermijnbijwerkingen
Een studie van Ann Yi et al. (2009) geeft
verschillende complicaties weer na
radiotherapie bij borstkanker: fibrose van
de borst, atrofie van de glandula,
problemen met borstvoeding,
bovenliggende botfracturen, pulmonaire
fibrose, pericard afwijkingen, cardiomyopathie en secundaire maligniteiten.
Bentzen SM et al. (2008) voerden een
studie uit (START) tussen 1998 en 2002
onder 2236 vrouwen behandeld voor
borstkanker die behandeld werden met
radiotherapie met verschillende doses en
fractieschema’s. Een lagere totale dosis in
een kleiner aantal fracties gaf dezelfde
resultaten wat betreft tumorcontrole en
normale weefselschade als het internationale standaard fractioneringsschema
van 50 Gy in 25 fracties. De incidentie van
ischemisch hartfalen, symptomatische
ribfracturen en symptomatische
longfibrose na de onderzoekperiode was
laag (<1%) en er werd geen significant
verschil gevonden tussen de verschillende
fractieschema’s. In de 41.6 GY groep was
één geval van longontsteking en een
patiënt die milde symptomen kreeg van
een brachialis plexopathie twee jaar na de
behandeling.
Een studie van Johansson S et al. (2002)
geeft een overzicht van het ontstaan van
fibrose, oedeem en neuropathie bij
radiotherapie na borstkanker bij patiënten
behandeld in de midden en laat jaren zestig
van de vorige eeuw. Hierbij was de
incidentie van deze langetermijnbijwerkingen beduidend hoger (13-60% voor de
verschillende bijwerkingen in de periode
van 5 jaar tot 30 jaar na behandeling),
Edward J. Dropcho (2010) beschreef de
neurotoxiciteit van radiotherapie voor het
bestraalde anatomische gedeelte, zoals
hersenen, hersenzenuwen, ruggenmerg en
plexus. Bijwerkingen op lange termijn bij
hersenzenuwen komen onder andere voor
na behandeling van hoofd- en halskanker,
de plexus brachialis bij borst-, long- en
lymfatische kanker en de plexus lumbosacralis bij kanker in het bekken, testis of
para-aortische lymfklier bestraling. De
bijwerkingen openbaren zich in stenose van
de bloedvaten , diffuse hersenbeschadigingen, myelopathieën, neuropathieën en
plexopathieën, hetgeen leidt tot
12
Nr 4 G december G 2010
sensorische en motorische stoornissen.
Horst Jung et al. (2001) hebben in een
evaluatie een grote verzameling van
gepubliceerde klinische gegevens over het
tijdsverloop van de langetermijnbijwerking
van radiotherapie beschreven, waarbij zij
het levenslange risico voor langetermijnbijwerkingen benadrukken.
Het ging hier om complicaties van de blaas,
het bekken, lymfatisch weefsel,
bindweefsel, ureter, bot en huid.
Søren M. Bentzen en Stanley Dische (2001)
hebben kritiek op deze studie en pleiten
voor een betere observatie, registratie en
rapportage van bijwerkingen door alle
radiotherapeutisch artsen, waardoor een
grotere database ontstaat voor
betrouwbare analyses.
In geen van deze studies wordt gesproken
over fysiotherapeutische interventies.
De langetermijnbijwerkingen van
radiotherapie en fysiotherapie
De taak van de fysiotherapie bij oncologische patiënten is om de lichaamsstructuur en -functie te herstellen, verdere
achteruitgang in functie te voorkomen en
een optimaal participeren in het dagelijks
leven te bewerkstelligen.
Bij patiënten na radiotherapie zijn
verschillende taken voor de fysiotherapeut
van belang:
G Informeren van de patiënt over de
langetermijnbijwerkingen.
G Behandelen van langetermijnbijwerkingen zoals fibrose, stijfheid, functiebeperking, oedeem en pijn.
In verschillende richtlijnen worden
fysiotherapeutische interventies na
radiotherapie aanbevolen.
In de CBO richtlijn mammacarcinoom
(2008) wordt, naar aanleiding van
verschillende studies gesteld dat de
combinatie van OKD en radiotherapie een
negatief effect heeft op de functie van de
schouder, postoperatieve radiotherapie van
de axilla ernstige bewegingsbeperking kan
veroorzaken, radiotherapie de kans op
bewegingsbeperking van de schouder en
lymfoedeem vergroot en dat de combinatie
van OKD en radiotherapie de kans verhoogt
op plexus brachialis neuralgie. Tevens bleek
uit studies dat de beperking van mobiliteit
en spierkracht een negatief effect hebben
op neurogene pijn.
