De drie fasen van het chronisch vermoeidheidssyndroom

Marianne Annema is biologe en natuurgeneeskundig therapeut. Na het afronden van
de laatste opleiding is zij een praktijk gestart,
waarin zij haar biologische, moleculaire kennis combineert met het holistische denken
van de natuurgeneeskunde. (info@annema
natuurgeneeskunde.nl)
De drie fasen van het Chronisch
vermoeidheidssyndroom
De visie van dr. Cheney
Marianne Annema
Het Chronische vermoeidheidssyndroom (CvS) is door het Noord-Amerikaanse federale
Centers for Desease Control and Prevention gedefinieerd als (1) medisch onverklaarbare,
aanhoudende of steeds terugkerende chronische vermoeidheid, die (2) langer dan zes
maanden aanhoudt, die (3) nieuw is, dat wil zeggen niet levenslang aanwezig was, (4) niet
het gevolg is van voortdurende inspanning, (5) nauwelijks verbetert door rust en (6) het
functioneren ernstig beperkt. verder dient deze vermoeidheid samen te gaan met vier of
meer van de volgende symptomen, gedurende tenminste zes maanden aanwezig of regelmatig terugkerend en die er niet waren voor de vermoeidheid begon: (1) zelf gerapporteerde
verslechtering van geheugen of concentratievermogen, ernstig genoeg om het normale
niveau van functioneren te beperken, (2) keelpijn, (3) gevoelige hals- of okselklieren, (4)
spierpijn, (5) gewrichtspijn zonder gezwollen gewrichten of roodheid, (6) hoofdpijn van
een nieuw type, nieuw patroon of ernst, (7) niet verfrissende slaap, (8) na inspanning een
gevoel van uitputting (malaise) dat gedurende 24 uur of langer aanhoudt. Exclusie criteria
voor de diagnose zijn: een andere aandoening of ziekte die de vermoeidheid (vermoedelijk)
verklaart, een psychotische ziekte, ernstige of bipolaire depressie, anorexia of boulimia
nervosa, alcoholmisbruik of gebruik van drugs in de twee jaar voor het begin van de ziekte
of ernstig overgewicht [1].
De drie fasen van het Chronisch vermoeidheidssyndroom
Volgens dr. Cheney (zie kader) kan CVS worden opgedeeld in drie verschillende fasen. Iedere fase verschilt qua biochemische ontregelingen,
en zo ook qua uiteindelijke therapie-adviezen.
Fase I: De begin- of triggerfase: intracellulaire infectie en deregulatie van het immuunsysteem
Een belangrijk criterium voor de diagnose van het Chro-
De laatste jaren onderzochten verschillende onderzoeksgroepen een af-
nisch Vermoeidheidssyndroom (CVS) is dat de vermoeid-
wijkende vorm van het immuuneiwit RNase-L, dat zou kunnen dienen
heid medisch onverklaarbaar is. Toch is er in de laatste jaren
als marker voor het CVS [3, 4]. Deze afwijkende vorm werd ontdekt door
steeds meer onderzoek beschikbaar gekomen, waaruit mo-
Suhaldonik en collega’s in 1997 [5] en heeft grote gevolgen voor het
gelijke verklaringen voor de ziekte kunnen worden afgeleid.
functioneren van het immuunsysteem.
De Amerikaanse arts Paul Cheney behandelt en onderzoekt
Het eiwit RNase-L is een normaal onderdeel van het immuunsysteem.
al meer dan twintig jaar patiënten met CVS. Hij verenigde
Het wordt aangemaakt bij een intracellulaire infectie, veroorzaakt door
de verschillende CVS-onderzoeken in één visie, waarin hij
bijvoorbeeld een virus (met name de verschillende herpesvirussen zo-
de ziekte opdeelt in drie fasen [2]. Hiermee kan hij de symp-
als Epstein-Barr, cytomegalovirus en HHV-6) of bepaalde intracellulair
tomen van zijn patiënten verklaren. In dit artikel wordt de
levende bacteriën zoals Mycoplasma incognitus en Chlamydia pneu-
visie van dr. Cheney uiteengezet. De praktische vertaling
moniae [2, 5]. Het RNase-L fungeert als de eerste verdedigingslinie te-
van deze visie is onder andere te vinden op http://kronisk-
gen deze intracellulaire infecties en breekt onder andere het RNA van
traethedssyndrom.dk/cheneyII3.pdf
de indringer af, waardoor een snelle verspreiding van de infectie wordt
tegengegaan. Bij een extracellulaire infectie wordt deze eerste verdedigingslinie gevormd door de macrofagen (zie figuur 1).
