GIST - Máxima Medisch Centrum

Een bijzondere dubbeltumor: gastro-intestinale
stromaceltumor (GIST) ontdekt bij stadiëring
van Non-Hodgkin lymfoom
A.H.E. Herbers, internist i.o., dr. P. T.G.A. Nooyen, patholoog* en dr. J.J. Keuning, internist
Samenvatting
Bij stadiëringsonderzoek voor een Non-Hodgkin
lymfoom (NHL) wordt bij een 74-jarige man een
gastro-intestinale stromacel tumor (GIST) in de maag
gevonden. GIST is een zeldzame tumor, die wordt
gekenmerkt door de aanwezigheid van oppervlakteantigeen c-kit (CD 117). C-kit is niet alleen van belang voor de diagnostiek, maar biedt ook een aanknopingspunt voor de behandeling van GIST. De
behandeling bestaat uit een partiële of totale maagresectie of, indien de tumor inoperabel is of gemetastaseerd, uit medicamenteuze therapie met imatinib.
Imatinib remt de oncogene tyrosinekinase activiteit
van c-kit.
Het tegelijkertijd voorkomen van NHL en GIST is
uitzonderlijk. Wanneer men de kans op het tegelijkertijd voorkomen zou benaderen, uitgaande van de onafhankelijke kansen van iedere tumor afzonderlijk,
zou de incidentie 3 per 10 miljard inwoners bedragen.
Ziektegeschiedenis
Een 74-jarige man werd in verband met lymfadenopathie, jeuk en gewichtsverlies poliklinisch onderzocht. Sinds vier maanden was hij toenemend moe en
had hij jeuk en forse zwellingen na insectenbeten.
Ondanks goede eetlust was hij 5 kg afgevallen in één
maand. Hij had geen koorts of nachtzweten gehad en
ook geen maag- of buikpijn.
Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-zieke man
gezien met een gewicht van 75 kg bij een lengte van
1,78 m en een normale pols en bloeddruk. Achter de
M. sternocleidomastoideus was een vergrote klier van
1,4 cm voelbaar en in de linker oksel bevond zich een
palpabele klier van 2 cm doorsnede. Verder werden er
geen afwijkingen bij het lichamelijk onderzoek geconstateerd.
Laboratoriumonderzoek toonde: BSE 4 mm na 1 uur,
CRP < 8 mg/l, Hb 5,7 mmol/L (normochroom, normocytair), leukocyten 5,6 x109/L met een normale
differentiatie, trombocyten 249 x109/L, albumine 33
g/l en ferritine 6 microgram/L. Glucose, mineralen,
leverenzymen, LDH, bilirubine, TSH, Vit B12 en folaat waren normaal en er waren geen paraproteïnen
aanwezig.
Cytologisch beenmergonderzoek liet afwijkende
lymfocyten zien, passend bij een Non-Hodgkin lymfoom en histologisch beenmergonderzoek toonde een
nodulaire tot nagenoeg diffuse beenmerginfiltratie
van een kleincellig B-cel Non-Hodgkin lymfoom.
Histologisch onderzoek van de lymfeklier achter de
* Laboratorium voor Pathologische Anatomie, Stichting PAMM
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2
M. sternocleidomastoideus deed een Non-Hodgkin
lymfoom van het CLL type vermoeden, waarbij CD
20 en CD 5 positief waren; CD 23 was echter niet
duidelijk positief, wat ongewoon was. Bij aanvullend
moleculair onderzoek werd echter als enige afwijking
een monoklonale herrangschikking van de Ig genen
vastgesteld met karyotype 47, XY, +12, typisch voor
het Non-Hodgkin lymfoom van het CLL- type.
Op de CT-thorax werden pathologische lymfomen
axillair en mediastinaal gezien, en meerdere verkalkte
longhaardjes, vermoedelijk granulomata. De CT-scan
van het abdomen toonde ter hoogte van de curvatura
minor een grote weke delen massa (figuur 1a en b).
