Lange termijn gevolgen bij kinderen genezen van kanker

Lange termijn gevolgen bij kinderen genezen van kanker
Marleen Renard
Kinderhemato-oncologie
Casus: Katoo
• Diagnose van een alveolair rhabdomyosarcoma van
de rechter thoraxwand op de leeftijd van 11 maand
• Therapie: chirurgie/chemotherapie/brachytherapie
• Op de leeftijd van 2.5 jaar: ernstig fanconibeeld,
waarvoor substitutie met Calcium, fosfaat,
magnesium
• Verminderde nierfunctie
• Femurfractuur t.g.v. osteoporose
• Groeivertraging, waarvoor opstarten van
groeihormoon
• Asymmetrische ontwikkeling van het rechter
schouderblad
Casus: Sven
•
•
•
•
•
•
•
Diagnose van Wilms’ tumor van de linker nier met longmeta’s en
levermeta’s waarvoor chirurgie (nefrectomie), radiotherapie met
longbestraling en chemotherapie
Verminderde nierfunctie
Restrictief longlijden
Verminderde lv-functie waarvoor opstarten van lisinopril
16 jaar na diagnose ontwikkelen van een
synvoviaal cell sarcoma in de longen waarvoor
chirurgie
Werkt als drukker in ploegen
Woont zelfstandig
Inleiding
• Kanker bij kinderen is een zeldzame aandoening: 16 op
100 000 (jonger dan 21 jaar)/jaar
• In USA: 1 op 640 volwassen tussen de 20-39 jaar heeft kanker
gehad als kind
• Goede prognose: meer dan 80 % wordt een long-term survivor
• Ontwikkelen van ernstige morbiditeit en kans op vroegtijdig
overlijden t.g.v. niet-kanker gerelateerde aandoeningen
• Patiënten behandeld tussen de jaren ’70 en ’90: 75% ontwikkelt
een chronisch gezondheidsprobleem, waarvan 40 % een
ernstig gezondheidsprobleem krijgt
• Er kunnen in nauwe aansluiting met de therapie problemen
ontstaan (long-term effects), maar de meeste problemen
worden pas duidelijk na vele jaren (late effects)
Incidentie van kinderkanker
leukemie
6,4%
3,6%
3,0%
2,7% 2,2%
hersentumor
12,3%
lymfoom
neuroblastoom
7,7%
Wilms' tumor
rhabdomyosarcoma
28,9%
11,5%
retinoblastoma
osteosarcoma
21,7%
Ewing's sarcoma
andere
Overleving van kinderkanker
alle diagnoses (UKCCSG data)
100
90
80
70
%
survival
60
50
40
1977-82
1983-87
1988-92
1993-97
30
20
10
0
1
2
3
4
5
8
years since diagnosis
10
12
Overleving ALL
Acute lymfoblasten leukemie gediagnosticeerd tussen 1971 en 1997 bij 0-14 jarigen in UK
’96-’97
’91-’95
’86-’90
’81-’85
’76-’80
’71-’75
Verhoogde mortaliteit bij patiënten behandeld
voor kanker als kind
Aantal doden SMR (95% CI)
jongens
1216
8.5 (8.0-9.0)
meisjes
814
18.2 (17-19.5)
11x verhoogde mortaliteit (20 227 vijfjaarsoverlevers, 2 030 overlijdens)
Mertens et al., J clin Oncol 2001
Oorzaken van verhoogde mortaliteit
Oorzaak
Aantal doden
Herval
Tweede tumor
Cardiaal
Pulmonair
Infectie
Andere sequelen
Andere oorzaken
(J Clin Oncol 2001;19:3163-3172)
%
1246
67
235
83
33
13
30
208
13
5
2
1
1
11
Lange termijn effecten
•
•
•
•
•
•
Groei- en hormonale stoornissen
