De basisprincipes van geneesmiddelontdekking en

European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
Een geneesmiddel maken: De
basisprincipes van
geneesmiddelontdekking en ontwikkeling
Overzicht
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Gemiddeld duurt het ruim 12 jaar en kost het meer dan 1
miljard euro om al het benodigde onderzoeks- en
ontwikkelingswerk te doen voordat een nieuw
geneesmiddel beschikbaar komt om door patiënten te
worden gebruikt.
 Geneesmiddelenontwikkeling is een risicovolle
onderneming.
 De meeste stoffen (ongeveer 98%) die worden ontwikkeld, halen
de markt niet als nieuw geneesmiddel.
 Dit komt voornamelijk doordat de voordelen en risico’s die
tijdens de ontwikkeling worden geconstateerd, zich slecht
verhouden tot geneesmiddelen die al verkrijgbaar zijn.
2
Het proces van
geneesmiddelenontwikkeling
STAP 1: Ontdekking (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 ‘Pre-discovery’ en vaststellen of er een ‘onvervulde
behoefte’ is.
 Wetenschappers verbonden aan instituten (universiteiten) en de
industrie (farmaceutische bedrijven) proberen inzicht te krijgen in
de ziekte tijdens de fase van ‘pre-discovery’.
 Een onvervulde behoefte verwijst naar een ziekte
waarvoor ofwel:
 geen geschikt geneesmiddel verkrijgbaar is, of
 een geneesmiddel bestaat, maar dit veroorzaakt bij sommige
patiënten onaanvaardbare bijwerkingen waardoor zij het niet
kunnen gebruiken.
4
STAP 1: Ontdekking (2)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Het proces van onderzoek en ontwikkeling kost veel
mankracht en is duur.
 Er zijn veel medische behoeften waar op dit moment niet
in is voorzien, maar waar geen nieuwe geneesmiddelen
voor worden ontwikkeld.
 De indienings- en goedkeuringsprocedure moet met
succes zijn voltooid voordat het geneesmiddel in de
handel kan worden gebracht.
5
STAP 1: Ontdekking (3)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Elke fase in de ontwikkeling behelst een overeenkomst
inzake het geld (de investering) en de mensen die het
werk gaan doen – een zogeheten ‘investeringsbesluit’
(ID). Deze overeenkomst wordt een ‘Investeringsbesluit’
(investment decision, ID) genoemd.
 Nadat het ID is genomen, kunnen de activiteiten voor de
volgende onderzoeksfase beginnen. Dit patroon van “ID
– activiteit – resultaten – ID” zet zich voort gedurende
het gehele ontwikkelingsproces.
6
STAP 2: Doelwitselectie (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Ziekten treden op wanneer de normale lichaamsprocessen
zijn gewijzigd of niet goed functioneren.
 Bij de ontwikkeling van een geneesmiddel is het belangrijk om
tot in de kleinste details (op het niveau van de cellen) te
begrijpen wat er mis is gegaan. Hierdoor kan het abnormale
proces vervolgens als doelwit worden aangevallen.
 Het doelwit kan zijn:
 Een molecuul waarvan er te veel zijn aangemaakt, wat de
normale lichaamsfunctie verstoort,
 Een molecuul die niet in normale hoeveelheden wordt
geproduceerd, of
 Een molecuul die een abnormale structuur heeft.
7
STAP 2: Doelwitselectie (2)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
Cells, receptors and messengers
Growth factor (GF)
Growth factor (GF)
GF
GF
Growth Factor
Receptor (GFR)
Growth Factor
Receptor (GFR)
Cell surface
Cell surface
Messenger
Nucleus
X
Message
Blocked
Nucleus
• De celkern bevat het genetische materiaal en fungeert als het
controlecentrum voor de cel.
• Dankzij de receptoren kunnen chemische boodschappermoleculen (in
dit geval de groeifactor) communiceren met de celkern, en celactiviteit
stimuleren.
8
STAP 2: Doelwitselectie (3)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Voorbeeld: Kanker
 Een chemische boodschappermolecuul gaat samen met de
groeifactorreceptor op het celoppervlak, er wordt een boodschap
gegenereerd in de cel.
 Wanneer de signalering ongecontroleerd is, leidt de celgroei tot
kanker.
 Blokkering van de receptor in kankercellen voorkomt transmissie
van de boodschap en voorkomt ongecontroleerde celgroei.
 Als we de receptor in kankercellen kunnen blokkeren, zal
dit:
 ervoor zorgen dat de boodschap niet wordt verzonden, en
 ongecontroleerde celgroei voorkomen.
