De GALLOP

1
KLINISCHE TRIAL
De GALLOP-studie
The GALLOP study
drs. P.A. Boonstra1 en dr. A.K.L. Reyners2
Samenvatting
Summary
Gastro-intestinale stromaceltumoren zijn zeldzame mesenchymale tumoren van het spijsverteringsstelsel. Door
een mutatie in het KIT- of PDGFRa-gen blijft de bijbehorende tyrosinekinasereceptor continu geactiveerd met
ongeremde celdeling tot gevolg. De enige curatieve
behandeling bestaat uit resectie. In (neo)adjuvante en
palliatieve setting kan worden behandeld met verschillende tyrosinekinaseremmers (TKI’s). Vrijwel alle patiënten worden resistent voor deze TKI’s vanwege onder
andere secundaire mutaties. Door middel van analyse
van circulerend tumor-DNA (ctDNA) zal worden gezocht
naar deze secundaire mutaties. Er wordt een landelijke
biobank opgezet met GIST-patiënten. Het doel van de
studie is het ontwikkelen van een model om secundaire
resistentie te voorspellen op basis van analyse van ctDNA.
Daarna wordt onderzocht of beleidsveranderingen aan
de hand van dit model resulteren in een toegenomen
progressievrije overleving.
(Ned Tijdschr Oncol 2015;12:33-6)
Gastrointestinal stromal tumors are malignant mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract. Activating
mutations in KIT or PDGFRa are the origin of uncontrolled
cell proliferation. Treatment comprises resection and/or
a regimen with different oral tyrosine kinase inhibitors.
A large number of patients eventually will become
resistant to this oral treatment as a result of secondary
mutations. In this study a biobank for GIST patients
will be set up. The aim is to develop a model predicting
secondary imatinib resistance using the analysis of
resistant secondary mutations in circulating tumor DNA
(ctDNA). Whether treatment adaptation based on this
model results in an increased progression free survival
in GIST patients will be investigated.
Rationale
Gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST) zijn zeldzame, potentieel maligne, mesenchymale tumoren van
het spijsverteringsstelsel. GIST komt voornamelijk voor
in de maag en dunne darm en heeft een incidentie van
200-250 nieuwe patiënten per jaar in Nederland.1,2 GIST
wordt gekarakteriseerd door overexpressie van CD117
(c-KIT), de ‘stem cell factor’ (scf)-receptor. Bij 85-90%
van de patiënten ligt een ‘gain-of-function’-mutatie in het
KIT- of ‘plateled derived growth factor alpha’ (PDGFRa)gen ten grondslag aan de ongeremde groei van de tumorcellen.3 De enige curatieve behandeling voor patiënten
met GIST bestaat uit lokaal radicale resectie, eventueel
gevolgd door adjuvante behandeling met imatinib.4
De tumor wordt geclassificeerd in verschillende risicocategorieën volgens de classificatie van Miettinen (zie
Tabel 1, pagina 34). Patiënten komen in aanmerking voor
adjuvante therapie wanneer de kans op een recidief of
progressie meer dan 50% is.4
Imatinib werd in 2001 voor het eerst beschreven als
behandeling voor GIST-patiënten.5 Imatinib is een
selectieve tyrosinekinasereceptorblokker (TKI) van de
KIT- en PDGFRa-receptor. Het is echter niet mogelijk
patiënten curatief te behandelen met imatinib: de meeste
patiënten responderen initieel goed, maar in 80% van
de gevallen treedt alsnog progressie op. De oorzaak van
de progressie lijkt te berusten op resistente secundaire
arts-onderzoeker medische oncologie, 2internist-oncoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum Groningen. Corres-
1
pondentie graag richten aan dhr. drs. P.A. Boonstra, arts-onderzoeker medische oncologie, afdeling Interne Geneeskunde, Universitair Medisch
Centrum Groningen, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen, tel.: 050 361 61 61, e-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: dit onderzoek wordt mogelijk gemaakt door Alpe d’HuZes/KWF, RUG 2013-6355.