Orgaanschade: o.a. hart, nieren
Verminderde vruchtbaarheid
Intellectuele en gedragsproblemen
Secundaire tumoren
Sociale problematiek
Orgaanschade
•
•
•
•
•
•
•
Hart
Bot
Longen
Nieren
Hormoonhuishouding
Gehoor
Zicht
Cardiotoxiciteit
Chemotherapie:
Radiotherapie:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Anthracyclines
Cyclofosfamide
Ifosfamide
amsacrine
Thoracaal
Linker hemi-abdomen
Mediastinaal
Spinaal (meer dan 30Gy)
TBI
Anthracycline cardiotoxiciteit
• Geschat risico : 9.8 %
na 20 jaar bij dosis >
myocyt beschadiging
Verminderde LV wanddikte 300 mg/m2
•
•
•
•
Cardiomyopathie
Congestief hartfalen
Arrythmia
Plotse dood
Verhoogde afterload
Verminderde LV functie
cardiomyopathie
Risicofactoren bij anthracycline
cardiotoxiciteit
•
•
•
•
•
Jongere leeftijd (<5 jaar)
Meisjes
Hogere dosis (>250 mg/m2)
Thorax bestraling, halsbestraling
Langere tijd na radiotherapie
Anthracycline toxiciteit
•
•
•
•
Levenslange follow-up
Echt late-effect probleem
Cavé zwangerschap
Quid invloed van angiotensine converting
enzyme inhibitoren
• Preventie is de boodschap: lagere dosissen
antracyclines, andere toedieningswijzen,
cardio-protectieve medicijnen
Anthracycline toxiciteit bij ALL
• Patiënten behandeld voor ALL:
minder actief, meer obees, meer visceraal
vet, insulineresistentie, dyslipidemie,
verminderde cardio-respiratoire fitness
• Verhoogd cardiovasculair risico
• Promoten van een goede levenshygiëne
Cardiovasculaire belasting t.g.v.
radiotherapie
•
•
•
•
Restrictieve cardiomyopathie
Kleplijden
Problemen met de conductie
Coronair lijden
Radiatie cardiovaculair lijden:
risicofactoren
•
•
•
•
•
•
Jonge leeftijd (< 5 jaar)
Hogere dosis (> 35 Gy)
Hogere fractionele dosis (>2 Gy)
Groter hartvolume in het bestralingsveld
Langere tijd sinds bestraling
Combinatie met cardio-toxische medicatie
Preventie
•
•
•
•
•
Vermijden van anthracyclines (cfr. VLR ALL)
Beperkte cumulatieve dosis
Minder cardio-toxische medicatie: epirubicine
Toedieningswijze aanpassen
Cardio-protectieve medicatie gebruiken
Preventie
• Vermijden van bestraling
• Verminderen van de bestralingsdosis
• Radiotherapietoediening aanpassen
(hartschild, andere instelling)
• Minder scattering
Screenen voor cardiovasculair lijden
• Jaarlijks een grondige anamnese
• EKG: evaluatie van QT interval
• Echo cardio ter beoordeling van de
systolische functie in baseline
Nierlijden
• Vnl. chemotherapie probleem:
– platinolproducten: vnl. verminderde nierfunctie
– cyclofosfamide/ifosfamide: vnl. tubulair lijden
• Stabilisatie tot verbetering op lange termijn
Longlijden
• Chemo-gebonden:
Bronchiolitis obliterans na hoge dosissen
melfalan/Busulfan, bleomycine toxiciteit, etc
• Radiotherapie gebonden:
bv. longbestraling bij meta’s voor Wilms’ tumoren:
restrictief longlijden.