9
STAP 2: Doelwitselectie (4)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
• Vaak kunnen wetenschappers niet precies zeggen welke
afwijking of welk doelwit verantwoordelijk is voor de
ziekte; pogingen om doelwitten te corrigeren leiden dus
niet altijd tot behandeling van de ziekte.
• In dat geval richt het ontwikkelingsproject zich misschien
wel op het verkeerde doelwit, en zal het uiteindelijk
mislukken.
• Selectie van het beste doelwit om aan te werken in een
project, is essentieel voor het succes van het project.
10
STAP 3: Leadgeneratie
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Deze stap behelst het vinden van moleculen die een
wisselwerking zullen hebben met het doelwit. Die
worden ‘leads’ genoemd.
 Leads kunnen moleculen zijn die van nature voorkomen of die
chemisch vervaardigd zijn.
 Leads kunnen ook grote moleculen of eiwitten zijn. Die worden
‘biologicals’ genoemd.
 Het testen op leads wordt een ‘screeningsprocedure’
genoemd.
 Dankzij moderne robottechnologie genaamd ‘screening met
hoge doorvoer’ kunnen miljoenen moleculen snel worden getest.
 Als de ‘leads’ eenmaal zijn gegenereerd of gevonden,
kan in het proces de volgende stap gezet worden.
11
STAP 4: Leadoptimalisatie (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Een geselecteerde lead heeft misschien maar een zwak
effect op het doelwit. Scheikundigen moeten de
geselecteerde leadmolecuul veranderen om het effect op
het doelwit te vergroten.
 Ze veranderen de oorspronkelijke lead door elementen toe te
voegen of te verwijderen om het effect te vergroten. Hiermee wordt
een reeks moleculen gecreëerd die allemaal iets van elkaar
verschillen.
Optimalisatie van indomethacine naar een krachtige CRTH2antagonist.
12
STAP 4: Leadoptimalisatie (2)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Deze gemodificeerde moleculen worden vervolgens
getest om vast te stellen welke structuur de beste
werkzaamheid heeft en beter wordt verdragen door het
lichaam (veiligheid).
 De moleculen met betere werkzaamheid en veiligheid
kunnen vervolgens doorgaan om verder te worden
getest als ‘kandidaat-geneesmiddel’.
 Rond dat stadium wordt de wetenschappelijke en
technische informatie over de kandidaat-stof (zoals de
moleculaire structuur en effecten ervan) meestal
geregistreerd, of gepatenteerd, om de stof te
beschermen als intellectueel eigendom.
13
STAP 5: Niet-klinische veiligheidstests
(1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Het volgende stadium in het proces van
geneesmiddelontwikkeling behelst het doen van
veiligheidsproeven met dieren, en wordt gereguleerd via
specifieke regels en voorschriften van goede
laboratoriumpraktijken (Good Laboratory Practice, GLP).
 In deze voorschriften staat welke studies er moeten
worden gedaan en welk type dieren moet worden
gebruikt om aanvaardbare informatie te verkrijgen.
14
STAP 5: Niet-klinische veiligheidstests
(2)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Vanuit de GLP en voorschriften inzake niet-klinisch
testen is het verplicht om informatie over de effecten van
het geneesmiddel te verzamelen:
 Bij het dier in zijn totaliteit
 In alle weefsels en organen van het dier (systemische
toxiciteitsonderzoeken)
 Op het voortplantingsvermogen en de normale ontwikkeling van
de dieren (reproductietoxiciteitsonderzoeken)
 Op de huid of ogen (lokale toxiciteitsonderzoeken)
 Op de chromosomen en genen (genotoxiciteitsstudies)
 Effecten op kankerverwekking (carcinogeniteitsonderzoeken)
15
STAP 5: Niet-klinische veiligheidstests
(3)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
16
STAP 5: Niet-klinische veiligheidstests
(4)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Deze onderzoeken tonen niet alleen het
veiligheidsprofiel bij dieren, maar leveren ook belangrijke
informatie op over:
 hoe de stof het lichaam binnenkomt (Absorptie)
 verspreiding door het lichaam (Distributie)
 afbraak van de stof door het lichaam (Metabolisme)
 hoe de stof het lichaam verlaat (Excretie).
 Hier wordt soms de afkorting ‘ADME’ voor gebruikt.
 Al deze informatie wordt gebruikt om te beslissen of de
kandidaat-stof kan doorgaan naar het eerste bij de mens
uit te voeren (klinische) onderzoek en zo ja, welke doses
17
moeten worden gebruikt.