26
vNiU
S iTER iDCRO. SCMHEETNi CE A
y
Vervolgens wordt het differentiatieproces van de lymfocyten in gang
gezet. Ongedifferentieerde Th0-cellen kunnen ofwel differentiëren tot
lichaam aangedaan zijn, dat veel eiwitten aanmaakt, in de eerste plaats
Th1-cellen (cytotoxische T-cellen en Natural Killer-cellen) ofwel tot Th2-
de lever. In de lever worden toxinen, die onder andere via de poort-
cellen (Eosinofiele granulocyten en antilichaam producerende B-cel-
ader vanuit de darmen aangevoerd worden, onschadelijk gemaakt door
len), dit wordt in figuur 1 weergegeven door de dikke zwarte pijlen. De
middel van enzymen. De toxinen worden veranderd (ontgiftingsfase-1)
Th1-cellen kunnen een intracellulaire infectie bestrijden en maken ook
en wateroplosbaar gemaakt door ze te conjungeren (ontgiftingsfase-2)
tumorcellen onschadelijk, de Th2-cellen bestrijden een extracellulaire
waarna ze via de nieren worden uitgescheiden [7]. Bij een verstoring
infectie (bijvoorbeeld de meeste bacteriën).
van de eiwitsynthese zal de detoxificatie in de lever slecht verlopen,
“ Bij patiënten met CVS is er een aantal
verstoringen in het differentiatieproces van
lymfocyten gevonden”
waardoor de toxinen vetoplosbaar blijven en in de bloedsomloop terecht
komen.
“Bij een verstoring van de eiwitsynthese zal de
detoxificatie in de lever slecht verlopen”
Bij patiënten met CVS is er een aantal verstoringen in dit proces gevonden [2, 6]. De werking van de Natural Killer-cellen is geremd, terwijl
Deze xenobiotische toxinen, afkomstig van bijvoorbeeld de darmen, de
er waarschijnlijk een hogere activiteit van Th2-cellen is [2, 6]. Dit is
kaak of wortelkanaal of uit de omgeving, kunnen vanwege de vetop-
eigenlijk het omgekeerde van wat verwacht zou kunnen worden bij een
losbaarheid ook de bloed-hersenbarrière overbruggen en dringen dan
intracellulaire infectie, want die wordt juist door de Th1-cellen bestre-
onder meer de hersenen binnen. Dit gebeurt met name bij de hypo-
den. Een gevolg van de verminderde werking van de Th1-cellen is, dat
thalamus, omdat daar de bloed-hersenbarrière het meest doorlaatbaar
de intracellulaire infectie niet onschadelijk gemaakt kan worden, en het
is, (dat is noodzakelijk omdat de hypothalamus de hormoonspiegels in
RNase-L geactiveerd blijft. De precieze oorzaak van deze verstoring is
het bloed controleert) [2, 7]. De toxinen zullen zich daarom allereerst
niet bekend, maar het kan mogelijk te maken hebben met de aanmaak
concentreren in het gebied rondom de hypothalamus en daar schade
van eiwitten door de indringer die het differentiatieproces de verkeerde
aanrichten. In dit gebied liggen ook het limbisch systeem, de hippo-
kant op stuurt, zie stippellijnen in figuur 1. Maar ook als er geen infectie
campus, het gebied van het korte termijn geheugen, verschillende scha-
meer gevonden wordt, is het bij een CVS-patiënt mogelijk dat de RNase-
kelcentra, het vestibulaire systeem en het stemmingscentrum. De hele
L verhoogd blijft.
range aan verstoringen, die bij CVS voorkomen, kan hiermee verklaard
worden, afhankelijk van hoe diep de toxinen in de hersenen dringen.
