De diagnostische mogelijkheden van spiro

De diagnostische mogelijkheden van spiroergometrisch onderzoek bij patiënten met een
verdenking op een mitochondriële myopathie
dr. A.R. Hoogeveen, sportarts
Samenvatting
Dit artikel illustreert aan de hand van een patiëntbespreking de diagnostische mogelijkheden van spiroergometrisch onderzoek bij patiënten met een verdenking op een mitochondriële myopathie.
Spiro-ergometrisch onderzoek bij een patiënte met
een mitochondriële myopathie laat een opvallend afwijkende zuurstofpols zien. De vlakke zuurstofpols
past bij een volledig gestoorde oxidatieve capaciteit
van de skeletspieren. Het verloop van de zuurstofpols
bij een patiënt met een mitochondriële myopathie is
niet eerder in de literatuur beschreven. De zuurstofpols lijkt een potentiële indicator voor een myopathie
en kan mogelijk als non-invasieve voorscreening
dienen bij patiënten met onbegrepen inspanningsintolerantie.
Inleiding
Moeheid, kortademigheid en een beperkte inspanningscapaciteit zijn vaak voorkomende klachten van
patiënten in de eerste en tweede lijn. Slechts in een
beperkt aantal gevallen kan tot een duidelijke diagnose worden gekomen. Het chronisch vermoeidheidsyndroom is vaak een diagnose per exclusionem.
Soms zijn de klachten echter gebaseerd op een zeldzaam beeld, zoals bijvoorbeeld een mitochondriële
myopathie.
In dit artikel wordt een patiënte gepresenteerd met
vermoeidheidsklachten op basis van een mitochondriële myopathie. De aandoening van deze patiënte
was eerder gediagnosticeerd als een chronisch vermoeidheidsyndroom. De mogelijkheden van spiroergometrisch onderzoek bij de verdenking op een
mitochondriële myopathie worden in dit artikel geïllustreerd.
Casus
Patiënte is een 52-jarige vrouw. Zij presenteerde zich
op eigen initiatief. De voorgeschiedenis vermeldt een
hypertensie waarvoor patiënte behandeld wordt met
een ACE-remmer. Verder is zij op 43-jarige leeftijd
een aantal weken opgenomen geweest in verband met
een depressie. Sedert acht jaar is zij bekend met de
diagnose myalgische encephalomyopathy ME (internist). Patiënte was reeds neurologisch geëvalueerd
zonder dat dit een diagnose opleverde. Oriënterend
bloedonderzoek liet bij herhaling geen afwijkingen
zien. De hoofdklacht was een sinds vele jaren aanwezige vermoeidheid. Er was een inspanningsintolerantie waarbij zij reeds bij geringe inspanningen een
snelle hartslag voelde. Soms voelde ze spierpijn na
Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1
inspanningen en activiteiten zoals het optillen van
een kind. Zij had de moeheid reeds geaccepteerd en
een manier gevonden om daarmee om te gaan, maar
haar hulpvraag betrof haar twijfel aan de vage diagnose ME.
Bij lichamelijk onderzoek had patiënte een normaal
postuur, een lengte van 159 cm bij een gewicht van 53
kg en een bloeddruk van 150/90 mmHg. Bij auscultatie van hart en longen werden geen afwijkingen vastgesteld. Het bewegingsapparaat liet een matige spierontwikkeling zien, passend bij een fysiek weinig actieve levenswijze, maar geen opvallende beperkingen.
Er waren goede perifere pulsaties en oriënterend neurologisch onderzoek liet geen afwijkingen zien.
Om de subjectieve inspanningsintolerantie te kwantificeren en een mogelijke beperking te kwalificeren,
werd besloten tot spiro-ergometrisch onderzoek
(Oxycon alpha, Jaeger BeNeLux BV, Nederland).
Bespreking van het spiro-ergometrisch onderzoek
Patiënte werd door middel van een fietstest belast
met een oplopend protocol van 10 watt per minuut.
