Indeling Chromosomen

Indeling
• Begrippen
• Zijn psychiatrische aandoeningen genetisch?
genetisch?
De genetica van psychiatrische
aandoeningen;
aandoeningen;
de huidige stand van zaken
– heritability
– concordantie
•
•
•
•
•
•
Marco Boks
Ter gelegenheid
Farmacolunch 5 december
Met dank aan Wyeth pharmacueticals
Schizofrenie
Bipolaire stoornis
Depressie
Recente ontwikkelingen
Conclusie
Discussie
• Drie modellen van DNA
Chromosomen
Hydrogen bond
Ribbon model
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
X
Partial chemical structure
Computer model
Y
Heritability:
De structuur van een gen.
Het aandeel van de totale variantie van een
kenmerk dat toegeschreven kan worden aan
de genetische variantie.
variantie.
5’Flanking Region
promoter 5’UTR
3’UTR
ATG
coding
Exon1 Intron 1
Exon2
coding
Intron 2
Exon3
silencer
TSS
Concordantie:
Concordantie:
Percentage van paren dat dezelfde kenmerken
heeft (meestal in tweelingen).
tweelingen).
Bv Schizofrenie:
Schizofrenie:
Relation
%concordance
MZ twins
.81
DZ twins
.17
% expected
1.00
0.5
Adapted from Dr. Ursula. M. D’Souza
1
Heritability van psychiatrisch aandoeningen
Aandoening
• Bipolar
• Unipolar
• Schizophrenia
• Panic Disorder
• Autism
Relative Risk
7-10
2- 3
8-10
3- 8
5050-100
Heritability
6060-70%
2828-40%
8080- 84%
5050-60%
90%
Merikangas and Risch, Am J Psychiatry, 2003
Heritability van, persoonskenmerken en
gedragingen.
gedragingen.
Phenotype
Neuroticism
Extraversion
Novelty Seeking
Cigarette smoking
Divorce
Humor appreciation
Heritability
.52
.38
.45
.60
.52
.02
Boomsma, DI., de Geus, EJ., van Baal, GC., Koopmans, JR Twin Res. 2, 115–125 (1999).
De belofte van ‘positional cloning’
cloning’
Schizofrenie:
25
24
23
22
4
21
LOD
16
15
14
13
12
3
11.2
11.2
GENOME SCAN
12
13
14.1
14.3
2
21
22
23
24
1
31
32
33
34
35
0
36
0
20
40
60
80
37
microsatellites
• Concordantie in MZ : 0.60.6-0.8
• Heritability: 0.8
FINE MAPPING
SNPs
RESEQUENCING/
ASSOCIATION
ANALYSES
AT CAA T/G GC
regulation
GTG C/T GC GGC
Val Arg/Cys Cly
structure
FUNCTIONAL
ASSAYS
Modified from: Boerwinkle et al. Circulation 2000
luciferase
in vitro
in vivo
2
Illustratie van chromosoom regio’
regio’s met linkage met
schizofrenie
Schizofrenie
1 = Dysbindin gene
2 = Neuregulin1 gene
3 = G72/G30 gen
4 = COMT gene
4
Bipolaire stoornis:
• Concordantie in MZ : 0.60.6-0.7
• Heritability: 0.7
Kandidaat genen:
•
•
•
•
•
•
•
NRG1 = neuregulinneuregulin-1
DTNBP1 = dysbindin
DAAO = DD-aminoacid oxidase
RGS4 = regulator of GG-protein signallingsignalling-4
PRODH=
PRODH= proline dehydrogenase
COMT=
COMT= catecholcatechol-O-methyltransferase
DISC= Deviant in Schizophrenia
8 Consensus Linkage Regions In Bipolar Disorder
4p16
18p11**
12q24
13q32
18q2123
4q35
Kandidaat genen bipolaire stoornis:
stoornis:
•
•
•
•
•
•
•
NRG1 = neuregulinneuregulin-1
DTNBP1 = dysbindin
DAAO = DD-aminoacid oxidase
RGS4 = regulator of GG-protein signallingsignalling-4
PRODH=
PRODH= proline dehydrogenase
COMT=
COMT= catecholcatechol-O-methyltransferase
HTTPL= Serotonine transporter
22q1113
21q22
Chromosoom regio’
regio’s voor Bipolaire
stoornis,
stoornis, Schizofrenie en depressie
1
3
2
5
4
6
8
7
10
9
11
Bipolar
Schizophrenia
depression
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
X
Y
3
Genen bij depressie
Er bestaat dus een flinke overlap
qua chromosoom regio’
regio’s bij
psychiatrische aandoeningen
• 5 HTTLTR = Serotonine transporter
• MAOA = MonoMono-amine Oxidase enzym
• CRH -1R = CRH receptor
• COMT=
COMT= catecholcatechol-O-methyltransferase
• BDNF = Brian Derived Neurotrophic factor
Chromosoom regio‘
regio‘s met linkage met
schizofrenie and bipolair stoornis
Diagnose van 1e, 2e en 3e graads verwanten van patienten
met schizofrenie vergeleken met controles
Diagnosis of relatives (p-value: vs controls):
Schizophrenia
Bipolaire stoornis
% Schizophrenia
%
25
20
1 = Dysbindin gen
2 = Neuregulin1 gen
3 = G72/G30 gen
4 = COMT gen
15
10
5 (0.01)
20
20
15
15
10
10
(0.06)
1.