RNase-L beperkt zich niet tot het afbreken van viraal RNA, maar richt
Interessant zijn ook de bevindingen van JM Baraniuk et al, die in het
zich ook op lichaamseigen RNA. Dit lichaamseigen mRNA en rRNA
cerebrospinaal vocht van patiënten met CVS, Persian Gulf War Illness
spelen een essentiële rol bij de synthese van eiwitten in het lichaam. Bo-
(PGWI) en fibromyalgie verschillende eiwitten vonden die bij gezonde
vendien is bij patiënten met CVS ook een afgeslankte vorm van RNase-
mensen niet aantoonbaar waren [8]. >>
L aangetoond (37 kD, i.p.v. 83 kD) [2, 3, 4, 5]. Dit heeft als eigenschap
Immuunmodulatie lymfocyten
dat het een sterk verhoogde afbraakcapaciteit heeft [2, 5]. Door deze ver-
Interleukine-12
hoogde afbraak gaat de verstoring in het RNase-L interfereren met de
TH0
(ongedifferentieerde
stamcellen)
Interleukine-10
eiwitsynthese in het lichaam, wat een groot aantal andere problemen tot
gevolg heeft die deel uitmaken van fase II.
Patiënten die zich in fase I van de ziekte bevinden voelen zich meestal
Antigeen presenterende cellen
Antigeen presenterende cellen
RNase-L
Macrofagen
alsof ze een flinke virale infectie hebben die niet overgaat. Lage koorts,
gezwollen klieren, keelpijn en vermoeidheid komen vaak voor.
Bacteriën (intracellulair)
Virussen
Fase II: De triade fase: verstoorde eiwitsynthese en xenobiotische
vergiftiging
De triade fase kenmerkt zich door een triade aan symptomen, die bij
Bacteriën (extracellulair)
Gist
Kanker
Parasieten
Peptiden gelijkend op interleukine-10
Peptiden gelijkend op interleukine-12
Allergenen
Toxinen
bijna alle patiënten met CVS op de voorgrond treden: de vermoeidheid
verergert, daarnaast ontstaan geheugen- en concentratiestoornissen
(‘brain fog’) en pijn [1, 2]. Deze pijn kan op verschillende plaatsen tot
uiting komen, zoals spierpijn, hoofdpijn of gewrichtspijn. Slechts 5%
van de patiënten geeft aan geen pijn te hebben [2].
TH1
Cytotoxische
T-cellen
TH2
Natural
Killer cellen
Eosinofiele
granulocyten
Antistoffen
producerende
B-cellen
De symptomen kunnen worden verklaard door de verstoring in de eiwitsynthese door een verhoogde activiteit van het afgeslankte RNase-L.
Figuur 1. Immunmodulatie lymfocyten.
Bij een verstoring van de eiwitsynthese zal met name dat deel van het
Bron: http://kronisktraethedssyndrom.dk/cheneyII3.pdf
HET
DOSSiER
27
Het Chronisch Vermoeidheidssyndroom
als cellulaire metabolische disfunctie
hierdoor is er weer minder zuurstof voor energieproductie in de cel be-
Fase II
Door letsel van hypothalamus
geïnduceerde deficiëntie van de
dynamische hormonale responsen
Xenobiotische toxiciteit
a) darm
b) tanden, kaak
c) omgeving
(Fase II)
schikbaar (zie hiervoor de rode pijlen aan de linkerkant van het schema
van figuur 2). Bovendien zal het lichaam proberen om het contact met
de verzuurde weefsels te verminderen wat tot een vermindering van het
Viraal geïnduceerde
RNase-L activiteit
(Fase I)
Cellulaire metabolische disfunctie
(intracellulaire acidose)
bloedvolume leidt.