Fysiotherapeutische interventie heeft een
positief effect op het herstel van de
mobiliteit en de functionaliteit van het
schoudergewricht, maar deze studies hebben
de patiënten niet op lange termijn gevolgd.
De Revisie richtlijn lymfoedeem (2009)
geeft als conservatieve symptomatische
behandeling de voorkeur aan een combinatiebehandeling, waarin fysiotherapeutische
interventie door ambulante compressie
therapie, oefentherapie, manuele
lymfdrainage en eventueel compressie met
apparatuur een rol speelt. Hierbij zijn geen
eenduidige conclusies mogelijk over de
effectiviteit van de afzonderlijke
componenten en over de optimale
combinatie ervan.
De CBO richtlijn weke delen carcinoom
(2004) geeft aan dat functieverlies een
prevalente bijwerking is van behandeling
van een weke delen sarcoom van een
extremiteit die invloed heeft op de
kwaliteit van leven. Men stelt dat de
effecten van fysiotherapie na resectie van
een weke delen sarcoom in een extremiteit
en postoperatieve radiotherapie niet zijn
beschreven in de wetenschappelijke
literatuur. Toch is de werkgroep van mening
dat langdurige oefentherapie een
belangrijke bijdrage kan leveren aan het
behoud van de functie van extremiteiten,
na een gecombineerde behandeling van
een weke delen sarcoom.
De IKA werkgroep fysiotherapie heeft een
folder uitgegeven met adviezen voor
fysiotherapeutische begeleiding bij
stralingsfibrose. Als gevolg van deze fibrose
kunnen bewegingsbeperkingen ontstaan.
Deze folder kan een handvat zijn voor de
fysiotherapeuten bij de behandeling van
patiënten met bewegingsbeperkingen
veroorzaakt door fibrose na radiotherapie.
Er zijn echter geen evidence-based
richtlijnen voor het begeleiden/behandelen
van patiënten met (risico op) stralingsfibrose na radiotherapie.
Discussie
Er is het laatste decennium veel
gepubliceerd over het ontstaan en de
gevolgen van de langetermijnbijwerkingen
van radiotherapie. Over de taak of
interventie van de fysiotherapie bij langetermijnbijwerkingen is weinig in de
literatuur beschreven.
Met de verhoogde genezingskans worden
overlevingsvraagstukken steeds belangrijker. De langetermijnbijwerkingen die
samengaan met de behandeling van kanker
door radiotherapie beïnvloeden de kwaliteit
van leven negatief, dus strategieën gericht
op vermindering van de toxiciteit zijn van
belang. Hoewel er nog steeds winst kan
worden behaald door middel van
technische vooruitgang, veranderde fractionering en nieuwe medicijn combinaties, is
het uiteindelijk de stralingsgevoeligheid die
het vermogen om verder de maximale
toxiciteitvrije overleving voor patiënten te
verkrijgen beperkt. Inzicht in de genetica
van de stralingsgevoeligheid is dus van
cruciaal belang. (Barnett et al. 2009)
Het lijkt de moeite waard om in follow-up
onderzoek van patiënten te proberen vast
te stellen, wat voor soort processen er
betrokken zijn bij het ontstaan van subklinische restschade die zich kan ontwikkelen
tot een klinisch manifest laat effect.
Voor de kwalitatieve beoordeling van
fibrose, ofwel de mate van stugheid, kan
gebruik gemaakt worden van de Common
terminology Criteris for Adverse Events. De
CTC is oorspronkelijk ontworpen voor acute
bijwerkingen/schade, maar is inmiddels
ook geschikt voor late schade. EORTC
(European Organisation for Research and
Treatment of Cancer ) en RTOG (Radiation
Therapy Oncology Group) criteria voor
acute en late schade zijn in dit systeem
verwerkt. Het systeem is volledig
bijgewerkt (CTEP CTC-AE = cancer therapy
evaluation programme common toxicity
criteria-adverse events) (hypopharynxcarcinoom, landelijke richtlijn, 2007)
Het gebruik van het ICF-raamwerk geeft
inzicht in het functioneren van de oncologische patiënt. Begrip van structurele en
anatomische afwijkingen en beperkingen
in activiteiten en participatie geven een
beter inzicht in de mogelijkheden van de
patiënt.(Gilchrist et al, 2009)
Het zal bij het opzetten van multidisciplinaire en transmurale netwerken bij de
behandeling van oncologische patiënten
van groot belang zijn dat ook de oncologie
fysiotherapeut hierin een actieve en
adviserende rol krijgt.
