Met Epstein-Barrvirus geassocieerde hemofagocytose

c a s u ï s t i e k
Met Epstein-Barrvirus geassocieerde
hemofagocytose
Auteurs
J.A.M. van Laar, C.M.P. Buysse, A.C.T.M. Vossen, B. van den Berg, K. van Lom,
J. Deinum, P. Sonneveld en P.M. van Hagen
Trefwoorden
Epstein-Barrvirus, hemofagocytose, hemofagocytotische lymfohistiocytose,
oplosbare interleukine 2-receptor, mononucleosis infectiosa
Samenvatting
In dit artikel worden 3 ogenschijnlijk immunocompetente adolescenten beschreven met fulminante mononucleosis infectiosa met Epstein-
Barrvirus (EBV)-geassocieerde hemofagocytotische lymfohistiocytose. Met een kwantitatieve
PCR werd een hoge EBV-DNA-titer in het serum
aangetoond. Eén patiënte overleed met een stijgende EBV-DNA-titer, ondanks corticosteroïden,
antivirale en geïntensiveerde, immunomodulatoire behandeling. De andere patiënten werden
direct na de diagnose met aciclovir en/of corticosteroïden behandeld. Een snelle, klinische
verbetering ging gepaard met een logaritmische
daling van de EBV-DNA-titer.
Aan de hand van deze casussen wordt het ziektebeeld toegelicht. De conclusie luidt dat bij
immunocompetente patiënten met EBV-geassocieerde hemofagocytotische lymfohistiocytose, kwantitatief monitoren van EBV-DNA en
snelle behandeling met antivirale therapie en/of
corticosteroïden noodzakelijk is. Indien de EBVDNA-titer niet daalt, moet de behandeling op
tijd worden geïntensiveerd.
Inleiding
daan, en een secundaire vorm (zie Tabel 2 op pagina
195). Bij kinderen met familiale HLH (FHL) is een
viertal mutaties als oorzaak van de immunologische
disbalans beschreven, waarvan 3 op het niveau van
perforinefunctie.5,6 Als gevolg hiervan kunnen door
virussen (vaak EBV) geactiveerde T-cellen enerzijds
geen virale ‘killing’ uitvoeren en anderzijds geen
apoptose van overactieve fagocyterende cellen bewerkstelligen. De hierdoor veroorzaakte ‘cytokinestorm’ onderhoudt fagocytose door mononucleaire
cellen en veroorzaakt systemische verschijnselen van
sepsis.7 De verhoogde s-IL-2R-spiegels worden door
IL-2-geactiveerde T-cellen geproduceerd en dragen
bij tot deze verschijnselen.4,8
Behandeling met chemotherapeutica, immunomodulatoire en antivirale middelen, en beenmergtransplantatie kunnen bij HLH zijn aangewezen.
Kinderen worden volgens het door de ‘Histiocyte
Society’ en de WHO ontwikkelde HLH-04-protocol behandeld met steroïden, etoposide, ciclosporine
Fulminante mononucleosis infectiosa (‘infectious
mononucleosis’; IM) met EBV-geassocieerde hemofagocytotische lymfohistiocytose (HLH) is een
zeldzame manifestatie van een EBV-infectie bij immunocompetente patiënten.1,2 Hemofagocytose in
diverse organen, zoals beenmerg of de lymfklieren,
is onderdeel van het ernstige HLH-syndroom. Dit
syndroom wordt verder gekenmerkt door koorts,
splenomegalie, pancytopenie, hyperferritinemie,
hypertriglyceridemie, verminderde NK-celactiviteit
en sterk verhoogde, oplosbare (‘soluble’) IL-2-receptor (s-IL-2R)-spiegels (zie Tabel 1 op pagina 194).1-4
Hemofagocytose wordt soms pas na herhaalde beenmergpuncties opgemerkt, waardoor vaak vertraging
in de diagnostiek ontstaat. Tests voor perifere diagnostiek zijn niet bekend.
Er bestaat onderscheid tussen een primaire vorm
van HLH, waarbij vooral jonge kinderen (0-2 jaar,
maar ouder bij de syntaxin-11-mutatie) zijn aange-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
(Ned Tijdschr Hematol 2006;3:193-9)
HE M a t o l o g i e vol.
