Update van de studie naar Rituximab: zoektocht naar genetische

18 juli 2016
Update van de studie naar Rituximab: zoektocht naar
genetische markers
Fluge en Mella’s zoektocht naar genetische markers
Jaime S., #MEAction, 11 mei 2016
Bij de studie van Dr. Albright naar de
families van ME/cvs-patiënten in Utah,
was het risico op ME 2,7 groter bij
verwanten van de eerste graad van MEpatiënten, 2,3 keer groter bij verwanten
van de tweede graad en 1,93 keer groter
bij verwanten van de derde graad. Deze
familiale clustering is de basis voor nieuw
onderzoek
in
Noorwegen,
waar
wetenschappers hun best doen om te
ontdekken wat genen veroorzaken of
bijdragen aan de ontwikkeling van
myalgische encefalomyelitis. Eén van de
gebieden waarin men geïnteresseerd is,
is het HLA-gen, dat in verband is gebracht
met vele auto-immuunziekten waaronder
lupus, Syndroom van Sjögren en autoimmune hepatitis. Onderzoekers aan het universitair ziekenhuis van Oslo onderzoeken
momenteel het HLA-gen bij ME.
Onderzoek is ook aan de gang aan de Haukeland Universiteit, waar Fluge, Mella en Bruland
genetische mutaties vinden die familieleden met ME gemeenschappelijk hebben. Door het
kijken naar de genen van gezonde en ongezonde leden van dezelfde families, zullen zij in staat
zijn om genetische risicofactoren voor de ziekte te identificeren.
Onderzoekers gebruiken exome sequencing om te bepalen waar de mutaties voorkomen in de
genen van mensen met ME. Het exoom is het deel van het DNA dat codeert voor alle
proteïnes in het lichaam van de patiënt. Hoewel het exoom slechts verantwoordelijk is voor
1,5% van het DNA in de cel, bevindt zich ongeveer 85% van de ziekteveroorzakende mutaties
daar. De onderzoekers onderzoeken ook de flankerende intron – het DNA dat voorafgaat aan
en volgt op de exon – voor het geval dat mutaties daar vóórkomen.
Fluge et al. hebben exoom sequencing uitgevoerd voor 18 mensen uit twee verschillende
families, en zijn begonnen om exoom sequencing bij een derde familie uit te voeren. Ze
hebben echter al een genetische mutatie ontdekt die het potentieel zou kunnen hebben om
de schuldige te zijn: een mutatie die voorkomt bij 1 op de 500 mensen in de algehele
Europese populatie. Diezelfde variant is waargenomen bij verschillende proefpersonen in
hun studie met Rituximab.
Om deze variant meer in detail te kunnen bestuderen, voerden de wetenschappers
huidbiopsies uit bij ME-patiënten – omdat al de cellen van de patiënt diezelfde mutatie zullen
hebben – en gebruikte deze om monsters te kweken van cellen met de mutatie.
Ten slotte creëerden Fluge et al. cellen waarin deze mutatie werd ingebracht, waarbij ze een
proces toepasten dat gentransfectie wordt genoemd, en verhoogde het effect van de mutatie
op de cel dramatisch. De onderzoekers hopen dat, door het vergroten van de genactiviteit, ze
het effect beter kunnen waarnemen dat de mutatie heeft op cellulaire processen.
Fluge et al. geloven dat de genetische mutaties die zij onthullen, een direct effect zullen
hebben op welke symptomen het meest voorkomen in elke familie. Ze zijn ook hoopvol dat
door het vinden van de juiste mutatie, ze de mechanismen van de ziekte beter kunnen
begrijpen. Hopelijk zullen deze eerste bevindingen in andere families die Fluge en Mella
bestuderen, worden herhaald, terwijl hun onderzoek verder gaat.
© MEAction.
Vertaling Meintje, redactie ME-gids.
Update van de studie naar Rituximab:
onderzoekers focussen zich op zeldzame genvariant
Cort Johnson, Health Rising Forums, 15 mei 2016
Update van het UZ Haukeland met betrekking tot de studie naar Rituximab en andere studies
De Studie Naar Rituximab
Voor degenen die het zich niet kunnen herinneren (zoals ikzelf – weer een blog die ik schreef
die ik onmiddellijk weer vergat) is hier de studie:
- De eerste twee infusen (500 mg/m2 , max 1000 mg, of placebo) worden toegediend
met een tussenpoos van 2 weken, gevolgd door onderhoudsinfuus met een vaste dosis
van 500 mg (of placebo) na 3, 6, 9 en 12 maanden. De studie zal dubbelblind en
placebogecontroleerd zijn (Niemand zal weten wie wat krijgt)...
- De follw-up zal gedurende 24 maanden worden gedaan; en de code voor de
interventie zal worden onthuld nadat de laatste deelnemende patiënt na 24 maanden
is geweest en de database vergrendeld werd.
- De studie omvat ook deelstudies naar endotheelcellen (bloedvat), inspanning en
maag- en darmfunctie.
De recente update stelde:
- De werving – vaak het moeilijkste gedeelte van de studie – is 8 maanden geleden
beëindigd.
- Bijna alle patiënten hebben hun behandelingen gekregen
- Ze zullen de code in september volgend jaar [2017] verbreken – over 16 maanden
vanaf nu
- Verwachten een paper te publiceren in 2018
- Samen met andere onderzoeksgroepen zullen zij een hele reeks testen (autoantilichamen, immuunhandtekeningen, cel metabolisme en genetica) loslaten op de
bloedmonsters van patiënten in een poging om erachter te komen wat er gebeurt bij
degenen die reageren en bij degenen die dat niet doen.