STAP 6: Proof of mechanism –
Klinische onderzoeken in fase I (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Voordat een klinisch onderzoek kan starten, moet eerst
een ‘aanvraag voor een klinische proef’ ter goedkeuring
worden ingediend bij de nationale bevoegde autoriteit.
 Er zal ook advies bij de ethische commissie worden
ingewonnen.
 Veiligheid is de topprioriteit; daarom kan een onderzoek
met mensen niet starten voordat goedkeuring is verleend
door:
 de interne beoordelingscommissie van het bedrijf,
 de externe ethische commissie, en
 de externe toezichthoudende instantie.
18
STAP 6: Proof of mechanism –
Klinische onderzoeken in fase I (2)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Onderzoeken met vrijwilligers (klinische onderzoeken in fase I)
stellen artsen en wetenschappers in staat om te testen of het
geneesmiddel veilig is bij mensen. Ze worden aangeduid als
‘proof of mechanism’-onderzoeken.
 In klinische onderzoeken in fase I wordt bekeken of het geneesmiddel
zich bij mensen op dezelfde manier gedraagt als bij dieren.
 Alle informatie uit het onderzoek wordt verzameld in een
document genaamd ‘case report form’ (CRF).
 Twee zeer belangrijke elementen zijn:
 Geïnformeerde toestemming (waarborgen dat de deelnemers
begrijpen wat er zal worden gedaan en akkoord gaan met deelname
aan het onderzoek), en
 Beoordeling en advies van de ethische commissie.
19
STAP 6: Proof of mechanism –
Klinische onderzoeken in fase I (3)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Omdat veiligheid een prioriteit is, begint het eerste klinische
onderzoek met een enkelvoudige zeer lage dosis van het
geneesmiddel: Deze dosis wordt vervolgens verhoogd.
 Deze onderzoeken worden onderzoeken met oplopende
enkelvoudige doses genoemd. Hierna volgt meestal een onderzoek
met oplopende meervoudige doses, waarbij elke vrijwilliger
meerdere doses krijgt.
 Daarna worden de onderzoeksresultaten geanalyseerd en alle
veiligheidsmetingen beoordeeld.
 Farmacokinetiek: wat het lichaam doet met het geneesmiddel. De
bloedspiegels van het geneesmiddel kunnen worden gemeten om
ADME te bepalen.
 Farmacodynamie – wat het geneesmiddel doet met het lichaam (het
20
‘effect’).
STAP 7: Proof of principle –
Klinische onderzoeken in fase II (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Als de resultaten van de fase I-onderzoeken laten zien dat het
veilig is om door te gaan, is de volgende stap het starten van
klinische onderzoeken met patiënten die de ziekte hebben die
wordt behandeld.
 Er zijn meestal twee behandelgroepen:
 een groep die het werkzame geneesmiddel ontvangt,
 een groep die een geneesmiddel ontvangt dat geen effect op het
lichaam heeft (een ‘placebo’).
 Deze klinische onderzoeken worden meestal uitgevoerd met
100 tot 500 patiënten. Ze zijn ontworpen om informatie te
verzamelen over het effect van het geneesmiddel op de
betreffende ziekte (‘proof of principle’).
21
STAP 7: Proof of principle –
Klinische onderzoeken in fase II (2)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 De onderzoeken worden meestal uitgevoerd op verschillende
ziekenhuislocaties door artsen in het ziekenhuis
(onderzoekers genaamd). Het uitvoeren van klinische
onderzoeken op verschillende locaties tegelijkertijd is
ingewikkelder dan het uitvoeren van een klinisch onderzoek
op één enkele locatie:
 Aan het einde van de fase II-onderzoeken is aan het
programma:
 gemiddeld 8,5 jaar besteed,
 gemiddeld 1 miljard euro uitgegeven.
 Van elke 10 geneesmiddelen die in fase I en fase II worden
getest, zullen er (gemiddeld) slechts 2 doorgaan naar de
volgende fase.
22
STAP 8: Bevestigingsonderzoeken –
Klinische onderzoeken in fase III (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Fase III-klinische onderzoeken
(bevestigingsonderzoeken) hebben tot doel de
werkzaamheid en veiligheid van een geneesmiddel in
een grote patiëntenpopulatie te bevestigen.
 Alle verzamelde informatie uit de eerdere stadia wordt
gebruikt voor het nemen van belangrijke beslissingen,
over onder meer de uiteindelijke formulering van het
geneesmiddel en de dosis die getest gaat worden.
 Fase III-onderzoeken kunnen duizenden patiënten
behelzen, in meerdere landen worden gedaan en enorm
veel deskundigheid vereisen om effectief te worden
uitgevoerd, en daarom zijn ze zeer duur en tijdrovend.