In verband met deze CT uitslag volgde een gastroscopie, waarbij er hoog in de maag een tumor werd
gezien, differentiaal diagnostisch een gastro-intestinale stromaceltumor (GIST) of een lymfoom. Pathologisch onderzoek van de maagbiopten toonde een
mesenchymale tumor met kenmerken van een GIST,
waarbij immunohistochemie aankleuring voor NSE,
CD 39, CD 34 en CD 117 in het cytoplasma van de
abnormale cellen aantoonde. Aanvullend werd een
PET (positron emission tomography)-scan gemaakt
(in het Universitair Medisch Centrum Erasmus).
Deze toonde een verhoogde activiteit, passend bij een
maligne proces ter hoogte van de maagstreek en een
verhoogde opname ter hoogte van mediastinum, rechter hilus en axillair, passend bij lymfomen.
Concluderend bleek de patiënt dus twee tumoren te
hebben: een Non-Hodgkin lymfoom van het CLL
type (lage maligniteitsgraad) stadium IVA en een
GIST in de maag. De GIST werd behandeld met imatinib; van maagresectie werd afgezien omwille van
hoge morbiditeit, gezien de aanwezigheid van het
Non-Hodgkin lymfoom en de leeftijd van patiënt.
Voor het Non-Hodgkin lymfoom werd, gezien de lage
maligniteitsgraad, besloten een expectatief beleid te
voeren. Een maand na het starten van de therapie met
imatinib toonde de PET-scan afname van de pathologische stapeling ter hoogte van de maagstreek.
Beschouwing
Non-Hodgkin lymfomen vormen een heterogene
groep van maligniteiten die afkomstig zijn van het
lymforeticulair systeem. De incidentie in de leeftijdscategorie boven 60 jaar is 20 per miljoen inwoners
per jaar. Het Non-Hodgkin lymfoom van het CLL
type maakt ongeveer 7% uit van alle Non-Hodgkin
lymfomen. Meestal treedt het op bij mensen van middelbare of oudere leeftijd, die zich presenteren met
een asymptomatische gegeneraliseerde lymfadenopathie. De behandeling is vaak afwachtend gedurende
80
a
b
Figuur 1 a en b: CT abdomen toonde de gastro-intestinale stromaceltumor.
drie of vier jaar en de gemiddelde overleving bedraagt 8 tot 10 jaar1,2.
De gastro-intestinale stromacel tumor (GIST) is een
zeldzame tumor, die maar 0,1 tot 3 % van alle gastrointestinale tumoren uitmaakt. Het is echter wel de
meest voorkomende mesenchymale tumor in de tractus digestivus3, 4. Aangezien ‘GIST’ als diagnose pas
enkele jaren bestaat zijn er nog geen gepubliceerde
incidentiegegevens. De huidige inschatting is dat de
incidentie in Nederland 16 per miljoen inwoners per
jaar is5. De tumor komt vooral voor in maag (50%)
en dunne darm (30%), maar soms ook in colon, rectum, oesophagus, mesenterium of omentum5, 6. Men
vindt de tumor bij mensen van middelbare of hogere
leeftijd (leeftijd tussen de 40 - 80 jaar) en meer bij
mannen dan bij vrouwen6.
Patiënten met een GIST presenteren zich vaak met
vage abdominale pijn, een gastro-intestinale bloeding,
koorts, nachtzweten en gewichtsverlies.
Deze tumor kan worden geïdentificeerd door de aanwezigheid van de oppervlakte- antigenen CD 34 (in
70% van de gevallen aanwezig) en c-kit (in meer dan
90% aanwezig)6. Het membraaneiwit c-kit is niet alleen van belang voor de diagnostiek, maar vormt ook
een aanknopingspunt in de behandeling. In de meerderheid van de gevallen wordt het c-kit voornamelijk
geactiveerd door c-kit mutaties. Deze mutaties geven
aanleiding tot de persisterende groei en overleving
van de tumor7.
