Genetisch onderzoek naar obesitas wijst op rol hersenen

v o e d i n g
&
z i e k t e
Genetisch onderzoek naar
obesitas wijst op rol hersenen
Mensen met overgewicht moeten hun levensstijl veranderen, maar waarom is dat zo moeilijk
vol te houden? Spelen genetische factoren daarbij een rol? Inzicht in de biologische regu­
lering van de energiebalans helpt om obesitas beter te begrijpen.
De omgeving waarin we leven is de laatste decennia enorm
tweelingparen was er een aanzienlijk verschil (variërend van
veranderd. In westerse landen is voedsel ruimschoots aan-
4,3 tot 13,3 kg), maar tussen de tweelingen onderling was
wezig en fysiek werk en transport kosten minder moeite.
er een sterke overeenkomst (gemiddelde correlatie van 0,5,
Het gevolg is een meer sedentaire levensstijl. De combinatie
zie figuur). Hainer en collega’s bestudeerden veertien vrou-
van welvaart, gebrek aan fysieke activiteit en de beschik-
welijke, obese tweelingparen.3 De tweelingen volgden een
baarheid van energierijk kant-en-klaar voedsel zijn de be-
gestandaardiseerde gewichtsreductietherapie op basis van
langrijkste oorzaken van de toename van obesitas. De stij-
een laag­calorisch dieet (385 kcal/1,6 MJ per dag) en dage-
ging in prevalentie van obesitas in de afgelopen decennia
kan niet verklaard worden door onze genen. Maar hoewel we
allemaal in ongeveer dezelfde omgeving verblijven, wordt
Komt een vrouw bij de diëtist
niet iedereen even dik. De omgeving speelt blijkbaar in op
Er komt een obese vrouw bij de diëtist: ‘Ik kan er niets
onze genetische aanleg; er is een gen-omgevingsinteractie.
aan doen, het zit in m’n genen!’ Hoe reageer je hierop
als diëtist? Speelt genetische aanleg inderdaad een
Tweelingstudies bewijzen genetische invloed
rol? En moet hiermee rekening gehouden worden bij
Tweelingstudies geven waardevolle informatie over de rol
de behandeling? Genetische variaties kunnen het risi-
van genen ten opzichte van de omgeving. Eeneiige tweelin-
co van obesitas verhogen. Het bestuderen van genen
gen zijn genetisch identiek en worden vergeleken met twee-
in mensen met obesitas geeft meer inzicht in de oor-
eiige tweelingen die 50% van hun genen delen. Als twee-­
zaak waardoor mensen obees worden en waarom ze
eiige tweelingen als groep minder gelijkenis vertonen dan
obees blijven. Het is daarvoor niet nodig om het gene-
eeneiige tweelingen, is het aannemelijk dat het bestudeer-
tisch profiel van elke obesitaspatiënt te kennen. Wel
de kenmerk beïnvloed wordt door genen. Wanneer de om-
helpt kennis van de biologische regulering van de
geving de enige bepalende factor is, wordt er geen verschil
energiebalans om de behandeling te verbeteren.
verwacht tussen een- of tweeeiige tweelingen.
Tweelingstudies (gebaseerd op 25.000 tweelingparen en
meer dan 50.000 biologische en adoptieve familieleden)
­laten zien dat eeneiige tweelingen gelijker zijn in BMI dan
Genetische variaties
tweeeiige tweelingen. Dit toont aan dat obesitas voor
Mensen zijn voor 99,9% genetisch identiek. Een zeer
­50-90% verklaard wordt door genetische factoren. Dit is
klein deel van ons DNA vertoont variaties ten opzichte
vergelijkbaar met de genetische invloed op lichaamslengte,
van andere personen. Dit kunnen zeldzame variaties
en is veel sterker dan de genetische invloed op bijvoorbeeld
zijn die alleen in bepaalde families voorkomen. Maar
hypertensie en depressie.
er zijn ook veel algemene variaties; deze komen voor
Ook verandering in lichaamsgewicht als gevolg van overvoe-
in bepaalde bevolkingsgroepen. Wanneer in dit artikel
ding of dieet lijkt een genetische basis te hebben.2 Onder-
gesproken wordt over genetische variaties, worden
zoekers overvoedden twaalf mannelijke eeneiige tweelingen
­algemene variaties bedoeld. We noemen een variatie
met 1000 kilocalorieën (4,2 MJ) per dag, zes dagen per
‘algemeen’ als deze bij meer dan vijf procent van de
week, voor een periode van honderd dagen. De gemiddelde
bevolking voorkomt.