De ontwikkeling van evidence-based
richtlijnen voor het fysiotherapeutisch
begeleiden/behandelen van patiënten met
(risico op) stralingsfibrose na radiotherapie
is gewenst. Hiervoor zullen er eerst meer
studies moeten komen, waarin de effecten
van fysiotherapeutische interventies bij
langetermijnbijwerkingen beschreven
worden en waarbij patiënten in de tijd
gevolgd worden.
Conclusie
Langetermijnbijwerkingen van
radiotherapie veroorzaken schade aan
organen (longen, nieren, hart, lever en
centraal zenuwstelsel), functionele
beperkingen (bewegingsbeperkingen,
krachtsverlies) en kunnen tevens
secundaire maligniteiten veroorzaken.
Kennis over de gevolgen van de
behandeling van kanker zijn essentieel.
Patiënten en behandelaars moeten zich
ervan bewust zijn dat de kans op een risico
voor het ontwikkelen van langetermijnbijwerkingen na radiotherapie levenslang is.
Een vroege betrokkenheid van de fysiotherapeut is gewenst met betrekking tot het
geven van informatie, het beoordelen van
functieverlies en mogelijkheden van
functieherstel.
Naast de behandeling van de bewegingsbeperkingen en het lymfoedeem zal er ook
rekening gehouden moeten worden met
comorbiditeit door bijwerkingen op lange
termijn na radiotherapie, zoals cardiotoxiciteit, longproblemen, fracturen, blaas-,
darm- en neurologische problematiek.
Literatuurlijst
Ann Yi, Hak Hee Kim, Hee Jung Shin, Mi Ock
Huh, Seung Do Ahn & Bo Kyeong Seo.
(2009). Radiation-Induced Complications
after Breast Cancer Radiation Therapy.
Korean Journal of Radiology , 10 (5), 496-507.
Barnett GC, West CML, Dunning AM, Elliott
RM, Coles CE, Pharoah PDP & Burnet NG.
(2009). Normal tissue reactions to
radiotherapy towards tailoring treatment
dose by genotype. Nature Reviews Cancer , 9
(2), 134–142.
Bentzen S. (2006). Preventing or reducing
late side effects of radiation therapy:
radiobiology meets molecular pathology.
nature reviews, 6 (9), 702-713
Bentzen SM & Dische S. (2001, december).
Late morbidity: the Damocles Sword of
radiotherapy? Radiotherapy and Oncology
(3), 31, 219-221 .
Bentzen SM et al. (2008). The UK
Standardisation of Breast Radiotherapy
(START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer:
a randomised trial. The Lancet Oncology, 9
(4), 331–341.
De Santis M, Luzi S, Errico A, Frascino V,
Mangiacotti MG, Picardi V & Morganti AG.
(2005). impact of dose and volume on
subcutaneous fibrosis. RAYS, 30 (2), 169-173.
Dropcho E. (2010). Neurotoxicity of
radiation therapy. Neurologic clinics, 61 (9),
233-246.
IKA werkgroep fysiotherapie. (2009).
fysiotherapeutische begeleiding bij (risico
op) stralingsfibrose.
Johansson S, Svensson H & Denekamp J;.
(2002). Dose response and latency for
radiation-induced fibrosis, edema, and
neuropathy in breast cancer patients.
International Journal of Radiation Oncology
• Biology • Physics, 52 (5), 1207-1219.
Jung H, Beck-Bornholdt HP, Svoboda V,
Alberti W & Herrmann T. (2001).
Quantification of late complications after
radiation therapy. radiotherapy and
oncology, 28 (1), 217-234.
Kwaliteitsinstituut voor de
Gezondheidszorg CBO & Vereniging van
Integrale Kankercentra. (2009). Revisie CBO
richtlijn lymfoedeem. cbo richtlijn. oncoline.
Kwaliteitsinstituut voor de
Gezondheidszorg CBO & Vereniging van
Integrale Kankercentra. (2008). behandeling
van het mammacarcinoom. cbo richtlijn.
oncoline.
Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidzorg
CBO. (2003). weke delen tumoren. cbo
richtlijn. oncoline.
Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals
tumoren (NWHHT). (2008). hypopharinxcarcinoom. cbo richtlijn. oncoline.
van de Velde CJH, van Krieken JHJM, de
Mulder PHM & Vermorken JB. (2005).
Oncologie (7 ed.). Bohn Stafleu van Loghum.
Gilchrist LS, Galantino ML,Wampler M,
Marchese VG, Morris GS & Ness KK.(2009). A
Framework for Assessment in Oncology
Rehabilitation. Physical Therapy, 89 (3), 286-306
Nr 4 G december G 2010
13