De zuurstofoverdracht van het bloed naar de cel wordt ook nog via een
ander systeem geremd. Een toxinebelasting kan een vermindering van
Herschikking van de genen in
het DNA (fase III)
Extra cellulaire alkalose
Zuurstoftransport deficiëntie
2,3 DPG remming
Laag bloedvolume
Rode pijl (alle chronische ziekten)
de hoeveelheid aanwezige glutathion tot gevolg hebben. Met name een
Glutathion deficiëntie
Hoog citraatgehalte
Laag magnesiumgehalte
Blauwe pijl (specifiek voor CVS)
belasting met kwik kan hiertoe leiden, omdat kwik hecht aan een bindingsplaats op het enzym glutathionperoxidase, die eigenlijk voor selenium bedoeld is. Door de hechting van kwik werkt het enzym niet meer
en wordt de aërobe energieproductie afgeremd. Vermindering van de
hoeveelheid glutathion geeft ook een verhoging van citraatspiegels in
het bloed, wat via een remming van 2,3-DPG in de rode bloedlichaam-
Figuur 2. Schematische voorstelling van het driefasenmodel van dr. Cheney voor het
pjes ook een verminderde afgifte van zuurstof veroorzaakt. In figuur 2
ontstaan van het Chronisch Vermoeidheidssyndroom.
staat dit proces in rode pijlen aan de rechterkant van het schema weer-
Bron: http://kronisktraethedssyndrom.dk/cheneyII3.pdf
gegeven.
Letsel aan de hypothalamus beschadigt ook de dynamische hormonale
Bij zijn patiënten vindt dr. Cheney altijd een verhoogd citraatgehalte in
reacties, vooral die van het groeihormoon, cortisol, vrouwelijke voort-
de urine. Dit duidt erop dat het bovenbeschreven proces daadwerkelijk
plantingshormonen en het antidiuretisch hormoon. Een verstoring van
plaatsvindt. Het lichaam probeert het overtollige citraat kwijt te raken
deze hormoonspiegels leidt tot een extreme beperking van het activi-
door het met de urine uit te scheiden. Jammer genoeg bindt citraat
teitsniveau, die vooral in fase III op de voorgrond treedt.
sterk aan magnesium, waardoor er een groot tekort aan magnesium in
“Letsel aan de hypothalamus beschadigt ook de
dynamische hormonale reacties, vooral het groeihormoon, cortisol, en vrouwelijke hormonen”
het lichaam van CVS-patiënten kan ontstaan.
Er ontstaat dus een vicieuze cirkel: door toxinebelasting en verstoring
van de eiwitsynthese ontstaat verzuring en is er weinig zuurstofoverdracht naar de cel. En door een tekort aan zuurstof in de cel ontstaat
verdere verzuring. Bovendien levert de anaërobe verbranding minder
Daarnaast hebben zowel de hoge activiteit van het RNase-L, de xeno-
energie.
biotische toxinen, de vermindering van het groeihormoon (controleert
de eiwitsynthese), als een vermindering van het cortisolniveau (be-
De verminderde toevoer van zuurstof naar de weefsels is aantoonbaar
schermt de structuur van eiwitten) invloed op het functioneren van de
met de zuurstofsaturatietest, die dr. Cheney bij zijn patiënten afneemt.
lichaamscellen. Al deze factoren beschadigen het celmetabolisme (zie
Hierbij worden patiënten verzocht uit te ademen en dan hun adem zo
figuur 2).
lang mogelijk in te houden. Tegelijkertijd wordt de zuurstofafname in
De mitochondriale energieproductie (ook afhankelijk van eiwitten) wordt
het bloed gemeten. Die blijkt bij CVS-patiënten sterk verminderd te zijn
op verschillende manieren verstoord. De verstoring in de eiwitsynthese
in vergelijking met gezonde mensen.
door de verschillende factoren zorgt er allereerst voor dat de enzymen
De verhoogde toxinebelasting en de intracellulaire verzuring kunnen de
die de zuurstofradicalen (ontstaan bij aërobe verbranding) moeten neu-
pijn verklaren waar het merendeel van de CVS-patiënten last van heeft.