1
toename in lichaamsgewicht was 8,1 kilogram. Tussen de
Ned Tijdschr voor Voeding & Diëtetiek | 2009;64(2)
7
lijkse beweging. De verschillen in gewichtsverlies tussen de
­hogere hersengebieden. Een voorbeeld hiervan is dat een
tweelingparen was groot, maar wederom significant verge-
negatieve energiebalans op hersenstamniveau de gevoelig-
lijkbaar tussen de tweelingen onderling (correlatie gewicht
heid voor CCK kan verlagen, waardoor de maaltijdgrootte
0,77, p=0,0008).
toeneemt en de negatieve energiebalans gecompenseerd
wordt.
Gastroïntestinale hormonen stimuleren behalve de hersen-
Specifieke kenmerken van eetgedrag
Specifieke kenmerken van eetgedrag – ook wel endofenoty-
stam ook de hypothalamus in het brein. De hypothalamus
pes van eetgedrag genoemd – worden ook onderzocht.
ontvangt ook signalen over de energiereserves in de vorm
Voorbeelden hiervan zijn ‘cognitieve zelfbeheersing’ (het
van vetmassa, via het hormoon leptine. Twee neuronenpo-
bewust vermijden van eten), ‘disinhibitie’ (verlies van cogni-
pulaties in de hypothalamus, POMC en NPY-AgRP neuronen,
tieve zelfbeheersing resulterend in overeten), ‘emotioneel
reageren op gastroïntestinale en vetweefselhormonen.
eten’ en ‘hongergevoel’. Deze kunnen gemeten worden met
POMC-neuronen geven melanocortines en beta-endorphi-
vragenlijsten, zoals de Dutch Eating Behaviour Questionnaire
nes af als ze gestimuleerd worden door hoge leptine-levels.
(DEBQ) of de Three Factor Eating Questionnaire (TFEQ).
NPY-AgRP neuronen worden geactiveerd door ghreline en
Sommige studies vinden aanwijzingen dat deze endofenoty-
door lage leptine-levels. Beide neuronenpopulaties regule-
pes beïnvloed worden door genen, terwijl andere studies
ren de activiteit van het melanocortine (MC)-systeem in de
suggereren dat eetgedrag met name beïnvloed wordt door
hypothalamus. Activatie van het MC-systeem resulteert in
de omgeving. Het voordeel van het bestuderen van speci­
een verlaging van voedselinname en een verhoging van
fieke kenmerken van eetgedrag is dat het mogelijk meer
energieverbranding. De centrale rol van het MC-systeem
­inzicht geeft in de manier waarop lichaamsgewicht geregu-
blijkt ook uit genetische studies; mutaties in de MC4-recep-
leerd wordt. Er is meer onderzoek nodig voordat er duide-­
tor zijn ­geassocieerd met obesitas.4
lijke conclusies getrokken kunnen worden.
Vier sleutelaspecten voedselinname
Het opsplitsen van een complex fenotype in endofenotypes
is veelbelovend. Het stapsgewijs benaderen van het com-
Honger en maaltijdinitiatie zijn complexe processen die niet
plexe fenotype maakt onderzoek makkelijker en beter.
alleen beïnvloed worden door energiehomeostase. Aange-
­Bovendien is de verwachting dat endofenotypes een nog
leerde en sociale factoren zijn minstens zo belangrijk. Zo
sterkere relatie met de biologische achtergrond hebben.