3
nr.
5 - 2006
193
c a s u ï s t i e k
Tabel 1. Criteria voor hemofagocytotische lymfohistiocytose (HLH).
Diagnose HLH indien aan 1 of 2 wordt voldaan.
1. moleculaire diagnose van HLH
2. voldoen aan (5 van de 8) diagnostische criteria
• koorts
• splenomegalie
• cytopenie in >2 lijnen:
- Hb-gehalte <5,6 mmol/l
- trombocyten <100x109/l
- neutrofiele granulocyten <1x109/l
• hypertriglyceridemie (nuchter >3 mmol/l) en/of hypofibrinogenemie (<1,5 g/l)
• hemofagocytose in beenmerg, lymfklier, milt, lever of andere organen
• verlaagde of afwezige NK-celactiviteit
• hyperferritinemie (>500 μg/l)
• oplosbaar CD25 (s-IL-2R) >2.400 iU/ml
De criteria zijn volgens de ‘Histiocyte Society’ voor HLH en aangepast uit referentie 4. De diagnose familiale
HLH kan worden gesteld door specifieke genmutaties, positieve familieanamnese en als consanguïniteit bij de
ouders waarschijnlijk is. s-IL=oplosbare (‘soluble’) interleukine.
en, bij neurologische manifestaties, intrathecaal methotrexaat.4,9 Bij volwassenen lijkt vroege behandeling met etoposide ook overlevingswinst te geven
(van 10 naar 87%), maar algemeen aanvaarde richtlijnen voor de behandeling van volwassen HLHpatiënten ontbreken.2,3,9,10
In dit artikel worden 3 patiënten met fulminante IM
en EBV-HLH beschreven, bij wie de EBV-DNA-titer geassocieerd is met het ziektebeloop. Gezien de
ervaringen met deze patiënten, is het noodzakelijk
om actief naar hemofagocytose te zoeken en daarbij
nauwlettend het effect van de behandeling te controleren met de EBV-DNA-titer.11
Ziektegeschiedenis
Patiënte 1
Een 15-jarig, voorheen gezond, meisje ontwikkelde
pancytopenie, diffuse intravasale stolling (DIS) en
verhoging van leverenzymen nadat zij een week
griepachtige symptomen had. Bij opname (dag 1)
was zij in shock en werden hepatosplenomegalie,
pneumonitis, ascites en pancytopenie gevonden.
Zij werd met positieve inotropica en antibiotica
op de afdeling Intensive Care gestabiliseerd. Het
beenmerg op dag 1 liet geen monoklonale celpopulaties zien, maar was hypercellulair en reactief.
Lage aantallen NK-, B- en CD4-cellen, met een
relatieve overmaat van CD8-cellen (0,42x109/l)
in het serum suggereerden een virale ontsteking.
194
vol.
3
nr.
5 - 2006
De serologische tests wezen op een acute primaire
EBV-infectie (zie Tabel 3). Kwantitatieve real-time
PCR (gebaseerd op een TaqMananalyse) van perifeer bloed en beenmergsupernatant toonde een
hoge EBV-DNA-titer (respectievelijk 2,2 en 4,7x106
kopieën/ml).12 Vanwege de ernstige, vermoedelijk
EBV-gerelateerde pancytopenie werd vanaf dag 2
prednisolon (1 mg/kg/dag) gegeven. Hypertriglyceridemie werd voor het eerst opgemerkt op dag 4. Op
dag 15 werd ganciclovir (3,5 mg/kg/dag) aan de medicatie toegevoegd wegens klinische verslechtering
en een stijgende EBV-DNA-titer (zie Figuur 1 op
pagina 196). ‘Adult respiratory-distress syndrome’
(ARDS) en nierinsufficiëntie ontwikkelden zich,
waarna de behandeling werd geïntensiveerd met immunoglobulines en rituximab op dag 18 en 21. De
EBV-DNA-titer bleef echter stijgen en de patiënte
overleed aan ARDS en multipel orgaanfalen op dag
22. Microscopisch onderzoek van autopsiemateriaal
liet hemofagocytose zien in longen, lever, milt en
lymfklieren. Het beenmerg bleek hypoplastisch. Insituhybridisatie toonde EBV in lymfocyten en macrofagen uit long en lymfklieren.