De stopreden was algehele vermoeidheid. De maximale bloeddruk was 160/80 mmHg, de maximale
hartfrequentie bedroeg 167 slagen per minuut. Het
elektrocardiogram was normaal en liet bij inspanning
geen ritmestoornissen of veranderingen van het ST-T
segment zien. Het maximale vermogen was 65 W
(voorspeld: >120 W); de maximale zuurstofopname
21 ml/min/kg (voorspeld: >28 ml/min/kg). Bij een
normaal expiratoir volume was er een zeer ruime
ademreserve van 62% (voorspeld: 15-30%). De dode
ruimteventilatie en de ademefficiëntie gedurende de
test waren volledig normaal. De arteriële bloedgas bij
inspanning liet een pO2 zien van 98 mmHg met een
berekend alveolair-arterieel pO2 verschil van 17
mmHg (normaal <30 mmHg). De CK waarde na 5
uur inspanning was 232 u/l, het lactaat bij maximale
inspanning 3,7 mmol/l.
In figuur 1 is het verloop van de zuurstofpols te zien.
De zuurstofpols is de hoeveelheid zuurstof die per
hartslag wordt rondgepompt. De zuurstofpols is gebaseerd op de wet van Fick, die reeds in 1870 stelde
dat de zuurstofopname gelijk is aan het product van
het hartminutenvolume en de zuurstofextractie1 (formule 1). De zuurstofpols van patiënte vertoont nauwelijks een stijging tijdens de inspanning, terwijl een
normale zuurstofpols tot het einde van de inspanning
oploopt. Ter vergelijk is een normaal verloop van de
zuurstofpols bij een gezonde 50-jarige vrouw te zien
16
Figuur 1. De zuurstofpols van beschreven patiënte toont een vrijwel vlak verloop.
Figuur 2. De zuurstofpols van een gezonde matig getrainde 50-jarige
dame. Tot halfweg de inspanning is er een duidelijke stijging die zich
daarna in mindere mate doorzet tot het eind van de inspanning.
in figuur 2. Niet eerder werd in een serie van meer
dan 2500 spiro-ergometrische onderzoeken een dergelijk afwijkend verloop van de zuurstofpols in ons
laboratorium waargenomen.
De zuurstofextractie kan worden beïnvloed door pulmonale problematiek met serieuze diffusieproblemen.
Hierdoor kan er ook een afvlakking zijn van de zuurstofpols. De normale ademefficiëntie, de normale arteriële bloedgassen en het daaruit berekende normale
alveolair-arterieel pO2 verschil maakten dit echter
niet aannemelijk.
Het spierbiopt uit de musculus vastus lateralis toonde
bij herhaling een complex I deficiëntie die minder
dan 40% van de ondergrens bedroeg. Complex I heeft
een essentiële functie bij de oxidatieve fosforylering
in de mitochondriën (zie verder). Hierdoor wordt de
oxidatie van brandstoffen en de productie van energie
in de vorm van adenosine-triphosphaat (ATP) ernstig
gestoord. Een gevolg daarvan is een onvermogen om
inspanningen lang vol te houden.
Aanvullend onderzoek
Aangezien een vlakke zuurstofpols ook kan passen
bij hartfalen1,2, werd ter uitsluiting hiervan de cardioloog gevraagd een echo-Doppler onderzoek te verrichten. In rust werd een volkomen normale linkerkamerfunctie waargenomen, zodat er een sterke verdenking rees op een zuurstofopnameprobleem in de
spier zelf. Patiënte werd onderworpen aan een overwegend aëroob trainingsprogramma van zes weken,
dat moeizaam werd doorlopen. Patiënte klaagde over
een zeer matig herstel na de inspanningen, met een
zeer moe gevoel in de getrainde spiergroepen.