Trefwoorden: circulerend tumor-DNA (ctDNA), GALLOP, GIST
Keywords: circulating tumor DNA (ctDNA), GALLOP, GIST
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Jaargang 12 - nr. 1 - januari 2015
33
KLINISCHE TRIAL
Tabel 1. Risicoclassificatie volgens Miettinen.4
Tumor
Parameters
Mitose-index
Afmeting
Gastric
Duodenum
Jejunum/ileum
Rectum
≤5 per 5 mm²
≤2 cm
geen (0%)
geen (0%)
geen (0%)
geen (0%)
>2 ≤5 cm
zeer laag (1,9%)
laag (8,3%)
laag (4,3%)
laag (8,5%)
>5 ≤10 cm
laag (3,6%)
−
gemiddeld (24%)
−
>10 cm
gemiddeld (12%)
hoog (34%)
hoog (52%)
hoog (57%)
≤2 cm
geen (0%)
−
hoog (50%)
hoog (54%)
>2 ≤5 cm
gemiddeld (16%)
hoog (50%)
hoog (73%)
hoog (52%)
>5 ≤10 cm
hoog (55%)
−
hoog (85%)
−
>10 cm
hoog (86%)
hoog (86%)
hoog (90%)
hoog (71%)
>5 per 5 mm²
Risico van progressieve ziekte
mutaties. Deze resistente mutaties ontstaan mogelijk
mede vanwege niet-therapeutische doseringen van de
medicatie. Responsevaluatie vindt plaats door middel
van CT-scans om de 3-6 maanden. Dit heeft echter een
gelimiteerde specificiteit en sensitiviteit bij GIST-patiënten.6 Het beleid is afhankelijk van de CT-scan, hierdoor
is er behoefte aan een meer specifieke en sensitieve test
om de respons te evalueren.
Achtergrond van de GALLOP-studie
Vrij circulerend DNA kan bij ieder gezond persoon
worden gedetecteerd, de hoeveelheid stijgt echter bij
aanwezigheid van een tumor. Dit wordt veroorzaakt door
de uitstoot van DNA door tumorcellen die apoptotisch/
necrotisch worden en door cellen die in de bloedbaan
terechtkomen en worden gelyseerd.7 Mutaties in vrij
circulerend tumor-DNA (ctDNA) is in de GRID-studie
geanalyseerd, waarbij een overeenkomst van 84% werd
gevonden met primaire mutaties uit weefsel. Secundaire
mutaties werden vaker vastgesteld in plasma dan in
weefsel (47% vs. 12%).8 Yoo et al. vonden 100% overeenkomst met de primaire mutatie, echter werd de mutatie
in het ctDNA maar in 17% van de samples gevonden.
Secundaire mutaties werden in 41% aangetoond in ctDNA en bij 3 patiënten werden zelfs meerdere secundaire mutaties gevonden.9
In een prospectieve studie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom liet de toename van de hoeveelheid ctDNA een correlatie zien met progressie van
de ziekte 5 maanden voordat dit op beeldvorming zichtbaar was.10 Soortgelijke resultaten zijn aangetoond bij
patiënten met colorectaal carcinoom.11
34
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Doel van de studie
Het primaire doel van deze studie is het ontwikkelen
van een model dat TKI-resistentie voorspelt op basis
van tumorgenotype en fenotype van de patiënt. Secundair zal worden gekeken naar de correlatie tussen secundaire mutaties en ziekteprogressie en of deze mutaties
eerder zichtbaar zijn dan progressie op reguliere beeldvorming. De rol van farmacokinetiek wordt onderzocht
in het ontstaan van secundaire mutaties.
Om deze doelstellingen te realiseren zal een landelijke
biobank worden opgezet met patiënten die worden
behandeld met een TKI. Hierin zullen de 5 GIST-centra
(Antoni van Leeuwenhoek, Erasmus Medisch Centrum,
Leids Universitair Medisch Centrum, Radboudumc
en Universitair Medisch Centrum Groningen) nauw
samenwerken. Deze centra vormen een Nederlands
samenwerkingsverband om de kwaliteit en zorg voor
GIST-patiënten te verbeteren. In dit kader worden sinds
januari 2014 alle GIST-patiënten in de GIST-centra in
een database geregistreerd.
In- en exclusiecriteria
Patiënten kunnen worden geïncludeerd in de studie
als ze zijn gediagnosticeerd met GIST en een indicatie
hebben om te worden behandeld met een TKI (neoadjuvant, adjuvant en palliatief). Tevens moet er een
histologisch biopt beschikbaar zijn voor start van de
behandeling. Patiënten moeten toestemming geven
voor het ondergaan van een biopsie wanneer er tijdens
behandeling progressie optreedt.
Jaargang 12 - nr. 1 - januari 2015
1
Figuur 1. Reguliere follow-up voor patiënten die deelnemen aan de biobank.
Opzet van de studie
Patiënten die worden behandeld met een TKI voor
GIST komen om de 3 maanden op de polikliniek om de
toxiciteit en respons van de behandeling te evalueren.
Tijdens deze reguliere controle zal extra bloed worden
afgenomen voor de analyse van ctDNA en farmacokinetiek. Wanneer er progressie tijdens behandeling
optreedt, zal de patiënt een biopsie ondergaan om
mutatieanalyse uit te voeren op de resistente tumor. De
bloedmonsters en het weefsel van de biopsie worden
opgeslagen in een landelijke biobank (zie Figuur 1).