traliseren, minder goed aangemaakt worden. Daardoor wordt er overge-
Het zuurstoftekort in de weefsels en de verminderde energieproductie
gaan op de anaërobe verbranding, die weliswaar minder energie levert,
verklaren de extreme vermoeidheid.
maar geen gevaarlijke zuustofradicalen laat ontstaan. Wel treedt daarbij
gieproductie zonder zuurstof) zijn namelijk zuur (lactaat = melkzuur),
Fase III: De dynamische letsel fase: aantasting centraal zenuwstelsel/DNA-schade
in tegenstelling tot de eindproducten van de aërobe verbranding, die
In de derde fase van CVS lijkt een patiënt sterk te zijn opgeknapt: de
een neutrale pH hebben (water, koolstofdioxide). In figuur 2 wordt dit
hersenfuncties zijn verbeterd, de pijn is weg en de vermoeidheid is be-
weergegeven als cellulaire metabolische disfunctie. Er ontstaat dus een
ter beheersbaar. Het RNase-L functioneert weer normaal: de eiwitsyn-
intracellulaire acidose (verzuring), met als reactie daarop een extracel-
these normaliseert en de toxinebelasting neemt af. Wel komt het (in
lulaire alkalose. Het bloed zal basischer worden om de verzuring van
tegenstelling tot de eerdere fase) nu vaker voor dat mensen een te lage
de cel te compenseren. Basisch bloed remt de zuurstofoverdracht en
lichaamstemperatuur hebben.
een verzuring op: de eindproducten van de anaërobe verbranding (ener-
28
vNiU
S iTER iDCRO. SCMHEETNi CE A
y
De ‘tilt-table test’ wordt gebruikt om een veelvoorkomende vorm van flauwvallen te kunnen
En toch doen patiënten in deze fase soms nog minder dan een derde
onderscheiden van bewustzijnsverlies door ernsti-
van wat ze deden toen ze zieker waren. Dat komt door wat dr. Cheney
ger oorzaken. In een tilt-table test ligt de patiënt
het ‘push-crash fenomeen’ noemt. Zolang ze niets doen voelen ze zich
vast op een tafelblad dat vervolgens vrijwel vol-
relatief in orde, maar zodra ze over hun grenzen gaan, teveel doen op
ledig verticaal wordt neergezet (in een hoek van
fysiek, mentaal of zelfs psychologisch gebied, komt er een sterke terug-
circa 95 graden). In deze positie blijft de patiënt
val, soms pas een dag of twee dagen later. Dr. Cheney verklaart dit door
vervolgens enige tijd staan, terwijl ondertussen
de schade die in de hypothalamus is aangericht door de toxinen in de
bloeddruk, hartslag, electrocardiogram en soms
tweede fase. Daardoor zijn de dynamische hormonale responsen ver-
zuurstofsaturatie worden gemeten.
stoord. Een verstoring in de groeihormoonrespons kan een verstoring
in de eiwitsynthese teweegbrengen en een inadequate reactie op hypoglycemie. Een verstoring van de cortisolreactie geeft een sterk verminderde stresstolerantie op alle gebieden: fysiek, psychologisch en cognitief. Bij een verstoring van de vrouwelijke voortplantingshormonen
kunnen allerhande verschijnselen optreden: van amennoroe tot tussentijdse bloedingen, van ovariële cystevorming tot endometriose, onvruchtbaarheid en PMS. De vierde verstoring, die met een aantasting van de
hypothalamus te maken kan hebben, is een verstoring van het antidiuretisch hormoonsysteem. Er wordt te veel vocht uitgeplast, waardoor een
tekort aan bloedvolume ontstaat. Dit is onder andere aantoonbaar met
de ‘tilt-table test’ (zie kader) en wordt Neurally Mediated Hypotension
(NMH) genoemd. Het wordt bij veel mensen met CVS geconstateerd.