wordt eetgedrag behalve door energiehomeostase ook gestuurd door het plezier dat je kunt beleven door te eten, ook
Neurobiologische regulering van energiebalans
wel het hedonisch effect genoemd. Eten van waardevol (met
We weten dat obesitas vaak in families voorkomt en dat dit
name hoogcalorisch) voedsel wordt beloond met een gevoel
te verklaren is door overeenkomsten in zowel gewoonten en
van genot. Zeer smakelijke voeding is dan ook in staat om
omgeving als genen. Tweelingstudies laten zien dat die
verzadigingsgevoelens te onderdrukken. De nucleus accum-
­genen voor 50-90% verantwoordelijk zijn voor het ontstaan
bens (NAcc) in het brein speelt een belangrijke rol bij het in-
van obesitas. Het bestuderen van de functie van deze genen
tegreren van vier sleutelaspecten van voedselinname: ho-
is belangrijk om het ontstaan van obesitas beter te begrij-
meostase, hedonisme, motivatie en cognitie.5 De NAcc krijgt
pen.
verder informatie door vanuit hogere hersengebieden over
Ondanks aanzienlijke variaties in dagelijkse consumptie van
onder andere emoties, zintuigen en de omgeving. Op basis
voeding, is het lichaamsgewicht van mensen verrassend
hiervan moduleert de NAcc de voedselinname.
stabiel. Calorische inname en energieverbranding worden
De energiebalans wordt dus nauwgezet gereguleerd, waar-
nauw in balans gehouden door energiehomeostase. Er is
bij er een actieve interactie is tussen energiereserves en
een korte- en een langetermijnregulering van voedselin­
­gevoelens van honger, verzadiging, genot en motivatie. Het
name. De kortetermijnregulering bepaalt de maaltijdgrootte
is belangrijk om te weten dat het brein gevoelens van genot
en de tijd tussen twee maaltijden. De langetermijnregu­
en motivatie kan ‘gebruiken’ om een stabiele energiebalans
lering moduleert de kortetermijnregulering op basis van de
af te dwingen. Deze gevoelens spelen waarschijnlijk een
energievoorraad van het lichaam.
grote rol in een terugval na gewichtsverlies. Ook bij obesitas
Lage bloedglucose en hoge ghreline-levels worden geasso-
zal namelijk de energiebalans stabiel gehouden worden;
cieerd met de initiatie van een maaltijd. Voedselconsumptie
eenmaal gewend aan een hoger lichaamsgewicht zal het
resulteert in maaguitzetting en de afgifte van de hormonen
­lichaam proberen dit te verdedigen.
cholecystokinine (CCK), glucagon-like peptide-1 (GLP1) en
Genetische variaties spelen rol bij obesitas
oxyntomodulin uit darmwandcellen. De hersenstam ont-
Genetische variaties in elke schakel van de zojuist beschre-
vangt deze signalen en integreert deze met signalen uit
Ned Tijdschr voor Voeding & Diëtetiek | 2009;64(2)
8
ven systemen zouden obesitas kunnen veroorzaken. Door
genetisch onderzoek bij mensen met zeldzame vormen van
extreme obesitas is de afgelopen jaren een aantal genen
ontdekt die betrokken zijn bij de energiebalans. Bij deze
mensen zorgt een enkele genmutatie ervoor dat ze extreem
obees zijn. Veel van deze mutaties zijn in eerste instantie
gevonden bij de muis; later zijn ze ook gevonden bij de
mens. Het leptine-gen is het eerste gen dat op deze manier
ontdekt is, gevolgd door de genen waarmee leptine samenwerkt in de hypothalamus (onder andere de leptinereceptor,
POMC, de MC4-receptor en ‘brain derived neurotrophic
­factor‘ (BDNF)).