Patiënte 2
Een 17-jarig meisje zonder opvallende voorgeschiedenis werd opgenomen (dag 1) na 2 weken
griepachtige verschijnselen. Zij had koorts, icterus, hepatosplenomegalie, ascites, gegeneraliseerde
lymfadenopathie, gestegen leverenzymen, leuko-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
Tabel 2. Oorzaken van hemofagocytotische lymfohistiocytose (HLH).
Primaire HLH
Secundaire HLH
•
•
FHL-1: perforine: 9q21.3-22-mutatie (onbekend gen)
FHL-2: perforinedeficiëntie: 10q21-22-mutatie
(PRF-1-gen)
FHL-3: verstoorde perforinerelease: 17q25-mutatie
(munc 134-gen)
FHL-4: verstoord perforinetransport: 6q24-mutatie
(syntaxin-11-gen)
viraal
• EBV
• CMV
• hiv
• HHV6 en HHV8
• parvovirus B19
•
‘X-linked’ lymfoproliferatieve ziekte
bacterieel
• Mycobacterium tuberculosis, histoplasmose
•
Chediak-Higashisyndroom
parasitair
• leishmaniasis
•
Griscelli II-syndroom
auto-immuun
• SLE, reumatoïde artritis
•
•
lymforeticulaire maligniteiten
• T/NK-NHL
• ‘panniculitis-like’ T-cellymfoom
• NK-celleukemie
FHL=familiale HLH, EBV=Epstein-Barrvirus, CMV=cytomegalievirus, SLE=systemische lupus erythematodes,
NHL=non-Hodgkinlymfoom, HHV=humaan herpesvirus.
penie, hypertriglyceridemie, en een verlengde, geactiveerde, partiële tromboplastine- en protrombinetijd. Dyspnoe met een dubbelzijdig infiltratief
longbeeld (zie Figuur 2 op pagina 196), pancytopenie, een stijgende lactaatdehydrogenase (LDH)concentratie en ‘low-grade’ DIS ontwikkelen zich
op dag 7. De volgende dag werd zij vanwege respiratoire insufficiëntie naar het Erasmus MC te Rotterdam overgeplaatst.
Beenmergcytologie liet een megaloblastaire erytropoëse zien en daarnaast fagocytose van intacte
erytrocyten, erytroblasten en trombocyten door
macrofagen/histiocyten die passen bij hemofagocytose. Het beenmerg vertoonde geen monoklonale cellen. De serologie was kenmerkend voor een
acute EBV-infectie (zie Tabel 3) met hoge EBVDNA-titers in serum en beenmergsupernatant
(respectievelijk 1,7 en 1,8x106 kopieën/ml). Deze
waarden zijn 100 keer hoger dan in het celsediment van het beenmerg. In ascites en bronchialelavagevloeistof werd EBV-DNA (respectievelijk
1,2 en 3,0x104 kopieën/ml) aangetroffen. De diagnose EBV-‘virus-associated hemophagocytic
syndrome’ (VAHS) met pneumonitis werd gesteld en behandeling met prednisolon (1 mg/kg/
dag) en aciclovir (30 mg/kg/dag gedurende 10
dagen) begon op dag 9. De koorts, pancytopenie en longafwijkingen verdwenen geleidelijk. De
EBV-DNA-titer in het serum verminderde direct
met 1 log per 3-5 dagen. Corticosteroïden werden
afgebouwd en gestopt op dag 23. De EBV-DNAtiter bereikte de detectiegrens van circa 100 kopieën/ml op dag 22 en bleef onmeetbaar (zie Figuur 1
op pagina 196). Na 36 dagen ziekenhuisopname,
Tabel 3. EBV-serologie en EBV-DNA-titer bij 3 patiënten met EBV-HLH.
Patiënt
IgM
IgG-VCA
IgG-EA
IgG-NA
EBV-DNA
(kopieën/ml)
1
+
+
-
-
2.240.000
2
+
+
+
-
1.780.000
3
grens
+
grens
-
323.000
EBV=Epstein-Barrvirus, HLH=hemofagocytotische lymfohistiocytose, VCA=’viral capsid antigen’, EA=’early
antigen’, NA=’nuclear antigen’, Ig=immunoglobuline.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e vol.