TBI in combinatie met chemotherapie bij SCT
• Zeldzame pathologie
Botproblemen
•
•
•
•
Corticoïden/ osteoporose
Immobiliteit
Verminderde activiteit ook op lange termijn
Renale problemen: tubuluslek
Endocriene en metabole effecten
• Gevolg van de radiotherapie (bestraling van
het hoofd, abdomen, TBI, hals en nek)
• Gemakkelijk te behandelen sequel
• Hormonale therapie verbeterd duidelijk de
levenskwaliteit
• Nauwkeurige monitoring om tijdig substitutie
te starten
Drempeldosis van radiotherapie i.v.m. het
ontwikkelen van hormonale stoornissen
Stoornis:
Dosis:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
GH deficiëntie
Pubetras precox
LH/FSH deficiëntie
TSH deficiëntie
ACTH deficiëntie
hyperprolactinemie
> 18 Gy
> 18 Gy
> 30 Gy
> 30 Gy
> 30 Gy
> 40 Gy
Schildklierproblemen
• Primaire hypothyroïdie
• Thyroïd tumoren:
– benigne (60 %)
– maligne (20-40 %)
Fertiliteit en gonadale dysfunctie:
risico’s
• Chemotherapie
• Radiotherapie
• Chirurgie
Chirurgie
• Resectie van ovarium, uterus, testes
• Beschadiging van pelvische bezenuwing
• Fibrose na abdominale/pelvische chirurgie
Chirurgie
12-jarig meisje met osteosarcoom van sacrum
Radiotherapie
• Craniale bestraling beschadigt de hypothalamohypofysaire as
GnRH deficiëntie vanaf 35-45 Gy
verminderde LH en FSH productie
• Hersentumoren
• Rhabdomyosarcoom
hoofd/hals gebied
Bestralingsveld medulloblastoma
Radiotherapie
• Abdominale-pelvische bestraling beschadigt
ovaria en uterus
• Ovarieel falen
– prepubertair vanaf 10-20 Gy
– pubertair vanaf 4-5 Gy
• Verminderde elasticiteit van uterusmusculatuur
• Ewingsarcoom, rhabdomyosarcoom, Wilms’
tumor
• Total body irradiation, TBI bij
stamceltransplantatie
Oöcyten populatie
Radiotherapie
• Bestraling van de testes
Leydigcel dysfunctie vanaf 20 Gy
Kiemcelepitheel beschadiging
vanaf 2-3 Gy
• Testes invasie bij relapse ALL
• TBI bij stamceltransplantatie
Chemotherapie
Invloed van de chemotherapie op de fertiliteit
wordt door verschillende factoren mee
bepaald:
–
–
–
–
geslacht
leeftijd
cytostaticum
dosis
Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij
jongens
• Destructie van kiemcelepitheel
• Inhibitie verdere differentiatie
oligo-, azoospermie
• Leydig cellen blijven intact
• Alkylerende agentia
Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij
meisjes
• Ovaria relatief resistent aan de inwerking van
chemotherapie
• Toch destructie van oöcyten
• Versnelde oöcytdepletie
• Kortere periode van fertiliteit
• Vervroegde menopauze
• Prematuur ovarieel falen
Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij
meisjes
•
•
•
•
•
•
Destructie oöcyten
Versnelde oöcytdepletie
Kortere periode van fertiliteit
Vervroegde menopauze
Prematuur ovarieel falen
Alkylerende agentia
Chemotherapie
High risk
Medium risk
Low risk
Cyclophosphamide
Cisplatin
Vincristine
Ifosfamide
Carboplatin
Methotrexate
Chlormetine
Doxorubicin
Dactinomycin
Busulfan
Bleomycin
Melphalan
Mercaptopurine
Procarbazine
Vinblastine
Chlorambucil
Screening mannelijke gonadale functie
• Anamnese
– vertraagde puberteit
– sexuele dysfunctie
• Klinisch onderzoek
– lengte, gewicht, Tanner score
– secundaire geslachtskenmerken
– testisvolume: < 12 ml is precair
• Biochemisch
– leydig cel dysfunctie: ↓ testosterone, ↑ LH
– kiemcel falen: ↑ FSH, ↓ inhibine B
• Sperma analyse
Screening vrouwelijke gonadale functie
• Anamnese
– vertraagde puberteit
– menstruele cyclus/zwangerschapwens
– sexuele dysfunctie