De genetische basis van algemene obesitas, die de gehele
populatie in meer of mindere mate treft, is moeilijker te
­onderzoeken. Tot voor kort waren studies naar de betrokkenheid van genetische variaties bij algemene obesitas
­weinig succesvol. Genetisch onderzoek naar obesitas is erg
moeilijk, omdat obesitas een complexe polygenetische
­basis heeft; in plaats van één duidelijke oorzaak zijn er
meerdere genetische variaties die samen tot obesitas kun-
Figuur 1: Overeenkomst in respons op overvoeding. Elk punt geeft een twee-
nen leiden.
lingpaar (A en B) weer. De punten het dichtst bij de diagonale lijn zijn de
Elke variatie heeft een klein effect en is hierdoor extreem
tweelingen die de meest vergelijkbare verandering in lichaamsgewicht
moeilijk te identificeren; er moeten duizenden mensen
vertoonden. (Bron: ref. 2.)
­worden getest om er zeker van te zijn dat een resultaat geen
toevallige bevinding is. Door nieuwe technieken kunnen
belang van de MC4-receptor en ook het door een eerdere
­tegenwoordig echter genoomwijde associatiestudies wor-
genoomwijde studie geïdentificeerde fat mass and obesity
den uitgevoerd. Hierbij worden honderdduizenden geneti-
associated (FTO) gen.4 Beide genen spelen een belangrijke
sche variaties over het hele menselijke genoom getest op
rol in de hypothalamus van het brein. Dus niet alleen het
betrokkenheid bij ziektes, in dit geval obesitas. Een voor-
oorspronkelijk onderzoek naar obesitas bij muizen, maar
deel van genoomwijde studies is dat ze niet afhankelijk zijn
ook dat bij mensen wijst op een belangrijke rol van de hypo-
van de huidige kennis van obesitas. Dit lijkt een zeer suc-
thalamus.
cesvolle aanpak. Er zijn al verschillende genen in relatie tot
Willer en collega’s verrichtten een meta-analyse van vijftien
obesitas gevonden waar voorheen nog nooit iemand naar
genoomwijde studies naar BMI (n=32.615), gevolgd door
gekeken heeft.
een nieuwe genoomwijde studie (n≥58.000).4 Behalve be-
Hoewel oudere methoden van genetisch onderzoek niet
vestiging van de MC4 receptor en FTO vindt deze studie zes
­altijd succesvol waren, hebben ze toch een aantal interes-
nieuwe genen betrokken bij obesitas: TMEM18, KCTD15,
sante genen voor obesitas opgeleverd. In 2005 zijn al deze
GNPDA2, SH2B1, MTCH2 en NEGR1. Alleen de functie van
studies samengevat in de Human Obesity Gene Map.6 Een
SH2B1 was al bekend; dit gen is betrokken bij leptine-signa-
aantal van de genen heeft een functie in vetweefsel, maar
lering in het brein.
deze genen werden niet gevonden in genoomwijde studies,
Op MTCH2 na hebben al deze genen een hoge expressie in
wat suggereert dat variatie in regulatie van vetcellen tussen
het brein en de hypothalamus. Dit geeft aan dat algemene
mensen niet sterk bijdraagt aan verschillen in BMI. Andere
obesitas, net als zeldzame monogenetische obesitas, een
belangrijke genen die wel bevestigd worden, spelen een rol
neurologische basis heeft. De gezamenlijke impact van vari-
in gedrag en hersenfunctie, zoals de MC4-receptor en BDNF.
aties in deze genen op BMI wordt geschat op 2,1 kg/m2
Het feit dat deze genen zowel in oudere studies als in mo-
­(gelijk aan 5,2-6,6 kg voor een volwassene van gemiddelde
derne grootschalige genoomwijde studies naar voren ko-
lengte). Dit is een veelbelovend resultaat, maar samen ver-
men, b
­ enadrukt de sleutelrol van dit systeem in de regule-
klaren deze genetische variaties slechts 1% van de geneti-
ring van de energiebalans.
sche invloed op BMI.
Er zijn waarschijnlijk meer algemene variaties te vinden die
Belangrijke rol hypothalamus
Een recente genoomwijde studie bevestigt nogmaals het
bijdragen aan obesitas. Huidige technologische ontwikkelingen stimuleren onderzoek in deze richting. Maar het is
Ned Tijdschr voor Voeding & Diëtetiek | 2009;64(2)
9
ook mogelijk dat er, behalve enkele algemene variaties, ver-
Literatuur
schillende zeldzame variaties aan obesitas ten grondslag
1. Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Genetic and environmental
factors in relative body weight and human adiposity. Behav
Genet 1997 Jul;27(4):325-51.