3
nr.
5 - 2006
195
c a s u ï s t i e k
steroïden
immunoglobulinen
gangciclovir
9
EBV-DNA-concentratie in serum (kopieën/ml)
10
patiënte 1
anti-CD20
108
patiënte 2
patiënte 3
overlijden
107
106
105
steroïden
aciclovir
104
103
102
steroïden
101
ontslag
0
10
ontslag
10-1
14
-7 0
7
14
21
28
35
375
dagen
Figuur 1. EBV-DNA-titer in verhouding tot de behandeling en de tijd bij 3 immunocompetente patiënten met EBV-geassocieerde hemofagocytotische lymfohistiocytose.
waarvan 11 dagen met mechanische beademing,
werd de patiënte in goede conditie ontslagen. Een
jaar later was zij symptoomloos, maar met een
persisterende, milde hemofagocytose in het beenmerg.
Patiënte 3
Patiënte 3 presenteerde zich op 17-jarige leeftijd
met griepachtige verschijnselen, koorts, gewichtsverlies, pancytopenie, een middenkwabpneumonie
en hepatosplenomegalie. Ferritine- en triglyceridenwaarden bleken verhoogd (respectievelijk 9.328
µg/ml en 5,11 mmol/l). Het beenmerg was wisselend celrijk met een toxisch beeld, veel grote blastaire/viraalgeprikkelde lymfocyten en toegenomen
aantallen intacte cellen fagocyterende macrofagen
(zie Figuur 3a en b). In het bloed werd naast een
omvangrijke populatie geactiveerde T-cellen (circa 60%) een populatie geactiveerde macrofagen
(HLA-DR+/MPO+/CyCD68+/CD11b+/CD13.33+/
CD16+/CD32+/CD64+/CD80+/CD86 -)
gezien
(circa 15%). Deze laatste cellen waren ook in het
beenmerg waarneembaar. Er werden geen monoklonale of onrijpe, myeloïde of lymfoblastaire cellen gevonden. Virologisch onderzoek toonde een
196
vol.
3
nr.
5 - 2006
acute EBV-infectie aan met een hoge EBV-DNAtiter (zie Tabel 3 op pagina 195). Direct na de behandeling met prednisolon (1 mg/kg/dag i.v.) en
antibiotica (imipenem vanwege het vermoeden op
Figuur 2. Röntgenfoto van de thorax van patiënte 2 7 dagen
na opname. Bilaterale, infiltratieve afwijkingen, met name in de
bovenkwabben, die passen bij een EBV-pneumonitis, zijn te zien.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
A
B
Figuur 3. Fagocytose door macrofagen van intacte erytrocyten, trombocyten en segmentkernige granulocyten in het beenmerg van patiënte 3 met EBV-gerelateerde hemofagocytose.
een pneumonie) knapte de patiënte op, normaliseerde het bloedbeeld en nam de EBV-DNA-titer
af (zie Figuur 1). Na 12 dagen kon zij in goede
klinische toestand worden ontslagen.
Discussie
Pulmonale betrokkenheid bij patiënten met IM en
HLH is zeldzaam en geassocieerd met een hoge mortaliteit.1,2 HLH en de ernst hiervan worden vaak niet
direct onderkend bij deze patiënten.1,8,10 Het beleid
in het Erasmus MC is erop gericht om actief te zoeken naar EBV en hemofagocytose bij patiënten met
koorts en pancytopenie, en om het ziektebeloop te
monitoren met de EBV-DNA-titer.