• Klinisch onderzoek
lengte, gewicht, Tanner score
• Biochemisch
↑ FSH, ↓ oestradiol
• Echografisch
ovariële follikels en uterus
Therapie optimalisatie
• De huidige kinderoncologische therapieschema’s
streven een maximale curabiliteit na, met minimale
sekwellen op lange termijn
• Craniale bestraling en TBI onder de leeftijd van 3
jaar vermijden
• Radiotherapie, dosis, frequentie in gerandomiseerde
trials
• Bestralingsvelden aanpassen
• Oöphoropexie
Radiotherapie
13-jarig meisje met ewingsarcoom van ileumvleugel
Preventie strategie
•
•
•
•
Cryopreservatie van zaadcellen
Gonadotropine suppressie
Prelevatie van ovarieel weefsel
Fertiliteitsspecialist
Zwangerschap en offspring na
kinderkanker
• Geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen bij de baby’s
van de survivors
• Verhoogd risico op kanker enkel bij erfelijke kankersyndromen
(Wilms’ tumor, retinoblastoom, Li-Fraumeni)
• Groter risico op zwangerschapsproblemen na abdominale
bestraling en TBI:
– miskraam
– vroegtijdige arbeid
– laag geboorte gewicht
• Cardiale belasting nauw opvolgen:
– anthracycline toxiciteit
– mediastinale bestraling
Neuro-cognitieve problemen
• Vnl. het gevolg van craniale bestraling
(hersentumoren)
• Invloed van chemotherapie: hoge dosissen MTX,
cytosar, dexamethasone
• Deficiëntie in organiseren/plannen; verminderde
aandacht, geheugenproblemen, verminderde
snelheid bij het verwerken van informatie,
verminderde visuele-motorische integratie,
problemen met wiskunde en begrijpend lezen
At-risk groepen
• Hersentumoren:
– omwille van lokalisatie
– omwille van behandeling: operatie, craniale
bestraling, chemotherapie
• Leukemie:
– omwille van risico op centrale invasie, vandaar
profylactische behandeling van het CZS: craniale
bestraling, lumbale puncties, hoge dosissen
methotrexaat IV
Craniaal bestraalde kinderen
• IQ-daling van +/- 10 punten
• Problemen: concentratie, geheugen, organiseren en
plannen van werk, werken onder tijdsdruk
• Hoe jonger het kind, zeker onder de 3 jaar, hoe groter de
problemen
• Geslachtseffecten: jonge meisjes felst gekwetst door de
bestraling
• Problemen treden progressief op
• Dosis en fractionering van de bestraling speelt een rol
Niet bestraalde kinderen
• Nog onduidelijke resultaten
• Sommige studies absoluut geen verschil tussen
leukemiepatiënten en gezonde peers
• Andere studies:
bij bepaalde groepen problemen, bv. kinderen
die erg jong waren tijdens de behandeling, geen
grove defecten: dus IQ meestal o.k.
Secundaire tumoren
• Goedaardige of laaggradige tumoren
• Maligne tumoren
• Risico’s:
– chemotherapie: secundaire leukemiëen (zeer
slechte prognose)
– Radiotherapie
• Laattijdig: trage, maar gestage toename
• Zeldzaam 3% tot 5% 20 tot 25 jaar na
diagnose (3 tot 6x verhoogd risico)
Verhoogde mortaliteit t.g.v. secundaire
tumoren
Diagnose
Aantal SM RR (95 %)
Borsttumoren
60
16.18 (12-20)
Schildklierkanker
43
11.34 (8-15)
Weke delen sa
32
6.33 (4-8)
CNS glioma
29
10 (6-14)
Bottumoren
28
19 (12-27)
Melanomen
19
4.04(2-6)
AML
9
7.92(3-15)
Studie op 13 581 patiënten, 298 patiënten, 314 SN
Secundare tumoren: risicofactoren
•
•
•
•
•
Jonge leeftijd eerste behandeling
Meisjes
Hodgkin
Weke delentumoren
Alkylerende bestanddelen
Levenskwaliteit
• Meer depressie, angsten en antisociaal
gedrag
• Post-traumatisch stress syndroom
• Sterk afhankelijk van de pathologie en
ingestelde therapie
• Velen hebben geen problemen en leiden een
gezond sociaal leven