- Zij hebben een uitgebreide biobank gecreëerd die monsters bevat van alle punten in
de tijd en van eerdere studies.
Lees hier meer over de studie.
De Genetische Studie
Haukeland richt zich ook op de genetische predispositie voor
ME/cvs. Je hebt misschien van families gehoord waar ME/cvs,
fibromyalgie of soortgelijke ziekten vaak voorkomen. Deze
families verschaffen een ander mogelijk ingangspunt –
mogelijk het snelste en makkelijkste ingangspunt van allemaal
– in het begrijpen van ME/cvs.
Dit komt omdat de genetische zwakke punten in families die
genetisch zijn voorbeschikt, een aanwijzing kunnen zijn voor
problemen bij andere mensen. Een genetisch afgeleide
immuunafwijking in de ene familie kan zich vertalen in
dezelfde afwijking die geproduceerd werd bij een andere
persoon met ME/cvs. De genetische afwijkingen die in
getroffen families worden gevonden, verschaffen ook
vruchtbare wegen voor meer onderzoek.
De onderzoeksgroep van Haukeland heeft de exome sequencing van 18 mensen uit twee
families met multi-generationele gevallen van ME/cvs afgerond en begint met een derde
familie. (Exome sequencing is een vorm van gensequencing die vaak wordt gebruikt om
genetische variaties uit te kiezen die in verband worden gebracht met ziekten).
De groep is ervan overtuigd dat ze verschillende varianten in de eerste twee families
gevonden hebben waaronder één die wordt gevonden in twee op de 1000 mensen in Europa.
Het vinden van een zeldzame genvariant in de grote populatie die regelmatig voorkomt in
families met ME/cvs, zou het equivalent kunnen zijn van de jackpot winnen. In plaats van het
moeten werken met meerdere genen die samenwerken om het risico van ME/cvs te
vergroten, zouden onderzoekers zich op één gen kunnen richten. Dat zou een onverwacht
geschenk zijn.
Het is daarom geen verrassing dat de groep van Haukeland zich op deze variant richt. De
groep is geïnteresseerd genoeg in deze genetische afwijking om deze in cellen in te brengen
en hen te beginnen te testen om de invloed ervan te bepalen. Tot dusverre lijkt het gen te
moeten doen wat zij verwachten dat het moet doen en ze geloven dat het ons kan helpen te
begrijpen wat er gebeurt bij ME/cvs.
Fluge en Mella zijn niet de enigen die families met ME/cvs onderzoeken. Dr. Bateman van het
Bateman-Horne Center en Dr. Isabel Barao van het Simmaron Research Institute
bestuderen eveneens families met multigenerationele gevallen van ME/cvs.
Slotbedenkingen
We zijn zo verheugd en blij dat deze twee kankeronderzoekers zichzelf zo met hart en ziel aan
deze ziekte wijden. Zij hadden helemaal geen achtergrond in ME/cvs voordat zij ontdekten dat
chemotherapie sommige van hun ME/cvs-patiënten met kanker hielp om beter te worden.
Nu zijn Fluge en Mella echter niet alleen bezig met een grote studie; zij hebben eigenlijk een
onderzoeks- en behandelingscentrum gecreëerd dat ME/cvs onderzoekt vanuit meerdere
invalshoeken en waarbij onderzoekers van buitenaf betrokken zijn. Het is iets buitengewoons.
Update, RituxME-Studie
De RituxME-studie in meerdere centra heeft de werving van alle 152 deelnemers in
september 2015 afgerond. Tegen de zomervakantie zullen alle patiënten in Bergen,
Trondheim, Notodden en Oslo hun behandeling hebben voltooid en het studiecentrum in
Tromsø geeft de laatste behandeling in september.
Zoals bekend is RituxME een dubbelblinde studie, dit betekent dat noch de patiënt, noch de
behandelaar weten of de individuele patiënt actieve medicatie of placebo krijgt. De blindering
wordt gehandhaafd totdat de laatste deelnemer klaar is met de follow-up van een jaar nadat
de behandeling gestopt is, en we zullen daarom de code kunnen breken in september 2017.
De resultaten van de RituxME-studie zullen in 2018 in een wetenschappelijke paper worden
gepubliceerd.
De onderzoeksbiobank in het universitair ziekenhuis Haukeland is uitgebreid met bloedtesten
voorafgaand aan de behandeling van alle deelnemers, en samen met monsters van eerdere
studies en de huidige studie met cyclofosfamide zijn deze bloedstalen uniek materiaal voor
onderzoek naar ziektemechanismen en een mogelijke biomarker.
Er is momenteel veel activiteit in het laboratorium van Haukeland en het is een partnerschap
aangegaan met verschillende nationale en internationale instituten bij de studie over het
opnemen van autoantilichamen, immuunhandtekeningen, celmetabolisme en genetica, waar
materiaal van de biobank bij betrokken is. We blijven op vaste tijdstippen stalen nemen voor
de Biobank tijdens hun studie totdat de laatste patiënt de follow-up heeft voltooid.
Kari Sørland
Programmacoördinator
© Cort Johnson, Health Rising.
Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids
http://bit.ly/29JnW47