Uit deze biobank wordt een studiegroep geselecteerd
van 30 patiënten die progressief zijn tijdens behandeling met imatinib. Van deze patiënten dient tumor voor
de start van de behandeling en bij progressie beschikbaar te zijn, evenals EDTA-plasma voor de bepaling
van mutaties in ctDNA. Door middel van ‘next generation sequencing’ en ‘digital droplet’-PCR zal de voor die
patiënt bekende mutatie worden gezocht en gekwantificeerd in het ctDNA. Wanneer deze patiënten zijn
geselecteerd, worden 30 ‘controle’-patiënten geselecteerd
die een gelijke behandelduur met imatinib hebben, maar
die niet progressief zijn. Bij deze patiënten worden de in
de studiegroep gevonden mutaties gezocht in het ctDNA.
De volgende stap van het project is het analyseren van
de bloedmonsters uit de biobank om te onderzoeken of
het aantonen van ctDNA eerder mogelijk is dan dat er
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
progressie op de CT-scan wordt gezien. De bloedspiegels
van de verschillende TKI’s zullen worden bepaald en
gekoppeld aan de respons.
De SPIRIT-studie
Uiteindelijk zal er met de gegevens uit de GALLOPstudie een prospectieve gerandomiseerde studie (SPIRIT) worden opgezet. Hierin worden patiënten verdeeld
in 2 groepen, waarvan een groep conventioneel wordt
behandeld. Bij patiënten uit de studiegroep zal om de
6 weken mutatieanalyse op ctDNA worden verricht.
Wanneer secundaire mutaties worden aangetoond, zal
de behandeling worden geswitcht naar sunitinib. Als
op basis van beeldvorming tijdens sunitinib in de
studiegroep progressie optreedt, wordt imatinib opnieuw gestart. De primaire uitkomstmaat zal tijd tot
progressie zijn. Secundair zal de relatie tussen farmacokinetiek en het ontstaan van secundaire mutaties
worden onderzocht.
Deelnemende centra
De volgende centra participeren: Antoni van Leeuwenhoek (dr. N. Steeghs), Erasmus Medisch Centrum (prof.
dr. R.H.J. Mathijssen), Leids Universitair Medisch Centrum (prof. dr. A.J. Gelderblom), Radboudumc (prof.
dr. W.T.A. van der Graaf) en Universitair Medisch
Centrum Groningen (dr. A.K.L. Reyners).
Jaargang 12 - nr. 1 - januari 2015
35
KLINISCHE TRIAL
Referenties
of treatment beyond 1 year: The french sarcoma group. J Clin Oncol
1. Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM, et al. Gastrointestinal stromal
2007;25(9):1107-13.
tumors: The incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in
7. Maier J, Lange T, Kerle I, et al. Detection of mutant free circulating
the preimatinib mesylate era - a population-based study in western sweden.
tumor DNA in the plasma of patients with gastrointestinal stromal tumor
Cancer 2005;103(4):821-9.
harboring activating mutations of CKIT or PDGFRa. Clin Cancer Res
2. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors--definition, clinical,
2013;19(17):4854-67.
histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and
8. Demetri GD, Jeffers M, Reichardt P, et al. Mutational analysis of plasma
differential diagnosis. Virchows Arch 2001;438(1):1-12.
DNA from patients (pts) in the phase III GRID study of regorafenib (REG)
3. Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. PDGFRa mutations in gas-
versus placebo (PL) in tyrosine kinase inhibitor (TKI)-refractory GIST: corre-
trointestinal stromal tumors: Frequency, spectrum and in vitro sensitivity
lating genotype with clinical outcomes. Abstract ASCO 2013, not published.
to imatinib. J Clin Oncol 2005;23(23):5357-64.
9. Yoo C, Ryu MH, Na YS, et al. Analysis of serum protein biomarkers,
4. ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Gastrointestinal
circulating tumor DNA, and dovitinib activity in patients with tyrosine
stromal tumours: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treat-
kinase inhibitor-refractory gastrointestinal stromal tumors. Ann Oncol
ment and follow-updagger. Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii21-iii26.
2014;25(11):2272-7.
5. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine
10. Dawson SJ, Tsui DW, Murtaza M, et al. Analysis of circulating tumor DNA
kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal
to monitor metastatic breast cancer. N Engl J Med 2013;368(13):1199-209.
tumor. N Engl J Med 2001;344(14):1052-6.
11. Diehl F, Schmidt K, Choti MA, et al. Circulating mutant DNA to assess
6. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I, et al. Prospective multicentric
tumor dynamics. Nat Med 2008;14(9):985-90.
randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastro-intestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation
36
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Ontvangen 31 oktober 2014, geaccepteerd 18 november 2014.
Jaargang 12 - nr. 1 - januari 2015