2.
3.
Degree
(0.01)
(0.00)
(0.02)
5
(---)
(0.03)
0
4
% Unipolar depression
25
5
(0.03)
Bipolar disorder
25
Controls
0
0
1.
2.
3.
Controls
Degree
1.
2.
3. Controls
Degree
(Maier et al., 2002: Schiz Res)
Problemen:
• De allelen hebben een kleine bijdrage aan
het phenotype (kleiner
(kleiner dan 5 procent),
procent),
• Het is onduidelijk hoeveel genen er zijn,
zijn,
Het aantal genen van een bepaalde
aandoening is onbekend
gene 1
environment
gene1
of
gene 6
environment
gene 100
?
4
Problemen:
Psychiatrische aandoeningen zijn quantitatief.
quantitatief.
• De allelen hebben een kleine bijdrage aan het
phenotype (kleiner
(kleiner dan 5 procent),
procent),
• Het is onduidelijk hoeveel genen er zijn,
zijn,
• De allelen zijn niet specifiek voor de
aandoeningen,
aandoeningen,
• De allelen komen heel veel voor (bv het
VAL/VAL allel van COMT: 40%)
• De aandoeningen komen ook veel voor.
voor.
• Veel van de aandoeningen zijn quantitatief
Winston Churchill:
Toekomstige ontwikkelingen
• Endophenotypen:
Endophenotypen: Afwijkingen die ‘dichter’
dichter’ bij de
genen liggen zoals hersenafwijkingen.
hersenafwijkingen.
"However beautiful the strategy,
you should occasionally look at
the results."
• Psychiatrische aandoeningen als continuum en
Quantitative Trait (QTL)
• GeneGene-environment Interactions
Cannabis & COMT
Urbanicity
Life events & HTTLP
Maternal deprivation
Conclusie
• Psychiatrische genetica leidt tot een
herziening van de diagnostiek,
diagnostiek,
• Paradoxaal genoeg wijst psychiatrisch
genetisch onderzoek op het belang van
omgeving,
omgeving,
• Genetisch onderzoek is een krachtig
gereedschap voor de doorgronding van
het menselijk brein.
brein.
5
Voor onderzoek zoeken we patienten met:
• Bipolaire stoornis en beide ouders,
ouders,
• Patienten met (doorgemaakte
(doorgemaakte)) psychotische
depressie
• Gezonde proefpersonen met buitenzintuigelijke
waarnemingen of sterke denkbeelden”
denkbeelden”:
Bedankt voor uw aandacht
www.verkenuwgeest.nl
Sponsor: Wyeth Pharmaceuticals
Voor meer informatie en contact:
[email protected]
www.psychiatrischegenetica.nl
Discussie
• Genetische testen zijn goed om
kwetsbaarheden vroeg te signaleren en zo
preventief te kunnen behandelen.
behandelen.
• Prenatale vroegdiagnostiek zou de
gezondheidszorg ten goede komen.
komen.
• Omgevingsfactoren worden vaak ook door
genen bepaald.
bepaald.
Vragen?
Y-chromosoom
6