Belangrijkste virusjager vindt biomarkers, maar weinig virussen in

29 november 2013.
Belangrijkste virusjager vindt biomarkers, maar weinig
virussen in groot ME/cvs onderzoek
Een onverwachte presentatie
“We zullen zeer binnenkort gegevens over cytokine-biomarkers presenteren. Ons huidige
bewijsmateriaal wijst erop dat het immuunsysteem voortdurend geprikkeld wordt.” – Dr.
Ian Lipkin
Normaal gesproken krijg je in lezingen zoals die van 10 september 2013, georganiseerd door
de CDC, geen resultaten te horen maar deze keer verklapte dr. Ian Lipkin de resultaten van
het grote onder auspiciën van het Chronic Fatigue Initiative (CFI) en dr. Montoya verrichte
onderzoek naar ziekteverwekkers.
Resultaten van virusonderzoek onthuld
Virussen waren altijd al een hete brij waar omheen gedraaid werd bij ME/cvs; iedereen heeft
zich daar van alles over afgevraagd, maar tot het CFI in beeld kwam, zijn er maar weinig grote
onderzoeken naar gedaan. Bij dit baanbrekende onderzoek was dr. Mady Hornig, epidemiologe en één van de belangrijkste virusjagers ter wereld, betrokken, evenals honderden
patiënten van ME/cvs-specialisten vanuit de hele VS (dr. Peterson, dr. Klimas, dr. Montoya, dr.
Levine e.v.a.). Het is een opmaat voor onderzoek naar ziekteverwekkers bij ME/cvs.
Het bijzondere van dit onderzoek was dat men beschikken kon over
monsters van ruggenmergvocht van Simmaron Research. Die waren door
dr. Mady Hornig al eerder een ‘unieke bron’ genoemd, en ze stelden de
onderzoekers in staat de hersenen zo diep mogelijk te doorgronden. Van
de hersenen wordt al lang gedacht dat die een sleutelrol spelen bij
ME/cvs. En de resultaten waren spectaculair.
De Simmaron
Foundation stelde
een zeldzame bron
ter beschikking:
zestig monsters van
ruggenmergvocht
Het onderzoek
Zowel de aanwezigheid van ziekteverwekkers als de immuunrespons bij
honderden mensen met ME/cvs werden onderzocht.
Copyright ME/cvs Vereniging
Ziekteverwekkers (pathogenen)
Het bloed van patiënten van dr. Montoya en van de CFI-groep werd
onderzocht op achttien specifieke ziekteverwekkers die al langer met
ME/cvs in verband gebracht worden, zoals herpesvirussen,
enterovirussen en het West-Nijlvirus. Dr. Lipkin zocht naar het virus
zelf, niet naar aanwijzingen dat het virus aanwezig was. Als een virus in
het bloed werd aangetroffen, zou dit betekenen dat het virus actief
was. De zestig ruggenmergvochtmonsters van dr. Peterson werden op
dezelfde wijze onderzocht.
Verder werd de volgorde van al het DNA/RNA in het bloed bepaald
(‘sequencing’) om zowel bekende als onbekende virussen te
identificeren. Met deze techniek heeft het laboratorium van dr. Lipkin
Dit onderzoek onder
auspiciën van het CFI,
waarbij toplaboratoria
gebruikt zijn en honderden
ME/cvs-patiënten betrokken
waren, is een opmaat voor
ME/cvs-onderzoek
al honderden nieuwe virussen kunnen vinden.
Immuunrespons
Met een meervoudige immuunanalyse werden vijftig proteïnen (eiwitten) bestudeerd, die in
verband gebracht worden met activering/ontsteking van het immuunsysteem en met
oxidatieve stress.
Actieve virussen geschrapt
Vier van de 285 ME/cvs-bloedmonsters en één van de zestig ruggenmergvochtmonsters
testten positief op HHV-6B. Geen van de andere virussen die gewoonlijk met ME/cvs in
verband worden gebracht (Epstein-Barrvirus, enterovirussen, cytomegalovirus etc.) dook op in
de eerste selectie ziekteverwekkers.