2. Bouchard C, Tremblay A, Després JP, Nadeau A, Lupien PJ,
Thériault G, et al. The response to long-term overfeeding in identical twins. N Engl J Med 1990 May 24;322(21):1477-82.
3. Hainer V, Stunkard A, Kunesová M, Parízková J, Stich V, Allison
DB. A twin study of weight loss and metabolic efficiency. Int J
Obes Relat Metab Disord 2001 Apr;25(4):533-7.
4. Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ, Li S, et al. Genetic Investigation
of Anthropometric Traits (GIANT) Consortium. Six new loci
associated with body mass index highlight a neuronal influence
on body weight regulation. Nat Genet 2009 Jan;41(1):25-34.
5. Adan RA, Vanderschuren LJ, E la Fleur S. Anti-obesity drugs and
neural circuits of feeding. Trends Pharmacol Sci 2008
Apr;29(4):208-17.
6. Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC, Weisnagel SJ, Argyropoulos
G, Walts B, et al. The human obesity gene map: the 2005
update. Obesity (Silver Spring). 2006 Apr;14(4):529-644.
liggen. Deze zeldzame variaties zijn nog moeilijker te onderzoeken. De kwaliteit van genetische studies zou verhoogd
kunnen worden door het ontwikkelen van goede endofenotypes die obesitas goed in kaart brengen, zoals cognitieve
zelfbeheersing, hongergevoel, impuls, emotie, portiegrootte
en voorkeur voor macronutriënten. Hoe nauwkeuriger het
eetgedrag van mensen met obesitas beschreven wordt, hoe
beter het biologisch onderzoek uitgevoerd kan worden. De
diëtist kan hier een belangrijke rol in spelen, bijvoorbeeld
door endofenotypes voor obesitas te beschrijven en te beoordelen in samenwerking met onderzoekers. Goed biologisch onderzoek zal bijdragen aan het herkennen van patronen in eetgedrag en aan individuali­sering van de therapie.
Erfelijke aanleg geen excuus om niets te doen
Als obesitas in je genen zit, betekent het dan dat je er niets
aan kan doen? Als iemand aanleg (in andere woorden:
­genetische risicofactoren) heeft om overgewicht te ontwikkelen, is het echt moeilijker om af te vallen. Maar dat betekent niet dat je er niets aan kunt doen!
Erkennen dat iemand moeite heeft met bijvoorbeeld maaltijdgrootte, het weerstaan van hoogcalorisch voedsel of dat
hij een emotionele eter is, helpt juist om gerichter te kunnen behandelen. Voor het ontdekken van de persoonlijke
oorzaak van obesitas van een cliënt is het niet nodig om het
exacte genetische profiel van iemand te kennen. Maar k­ ennis
voortkomend uit genetisch onderzoek naar obesitas helpt
wel om patronen in het gedrag van een cliënt te herkennen,
en hierdoor de behandeling te individualiseren. Goede
samenwerking tussen wetenschap en praktijk is e­ ssentieel
in het verbeteren van de behandeling van o
­ besitas.
Sietske Helder
Diëtist, MSc, PhD-student Social, Genetic and Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, King’s College
University, London
Christel Jansen-Vreeke
Diëtist, Praktijk voor natuurvoedingsadvies, Breda
Clara Elbers
Oproep diëtisten voor focusgroep
PhD-student Complex Genetics Section, Universitair
Sietske Helder en Christel Jansen-Vreeke willen een
Medisch Centrum Utrecht
focusgroep opzetten om de samenwerking tussen wetenschap en praktijk over het onderwerp endofenotypes van obesitas te verbeteren.
Prof.dr. Roger Adan
Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen,
Geïnteresseerd om mee te werken? Mail dan naar
Universitair Medisch Centrum Utrecht
[email protected]
Correspondentie: [email protected]
Ned Tijdschr voor Voeding & Diëtetiek | 2009;64(2)
10