De fietstest werd herhaald om het trainingsprogramma te evalueren. De bevindingen waren nagenoeg
identiek; er was geen enkele verbetering van de
maximale zuurstofopname en de zuurstofpols verliep
opnieuw volledig vlak. Hierop werd besloten patiënte
te verwijzen naar een universitair centrum voor het
nemen van een spierbiopt op verdenking van een
myopathie.
Formule I
VO2 = CO * (CaO2 - CVO2) (= wet van Fick)
VO2 = HR * SV * (CaO2 - CVO2)
Zuurstofpols = VO2 / HR = SV * (CaO2 - CVO2)
zuurstofpols: de relatie tussen de zuurstofpols enerzijds en het slagvolume en de zuurstofextractie (CaO2 - CVO2) in de weefsels anderzijds.
e.e.a. volgens Wasserman1
Verklaring
CaO2 = hoeveelheid O2 in het arteriële bloed (ml O2/L bloed)
CVO2 = hoeveelheid O2 in centraal veneuze bloed
CO = cardiac output
SV =slagvolume
HR = hartfrequentie
VO2 = zuurstofopname
17
Bespreking
De laatste decennia zijn vele patiënten beschreven
met een stoornis in de mitochondriële energievoorziening van de cel3,4. Deze defecten worden mitochondriële myopathieën genoemd en worden gedefinieerd als een spierziekte gekarakteriseerd door structureel afwijkende mitochondriën en / of abnormaal
functionerende mitochondriën. De oorzaak is een
erfelijk of gemuteerd DNA defect5. De incidentie is
onbekend maar wordt op minder dan 0,05% geschat4.
De mogelijkheid dat deze incidentie wordt onderschat is reëel, omdat bovengenoemde casus illustreert
hoe moeilijk het is het klinische beeld van ME te
onderscheiden.
Mitochondriën spelen als productie-eenheden van
energie een essentiële rol bij het functioneren van
cellen. In de spiercellen vereist de contractie veel
energie. Deze energie wordt in de vorm van ATP via
twee routes in de spiercel aangemaakt: via de glycolyse in het cytoplasma van de cel en via de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën1,6. De energievoorziening kan gestoord worden door een defect in
het transport over het mitochondriële membraan, in
het oxidatieproces zelf, in een van de complexen van
de ademhalingsketen en in de energieconservering6.
Bij mitochondriële myopathieën zijn er grote variaties in de klinische expressie. Frequent voorkomende
klinische symptomen zijn: spierzwakte, inspanningsintolerantie en depressie. Classificatie vindt onder
andere plaats op basis van het biochemisch defect.
De diagnostiek van een mitochondriële myopathie is
niet makkelijk7,8. Een EMG is vaak normaal7, in tegenstelling tot myopathieën met een andere aetiologie
(toxisch, spierdystrofie, metabool, infectieus, inflammatoir). Een metabole voorscreening wordt in de literatuur aanbevolen bij verdachte patiënten8. De bepaling van lactaat, pyruvaat en alanine in bloed en van
lactaat, aminozuren en organische zuren in de urine
Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1
biedt een mogelijkheid om patiënten te selecteren bij
wie nadere biochemische diagnostiek is geïndiceerd.
De lactaat / pyruvaat ratio is verhoogd bij ernstige
stoornissen in één of meer complexen van de ademhalingsketen. Normale lactaatgehalten sluiten een
mitochondriële myopathie echter niet uit7,8. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld door meting van de
oxidatieve capaciteit van de mitochondriële ademhalingsketen en bepaling van de activiteit van enzymen
van de ademhalingsketen in een spierbiopt.
Er is tot op heden geen specifieke behandeling, alleen
een ondersteunende9. De overweging was om bovenstaande patiënte op empirische gronden te onderwerpen aan een krachttrainingprogramma. De ATP wordt
hierbij geleverd door de fosfaatvoorraden en de glycolyse in de celcytosol. Helaas heeft patiënte hiervan
afgezien, omdat zij dit fysiek en psychisch niet kon
opbrengen.