Bij gebrek aan richtlijnen over de diagnose van en
het beleid voor fulminante IM en HLH bij immunocompetente patiënten, werd bij de bovengenoemde
3 patiënten de meting van de serum EBV-DNA-titer verricht met een recent ontwikkelde, snelle, gevoelige en makkelijk toepasbare PCR-techniek. De
EBV-DNA-titer was bij deze patiënten significant
hoger dan bij patiënten met een ongecompliceerde
IM (<104 kopieën/ml) en vergelijkbaar met die van
patiënten met een lymfoproliferatieve posttransplantatieziekte (7,4x104 tot 3,2x106 kopieën/ml).12
De hier beschreven jonge, adolescente patiënten
hadden geen tekenen van lymfoproliferatieve ziekte
of immunodeficiëntie, noch klinisch, noch op basis
van hun medische voorgeschiedenis, hiv-serologie
of immunologische tests. Voorts waren allen goed
gevoed en van gemiddelde sociale afkomst.
De bij deze ziektegeschiedenissen gevonden hoge
EBV-DNA-titers van meer dan 105 kopieën/ml,
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
voorspellen een gecompliceerd beloop van de EBVinfectie. Dit stemt overeen met vroegere studies
waarin de semikwantitatief gemeten EBV-DNAtiter correleert met een ernstig ziektebeeld.13 Hoewel het algemeen aanvaard is om een fulminante
IM met corticosteroïden te behandelen, is de hoge
EBV-DNA-titer een reden geweest om bij 2 van de 3
patiënten antivirale therapie te starten. Dit vanwege
de mogelijkheid dat het virale ziektebeeld zich nog
in een lytische fase zou bevinden, waarin een gering
gunstig effect van antivirale middelen is beschreven. Er bestaat geen eenduidige mening om, als
de EBV-DNA-titer de 105 kopieën/ml overschrijdt,
onmiddellijk met steroïden en antivirale therapie te
starten. Onze ervaring met de hier beschreven ziektegeschiedenissen heeft ertoe geleid om bij patiënten
met fulminante IM met een hoge EBV-DNA-titer
deze combinatietherapie te starten, vooral wanneer
HLH aanwezig is.
Het ontbreken van snelle klinische verbetering is
prognostisch ongunstig. Actief zoeken naar HLH
met herhaalde beenmergpuncties, s-IL-2R-bepalingen en, indien mogelijk, NK-celactiviteit (in
gespecialiseerde centra zoals het Leids Universitair
Medisch Centrum) is geïndiceerd. s-IL-2R-bepalingen kunnen momenteel in het Erasmus MC worden verricht. Indien geen hemofagocytose wordt
gevonden in het beenmerg, moet men ook beducht
zijn voor ‘sampling error’ (patiënt 1) of lokalisatie
in andere organen. Indien HLH volgens de criteria bewezen is en een verergerende kliniek met een
oplopende EBV-DNA-titer optreedt, ondanks steroïden en antivirale therapie, is volgens het HLH-04protocol agressieve, chemotherapeutische immuno-
HE M a t o l o g i e vol.
3
nr.
5 - 2006
197
c a s u ï s t i e k
Aanwijzingen voor de praktijk
1.Epstein-Barrvirus (EBV)-geassocieerde hemofagocytotische lymfohistiocytose (EBV-HLH) is een
potentieel fatale ziekte bij adolescenten.
2.Bij patiënten met fulminante mononucleosis infectiosa moet aan hemofagocytose (en daarom
ook aan EBV-HLH) worden gedacht.
3.Diagnostiek naar hemofagocytose en EBV-DNA moet agressief zijn bij deze patiënten en bestaat uit het afwerken van de criteria uit Tabel 1 en uit PCR.
4.Patiënten met EBV-HLH moeten met steroïden en eventueel antivirale middelen worden behandeld.
5.Bij EBV-HLH staat de EBV-DNA-titer centraal in het beoordelen van de therapeutische effectiviteit van de ingestelde therapie.
6.Indien de EBV-DNA-titer tijdens deze behandeling stijgt, moet de patiënt worden behandeld
met etoposide, ciclosporine, dexamethason en eventueel intrathecaal methotrexaat volgens het
HLH-04-protocol.
suppressieve behandeling binnen een week in een
verwijzingscentrum aangewezen.2-6 Deze behandeling is inmiddels onomstreden bij kinderen met
EBV-HLH, maar lijkt ook overlevingswinst bij adolescenten met EBV-HLH te geven.9
Conclusie
Al deze bevindingen impliceren dat hemofagocytose snel moet worden onderkend bij patiënten met
(pan)cytopenie en koorts. EBV-DNA-diagnostiek
moet worden verricht. Bij fulminante IM moet
vooral in het beenmerg actief naar hemofagocytose
worden gezocht. Voorts is de EBV-DNA-titer een
waardevolle, klinische parameter voor het monitoren van deze patiënten.