23
STAP 8: Bevestigingsonderzoeken –
Klinische onderzoeken in fase III (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Maar dit is de enige manier om een helder antwoord te
krijgen over de werkzaamheid van het geneesmiddel
(hoe goed het werkt) en de veiligheid ervan (of het goed
wordt verdragen).
 Ruim 50% van alle geneesmiddelen die fase III bereiken,
faalt. Het totale faalpercentage voor projecten die
beginnen in het ontdekkingsstadium is meer dan 97%.
 De opbrengst van de paar geneesmiddelen die het tot de
markt halen, dekt de kosten van alle projecten, zowel de
mislukte als de geslaagde projecten.
24
STAP 9: Indiening bij de
toezichthoudende instanties (1)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Als de resultaten van de klinische onderzoeken in fase III
duiden op een aanvaardbare baten-risicorelatie, kan een
aanvraag voor een handelsvergunning worden
opgesteld.
 Alle informatie over het geneesmiddel (niet-klinisch,
klinisch en over de vervaardiging) wordt verzameld en
geordend volgens een vooraf vastgestelde structuur, een
zogeheten ‘dossier’. Het dossier wordt naar de
toezichthoudende instanties gestuurd.
 Als de toezichthoudende instantie tevreden is met de
resultaten (baten-risicoverhouding), wordt goedkeuring
verleend om het nieuwe geneesmiddel in de handel te
brengen.
25
STAP 9: Indiening bij de
toezichthoudende instanties (2)
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 De beoordelingsprocedure duurt meestal 12-18
maanden. Het geneesmiddel mag niet in de handel
worden gebracht voordat de toezichthoudende instanties
tevreden zijn en goedkeuring verlenen.
 In veel landen zijn ook onderzoeken naar de kosteneffectiviteitverhouding van het nieuwe geneesmiddel
vereist. Deze documenten helpen de overheden of
verzekeraars via groepen voor Health Technology
Assessment om te besluiten, en adviseren of het
geneesmiddel mag worden voorgeschreven en betaald
via het verzekeringsstelsel in het land.
26
STAP 10: Veiligheidsbewaking voor
en na het in de handel brengen
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Het in de handel brengen van een geneesmiddel is een
proces waarbij informatie over het nieuwe geneesmiddel
wordt gedeeld met artsen en andere zorgverleners zodat zij
de effecten van het geneesmiddel kennen, en het kunnen
voorschrijven wanneer ze denken dat patiënten er baat bij
kunnen hebben.
 Maar het is nog steeds nodig om informatie te verzamelen en
analyseren over de veiligheid van het geneesmiddel wanneer
het in het ‘echte leven’ wordt gebruikt. Dit proces wordt
geneesmiddelenbewaking genoemd.
 Er zijn gegevens uit zowel klinische onderzoeken als de
realiteit nodig om een volledig begrip te krijgen van de
werkelijke baten-risicoverhouding.
27
STAP 10: ‘Life-cycle management’
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Tot slot gaat het ontwikkelingsproces verder om de
volgende zaken te onderzoeken:
 Andere mogelijke vormen van gebruik (indicaties) voor het
geneesmiddel. Bijvoorbeeld, als het aanvankelijke gebruik voor
patiënten met astma was, zou een nieuwe indicatie voor
patiënten met een ander type longziekte kunnen zijn.
 Betere manieren om het geneesmiddel te maken en gebruiken
(nieuwe formuleringen). Bijvoorbeeld, een speciale formulering
voor kinderen.
 Al deze activiteiten worden aangeduid als ‘life-cycle
management’.
28
STAP 10: Andere veranderingen gedurende
de levenscyclus van een geneesmiddel
European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
 Wanneer een geneesmiddel voor het eerst in de handel wordt
gebracht, wordt het beschermd via een octrooi. Dit betekent
dat andere bedrijven een vergelijkbaar geneesmiddel niet in
de handel mogen brengen. Aan het einde van de octrooi- of
gegevensbeschermingsperiode gaan andere bedrijven
hetzelfde product vervaardigen en in de handel brengen. Als
dit gebeurt, wordt het product ‘generiek’ genoemd.
 Nieuwe geneesmiddelen krijgen meestal een vergunning als
receptplichtig geneesmiddel. Dit wil zeggen dat zorgverleners
in de eerste jaren kunnen toezien op het gebruik ervan. Later
kan het geneesmiddel ook beschikbaar worden gemaakt als
vrij verkrijgbaar geneesmiddel (over-the-counter, OTC). Dit
behelst een verandering in de wettelijke status van het
geneesmiddel.
29