Niet alle gastro-intestinale stromaceltumoren zijn
maligne. Van kwaadaardigheid is sprake in geval van
levermetastasen of peritonitis sarcomatosa, maar ook
tumoren met een grootte van meer dan 10 cm en
meer dan 5 mitosen per high-power field worden als
maligne beschouwd. Het maligne karakter van een
GIST is moeilijk in te schatten: sommige laaggradige
kleine tumoren die compleet worden verwijderd geven zelden aanleiding tot nieuwe problemen, terwijl
andere iets grotere, maar ook benigne uitziende tumoren na excisie toch lokaal recidiveren en metastaseren naar de lever7.
De vijfjaarsoverleving voor patiënten met een gastrointestinale stromaceltumor lijkt in belangrijke mate
afhankelijk van de mitotische activiteit en het histologische subtype. Hierbij speelt c-kit mutatie en activatie een belangrijke rol4.
81
De behandeling van keus is excisie. In geval van een
GIST in de maag komt dat neer op een totale of partiële maagresectie. Indien de tumor echter inoperabel
is of wanneer er metastasen op afstand zijn, kan worden behandeld met imatinib. Imatinib remt de oncogene tyrosinekinase-activiteit van c-kit4, 8-10. Tachtig
procent van de gastro-intestinale stromaceltumoren
reageert op behandeling met imatinib, maar de responseduur is (nog) onbekend7, 10. Voor het imatinibtijdperk bedroeg de vijf-jaars overleving voor patiënten met een gastro-intestinale tumor slechts 40%4.
De incidentie van het gelijktijdig voorkomen van
Non-Hodgkin lymfoom en GIST is onbekend. Wanneer men een benadering maakt uitgaande van de onafhankelijke kansen op beide tumoren zou deze incidentie 3 per 10 miljard inwoners per jaar bedragen.
Dit is dus een bijzondere dubbeltumor, die zover wij
hebben kunnen nagaan, nog niet eerder werd beschreven.
Literatuur
1.
De Vita VT, Canellos GP. The lymphomas. Semin in Hematol
1999; 36(No 4), suppl 7: 84-94.
2. Cerny T, Gilessen S. Advances in the treatment of NonHodgkin’s Lymphoma. Ann of Oncol 2002; 13, suppl 4: 211-216.
3. Joensuu H, Fletcher C, Dimitryevic S, Silberman S, Roberts P,
Demetri G. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncol 2002; 3: 655-664.
4. Singer S et al. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic
activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors.
J Clin Oncol 2002; 20: 3898-3905.
5. Gelderblom H, Hogedoorn PCW, Van der Graaf WTA, Verweij
J. Imatinib, een specifieke tyrosinekinaseremmer, voor de behandeling van patiënten met een gastro-intestinale stromaceltumor.
Ned Tijdschr geneeskd 2003; 147: 2051-2055.
6. Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ, Corless CL. Inhibition of
KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the
treatment of KIT-positive malignancies. J Clin Oncol 2002; 20:
1692-1703.
7. Judasloon I. Gastrointestinal stromal tumours (GIST): biology
and treatment. Ann Oncol 2002: 287-289.
8. Van Oosterom AT et al. Update of phase I study of imatinib
(st 1571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal
stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone
Sarcoma Group; Eur. J. Cancer 2002; 38, suppl 15: 583-587.
9. Demetri GD. Identification and treatment of chemoresistant inoperable or metastatic GIST: experience with the selective tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate (ST 1571); Eur J Cancer
2002; 38, suppl 5: 552-559.
10. Demetri GD. Targeting the molecular pathophysiology of gastrointestinal stromal tumors with imatinib. Mechanisms, successes
and challenges to rational drug development. Hematol Oncol Clin
North Am 2002; 16: 1115-1124.
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2