“Zodra patiënten over hun grenzen gaan,
teveel doen op fysiek, mentaal of zelfs psychologisch gebied, komt er een sterke terugval,
soms pas 1 of 2 dagen later”
Afbeelding 3. Bij veteranen met het golfoorlogsyndroom zijn aanwijzingen gevonden
voor een herschikking van genen als gevolg van extreme stress. Bij patiënten met chronische vermoeidheid zijn soortgelijke afwijkingen gevonden.
Naast een verstoring van de hormoonhuishouding kan er in fase III nog
een ander verschijnsel optreden, namelijk het herschikken van genen.
Referenties
Onderzoekers hebben in het serum van veteranen met het Persian Gulf
1.
War Syndrome RNA fragmenten gevonden die wijzen op een herschikking van genen [9]. Later is deze bevinding bevestigd bij patiënten met
approach to its definition and study. annals of Internal Medicine. 1994 121: 953-959
2. Sleffel L. New insights into the pathophysiology and treatment of cVS. Summary of a
presentation by paul cheney, M.D., ph.D. Videotaped in Dallas, texas, October 2001.
CVS [2]. Ook elders is een herschikking van genen onder stress aangetoond, in dit geval bij patiënten met fatale of bijna fatale infecties van
2002; http://kronisktraethedssyndrom.dk/cheneyII3.pdf
3.
mononucleosis (ziekte van Pfeiffer) [10]. Waarschijnlijk werd deze her-
De uitkomst van zo’n herschikking is onzeker, die kan goed zijn, wat
een plotseling herstel tot gevolg zou kunnen hebben. Maar ook een
fatale uitkomst is mogelijk, namelijk dat het lichaam opeens toxinen
gaat produceren die er voorheen niet waren en de patiënt verslechtert,
herstelt niet of sterft (zie figuur 2, pijl D) [2, 10].
tiev Kp, Demettre E, Ercolano p, et al. RNase-L levels in peripheral blood mononuclear
cells : 37-kilodalton/83-kilodalton isoform ratio is a potential test for chronic fatigue
syndrome. clin. Diagn. Lab. Immunol. 2003 10: 315-316
schikking veroorzaakt door de genotoxinen tijdens de Golfoorlog [9],
maar ook andere extreme stress kan dit veroorzaken [2, 10].
Fukuda K, Straus SE, hickie I, et al. the chronic fatigue syndrome: a comprehensive
4. De Meirleir K, Bibal c, campine I, et al. a 37 kDa 2-5a binding protein as a potential
biochemical marker for chronic fatigue syndrome. am. J. Med. 2000 108: 99-105
5.
Eglebienne p. RNase L in health and disease: what did we learn recently? J. of chonic
Fatigue Sydrome, 2003 vol11 (2): 97-109
6. Klimas Ng, Salvato FR, Morgan R, et al. Immunologic abnormalities in chronic fatigue
syndrome. J clin Microbiol. 1990 Juni; 28(6): 1403-1410
7. Moffett DF, Moffett SB, Schauff cL. human physiology, foundations & frontiers. 1993
Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Missouri, USa
In fase III van CVS zal het lichaam zich dus moeten instellen op een
8. Baraniuk JN, casado B, Maibach h, et al. a chronic fatique syndrome – related proteome in human cerebrospinal fluid. BMc Neurology 2005 22: 1471-2377
nieuwe situatie: een beschadigd centraal zenuwstelsel en mogelijk her-
9. Urnovitz hB, tuite JJ, higashida JM, et al. RNas in the sera of persian gulf war vete-
schikkingen in het DNA en de gevolgen daarvan. Herstel uit deze fase is
rans have segments homologous to chromosome 22q11.2. clin Diagn Lab Immunol.
niet vanzelfsprekend. Bij patiënten die langzaam achteruit blijven gaan,
treedt vaak geen volledig herstel op. Als patiënten wel langzaam vooruit
gaan, blijken ze uiteindelijk meestal wel te herstellen, al kan dat lang
1999 May; 6(3): 330-335
10. Wick MJ, Woronzof-Dashkoff Kp, Mcglennen Rc. the molecular characterization of
fatal infectious mononucleosis. am J clin pathol 2002 117(4): 582-588
duren. <<
HET
DOSSiER
29