Referenties
1. Mroczek EC, Weisenburger DD, Grierson HL, Markin R,
Purtilo DT. Fatal infectious mononucleosis and virus-associated hemophagocytic syndrome. Arch Pathol Lab Med
1987;111:530-5.
2. Kikuta H, Sakiyama Y, Matsumoto S, Oh-Ishi T, Nakano T,
Nagashima T, et al. Fatal Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome. Blood 1993;82:3259-64.
3. Imashuku S. Differential diagnosis of hemophagocytic
198
vol.
3
nr.
5 - 2006
syndrome: underlying disorders and selection of the most
effective treatment. Int J Hematol 1997;66:135-51.
4. Henter JI, Elinder G, Ost A. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of the
Histiocyte Society. Semin Oncol 1991;18:29-33.
5. Zur Stadt U, Schmidt S, Kasper B, Beutel K, Diler AS,
Henter JI, et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to chromosome 6q24 and
identification of mutations in syntaxin 11. Hum Mol Genet
2005;14:827-34.
6. Katano H, Ali MA, Patera AC, Catalfamo M, Jaffe ES,
Kimura H, et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection
associated with mutations in perforin that impair its maturation. Blood 200;103:1244-52.
7. Osugi Y, Hara J, Tagawa S, Takai K, Hosoi G, Matsuda Y, et
al. Cytokine production regulating Th1 and Th2 cytokines in
hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1997;89:4100–3.
8. Janka G, Zur Stadt U. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program 2005;82-8.
9. Imashuku S, Kuriyama K, Sakai R, Nakao Y, Masuda S,
Yasuda N, et al. Treatment of Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH) in young
adults: a report from the HLH study center. Med Pediatr
Oncol 2003;41:103-9.
10. Emmenegger U, Schaer DJ, Larroche C, Neftel KA. Haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and chal-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
lenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314.
11. Van Laar JA, Buysse CM, Vossen AC, Hjálmarsson B, Van
den Berg B, Van Lom K, et al. Epstein Barr viral load assessment in immunocompetent patients with fulminant infectious mononucleosis, Arch Intern Med 2002;162:837-9.
12. Niesters HG, Van Esser J, Fries E, Wolthers KC,
Cornelissen J, Osterhaus AD. Development of a real-time
quantitative assay for detection of Epstein-Barr virus.
J Clin Microbiol 2000;38:712-5.
13. Yamamoto M, Kimura H, Hironaka T, Hirai K, Hasegawa S,
Kuzushima K, et al. Detection and quantification of virus
DNA in plasma of patients with Epstein-Barr virus-associated diseases. J Clin Microbiol 1995;33:1765-8.
Correspondentieadres
Ontvangen 9 maart 2006, geaccepteerd 27 april 2006.
