The principles of ADME

European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
De kernprincipes van de
farmacologie
Inleiding (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
1. Farmacodynamiek (PD) is de wetenschap die zich
bezighoudt met het effect van een geneesmiddel op
het lichaam; onderzoekers stellen vragen als:
 Wat doet het geneesmiddel met het lichaam?
 Welke receptoren activeert het geneesmiddel?
 Welke andere effecten heeft het geneesmiddel?
2
Inleiding (2)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
2. Farmacokinetiek (PK) is de wetenschap die zich
bezighoudt met het effect van het lichaam op
geneesmiddelen; onderzoekers stellen vragen als:
 Hoe komt het geneesmiddel in het lichaam?
 Waar komt het geneesmiddel in het lichaam terecht?
 Wat doet het lichaam met het geneesmiddel?
 Hoe verwijdert het lichaam het geneesmiddel?
3
4
Principes van toxicokinetiek
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Gedefinieerd als het genereren van PK-gegevens bij
dieren.
 Beschrijft de systemische blootstelling (blootstelling aan
het hele lichaam) die wordt bereikt bij dieren en de
relatie ervan met de dosissterkte en het tijdsverloop in
het toxiciteitsonderzoek.
 Primaire focus op de interpretatie van toxiciteitstests.
 Er worden doorgaans geen strikte gedetailleerde
procedures voor de toepassing van toxicokinetiek
aanbevolen.
 De noodzaak van toxicokinetische gegevens gebaseerd
op een flexibele stapsgewijze aanpak.
5
Absorptie (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Inzicht in de processen die de absorptie controleren, is
essentieel voor de ontwikkeling van werkzame
geneesmiddelen.
 Absorptie verwijst naar hoe geneesmiddelen in de
bloedbaan komen. Er zijn diverse toedieningsroutes.
 De afbeelding op de volgende dia vergelijkt orale en
intraveneuze (in de bloedbaan) toediening in termen van
hun biologische beschikbaarheid – dat wil zeggen: hoe
snel na toediening het werkzame farmaceutische
bestanddeel biologisch beschikbaar komt
6
7
Distributie (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Geneesmiddelen kunnen op veel verschillende manieren
in het lichaam komen en ze worden geabsorbeerd
wanneer ze van de toedieningsplaats in de
lichaamscirculatie komen.
 Distributie verwijst naar hoe geneesmiddelen in het
lichaam worden verspreid. De mate van verdeling
(distributie) van een geneesmiddel hangt af van zijn
fysische en chemische eigenschappen.
8
9
Distributie (2)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Enkele van de meest toegepaste wijzen om
geneesmiddelen toe te dienen zijn:
 oraal (een tablet inslikken),
 intramusculair (injectie in een spier, bijv. van de arm),
 subcutaan (injectie vlak onder de huid),
 intraveneus (een geneesmiddel in een ader toegediend krijgen)
 of transdermaal (via een huidpleister).
 Het geneesmiddel moet zijn beoogde doelwit bereiken.
10
Metabolisme (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 De meeste geneesmiddelen zijn chemisch actief en
worden in het lichaam gemetaboliseerd (omgezet).
 Dit heeft veel gevolgen, zoals:
 afname van de activiteit
 toename van de activiteit
 afname van de toxiciteit
 toename van de toxiciteit
11
12
Excretie
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
Geneesmiddelen en metabolieten kunnen via een aantal
routes worden uitgescheiden. In volgorde van
belangrijkheid zijn dit:
 Renaal (nieren)
 In feces (uitwerpselen)
 Uitgeademde lucht (longen)
 Via zweet (huid)
Minder belangrijke routes zijn:
 speeksel
 moedermelk
13
De niet-klinische fase
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
In vitro (dieren)
In-vivofarmacokinetiek
(dieren)
In vitro (mensen)
Voorspellingen
voor ‘first-inhuman’ gebruik
In-vivofarmacokinetiek/farmacodynamiek
(dieren)
Deze schematische weergave laat zien wat onderzoekers willen
bereiken in de niet-klinische fase van de
geneesmiddelenontwikkeling.
14
Meting van de farmacokinetiek
15
16
17
Geneesmiddelen en ADME
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Een ‘lead’ chemische verbinding is geen geneesmiddel.
 Het is meestal de krachtigste stof die is ontdekt.
 Om van een ‘lead’ verbinding een effectief geneesmiddel
te kunnen maken, moeten zowel het farmacologische
profiel (waaronder ADME-factoren), het toxicologische
profiel, de werkzaamheid als de veiligheid toereikend
zijn.
18
De aanvangsdosis voor klinische
ontwikkeling (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Een veilige ‘first-in-human’ aanvangsdosis moet worden
gebaseerd op gegevens afkomstig van farmacologisch
en toxicologisch onderzoek bij verschillende diersoorten
voordat de onderzoeken bij de mens worden gestart.
 Op grond van toxicologische gegevens moet eerst een
aanvangsdosis worden geselecteerd die wel het
gewenste effect zou opleveren maar geen negatieve
(toxische) respons zou teweegbrengen.
 Aan de hand van farmacologische gegevens moet
inzicht worden verkregen in het werkingsmechanisme en
de relatie tussen concentratie en respons, evenals in
andere aspecten van het farmacokinetische (PK) en
19
farmacodynamische (PD) profiel.
20
Verder lezen
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
•
Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks in First-in-Human
Clinical Trials with investigational Medicinal Products
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002988.pdf
•
Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for
Pharmaceuticals
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002941.pdf
•
Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002828.pdf
•
The Non-Clinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular
Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals
http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2005-10-20/pdf/05-20959.pdf
21
Verder lezen
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
•
Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002831.pdf
•
Toxicokinetics: the assessment of systemic exposure in toxicology studies
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002770.pdf
•
Position paper on the non-clinical safety studies to support clinical trials with
a single micro dose
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002720.pdf
•
Pharmacodynamics and Pharmacokinetics made ridiculously simple. Ezra
Levy: http://www.bibliopedant.com/zWTroRYXFIinuD4DaLB7
•
Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for
Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM078932.pdf
22