Het is opmerkelijk dat in de literatuur de rol van spiro-ergometrisch onderzoek als diagnosticum niet of
nauwelijks is belicht. Spiro-ergometrisch onderzoek
reflecteert zeer nauwkeurig het oxidatieve metabolisme in de spier en is dus theoretisch een goed diagnosticum voor een dysfunctie van de aërobe energielevering. Slechts enkele auteurs wijzen op deze diagnostische mogelijkheid en geven aan dat patiënten
met een mitochondriële myopathie bepaalde kenmerken hebben tijdens spiro-ergometrisch onderzoek10.
Genoemde indicatoren voor een myopathie zijn een
lage zuurstofopname en een lage anaërobe drempel.
Deze parameters zijn echter niet specifiek en passen
bij vele andere beelden. Het merkwaardige beloop
van de zuurstofpols bij deze patiënte werd niet in de
literatuur teruggevonden. Deze indicator is mogelijk
specifieker voor een patiënt met een mitochondriële
myopathie, maar is misschien ook indicatief voor
myopathieën met een andere aetiologie (toxisch,
spierdystrofie, metabool, infectieus, inflammatoir).
Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1
Besluit
Het klachtenpatroon van beschreven patiënte past bij
vele aandoeningen. Om iedereen met vermoeidheidklachten aan een inspanningsonderzoek te onderwerpen is ondoenlijk. Dit artikel laat echter wel de diagnostische mogelijkheden van dit onderzoek zien. Het
uitsluiten van andere, meer voor de hand liggende
cardiale, pulmonale, interne en neurologische oorzaken, is essentieel. Spiro-ergometrisch onderzoek kan
dan worden overwogen indien: het beeld een langer
beloop heeft, als inspanningsintolerantie een component is van de klachten, én als er geen positief effect
van training is. Een goed uitgevoerd spiro-ergometrisch onderzoek met een zorgvuldige registratie
van de zuurstofpols kan dan als non-invasieve voorscreening dienen bij deze groep patiënten.
Literatuur
1.
Wasserman K. Principles of exercise testing and interpretation.
Lea & Febiger, USA, 1995: 83 en 120.
2. Koike A, Itoh H, Doi M, Taniguchi K, Marumo F, Umehara I,
Hiroe M. Beat-to-beat evaluation of cardiac function during
recovery from upright bicycle exercise in patients with coronary
artery disease. Am Heart J 1990; 120(2): 316-323.
3. Schmiedel J, Jackson S, Schafer J, Reichmann H. Mitochondrial
cytopathies. J Neurol 2003; 250(3): 267-277.
4. Emery AEH. Population frequencies of inherited neuromuscular
diseases - a world survey. Neuromuscular disorders 1991; 1: 19-29.
5. Shoffner JM. Maternal inheritance and the evaluation of oxidative
phosphorylation diseases. Lancet 1996; 348: 1283-1288.
6. Smeitink J, Van den Heuvel L. Human complex I in health and
disease. Am J Hum Genet 1999; 64:1501-1510.
7. Kamieniecka Z. Myopathies with abnormal mitochondria. A clinical, histological, and electrophysiological study. Acta Neurol
Scand 1977; 55: 57-75.
8. Heuvel van den LP, Trijbels JMF, Janssen AJM, Smeitink JAM
De klinisch-chemische diagnostiek van mitochondriële encephalomyopathieën. Ned Tijdschr Klin Chem 2000; 25: 27-30.
9. Dimauro S, Mancuso M, Naini A. Mitochondrial encephalomyopathies: therapeutic approach. Ann N Y Acad Sci 2004; 1011: 232-245.
10. Sperfeld A, Vietzke G, Kleber FX, Ludolph AC. Spiroergometry
in diagnosis of mitochondrial diseases. Nervenarzt 1999; 70(2):
155-161.
18