Mw. dr. C.M.P. Buysse, kinderarts
Dr. J.A.M. van Laar, internist
Erasmus MC
Afdeling Interne Geneeskunde
Sectie Immunologie
Dr. Molewaterplein 40
3015 GD Rotterdam
Tel.: 010 463 38 44
Fax: 010 463 32 68
E-mailadres: [email protected]
Afdeling Kindergeneeskunde
Verkorte productinformatie MabCampath®
Samenstelling Een flacon bevat 30 mg alemtuzumab (30 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie). Indicaties MabCampath® is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die zijn behandeld met alkylerende stoffen en die na behandeling met
fludarabinefosfaat geen volledige of gedeeltelijke respons of slechts een korte remissie (minder dan 6
maanden) hebben bereikt. Dosering en wijze van toediening Alle doses dienen te worden toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende ongeveer 2 uur. Tijdens de eerste behandeling
dient MabCampath® te worden toegediend in stijgende doses: 3 mg op dag 1, 10 mg op dag 2 en 30 mg
op dag 3 (zie voor details over dosisescalatie de SmPC). Daarna is de aanbevolen dosis 30 mg per dag,
3 keer per week tot een maximum van 12 weken. Premedicatie Analgeticum en antihistaminicum moeten voorafgaand aan iedere infusie worden toegediend. Er wordt aangeraden om tijdens de dosisverhoging voor elke MabCampath-infusie 100-200 mg hydrocortison (of equivalent) te geven. Contra-indicaties Hypersensitiviteit of anafylactische reacties op muriene proteïnen of op een van de hulpstoffen. Bij
patiënten met actieve systemische infecties, besmetting met HIV, actieve secundaire maligne tumoren en
bij zwangerschap en borstvoeding. Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wanneer langer dan 7 dagen wordt gestopt met de behandeling, dient herbehandeling
wederom te starten met een dosisescalatie. Infectieprofylaxe Tijdens de behandeling dienen patiënten
antibiotica (co-trimoxazol) en antivirale middelen (vb valacy clovir) toegediend te krijgen en te continueren na de behandeling tot CD4+ > 0,2 x 109/l. Indien CD4+-tellingen niet verkrijgbaar zijn, moet men
de infectieprofylaxe nog 4 maanden continueren. Bij patiënten die MabCampath® hebben gekregen heeft
zich hypotensie van voorbijgaande aard voorgedaan. Men dient voorzichtig te zijn bij het behandelen van
patiënten met ischemische hartziekte, angina pectoris en/of patiënten die anti-hypertensiva ontvangen.
Bloedproducten dienen bestraald te worden in verband met het potentieel voor tranfusie-geassocieerde
GVHD. Bijwerkingen Infusie-gerelateerde reacties Zeer frequent (> 10%) gemelde reacties waren
koorts, rigors, misselijkheid, braken, hypotensie, vermoeidheid, uitslag, urticaria, dyspneu, hoofdpijn, pruritus en diarree (vnl. Graad 1-2). Ernstige reacties gerelateerd aan een “cytokine release syndrome” waaronder bronchopasme, syncope, pulmonale infiltraten, ARDS en myocardinfarct hebben zich voorgedaan
met in met zeldzame gevallen een fatale afloop. Acute infusiegerelateerde reacties komen voornamelijk
voor tijdens de eerste behandelingsweek. In zeldzame gevallen heeft zich een tumorlysissyndroom of een
intracraniale hemorragie voorgedaan. Infecties Ernstige infecties (graad 3 of 4) zijn zeer frequent (>10%)
gemeld waaronder herpes simplex en pneumonie. Opportunistische infecties waaronder Pneumocystis
carinii pneumonie (PCP), cytomegalovirus (CMV),Aspergillus pneumonie en herpes zoster doen zich frequent voor (>1-10%). Hematologische reacties Frequent (>1-10%) zijn ernstige bloedingreacties en pancytopenie gemeld. AIHA en auto-immuun thrombocytopenie zijn in zeldzame gevallen opgetreden met
fatale afloop. Handelsvorm Doos met 3 flacons van 2 ml met een inhoud van 1 ml kleurloos concentraat. Registratienummer EU/1/01/193/002 Naam en adres registratiehouder Schering
Nederland B.V., Postbus116, 1380 AC Weesp - tel. (0294) 46 24 24. Datum van goedkeuring/herziening van deze tekst 16 augustus 2005. Afleveringsstatus UR. Stand van informatie april 2006.
Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag verkrijgbaar.
U-1144-NL 04.06
www.schering.nl
References:
I) Keating MJ et al. Blood 2002; 99: 3554-61
II) SmPC MabCampath®, Schering Nederland BV
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
Mw. dr. A.C.T.M. Vossen, viroloog
Afdeling Virologie
Dr. B. van den Berg, intensivist
Afdeling Intensive Care
Mw. dr. K. van Lom, wetenschappelijk medewerker
Prof. dr. P. Sonneveld, hematoloog
Afdeling Hematologie
Dr. J. Deinum, internist
Universitair Medisch Centrum St Radboud
Afdeling Interne Geneeskunde
Geert Grooteplein 8
6500 HB Nijmegen
Correspondentie graag richten aan de eerste
auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
HE M a t o l o g i e vol.
3
nr.
5 - 2006
199