De selectieprocedure via HTS, ontworpen om elk virus (inclusief onbekende virussen) op te
sporen, leverde ook niets op. Omdat zijn lab met deze techniek al meer dan vijfhonderd
nieuwe virussen heeft ontdekt, had dr. Lipkin vertrouwen in zijn resultaten.
Het nieuws dat minder dan 2% van de patiënten bij wie de ziekte met een infectie begonnen
was positief testte op virussen in het bloed was
Lipkins zoektocht naar achttien bekende
virussen en nieuwe virussen bij honderden
mensen met ME/cvs bleek grotendeels
vergeefs
Copyright ME/cvs Vereniging
verbazingwekkend, maar niet totaal nieuw. Ook in eerdere
onderzoeken naar ziekteverwekkers in bloed en
ruggenmergvocht werden geen virussen gevonden.
Als in twee grote sets bloed- en ruggenmergvochtmonsters
niets gevonden wordt in het lab van één van de meest
erkende virusjagers van onze planeet, kun je waarschijnlijk
gerust zeggen dat de jacht op virussen in het bloed van
mensen met ME/cvs voorbij is.
Lipkin meldde wel dat in 85% van de monsters mogelijk bewijs van een retrovirus gevonden
was, maar denkt niet dat dit in verband met ME/cvs gebracht zal worden. Hij wees ook
eerdere geruchten van de hand dat een nieuwe infectieuze agens was aangetroffen.
Infectieuze agens nog steeds in beeld
Dit betekent niet dat hier geen infectieuze agens bij betrokken is. In feite verklaarde dr. Lipkin
dat hij daar niet aan twijfelde. Hij zei niet waar en of die nog aanwezig was. Zijn zinspeling op
het belang van het vinden van bewijs van een vroegere infectie (‘het onderzoek van de
schaduwen’) wees erop dat hij misschien tegen de hypothese van ‘een overrompelingsaanval’
aanleunt, waarbij een ziekteverwekker naar binnen snelt, schade aanricht en vervolgens
wordt verwijderd door het immuunsysteem.
Aan de andere kant zinspeelde dr. Lipkin specifiek op een agens dat de immuunactiviteit zou
aansturen, dat hij zowel in het bloed als in het ruggenmergvocht van de ME/cvs-patiënten had
aangetroffen, maar niet bij de controlegroep.
Infecties op specifieke plekken nog altijd een mogelijke factor?
Dr. Lipkin ging niet in op deze mogelijkheid. Het bloed is de meest geschikte plek om naar een
virus te zoeken, en actieve virussen reizen inderdaad door het bloed, maar plaatselijke
infecties of infecties aan het centrale zenuwstelsel worden misschien niet zichtbaar in het
bloed of het ruggenmergvocht.
Het breekpunt na drie jaar
“Gegevens wijzen erop dat er bij mensen die korter dan drie jaar ME/cvs hebben, substantiële
verschillen in biomarkers kunnen zijn met hen die de ziekte langer dan drie jaar hebben.” – dr.
Lipkin
Evenals het Broderick/Klimas-team, dat onlangs
vergelijkbare bevindingen deed, verklaarde dr.
Lipkin dat het immuunsysteem bij ‘nieuwelingen’
(patiënten die pas sinds kort ME/cvs hebben) en bij
patiënten met een langere historie van ME/cvs
verschillend is.
Dr. Lipkins talent om zelfstandig ‘nieuwere’ van
‘oudere’ patiënten te onderscheiden door middel
van cytokineresultaten is cruciaal, en dit wijst op de
centrale en progressieve rol die het immuunsysteem
mogelijk speelt bij deze ziekte.
Copyright ME/cvs Vereniging
De resultaten van twee recente onderzoeken wijzen
erop dat de immuunsystemen van mensen die nog maar
kort ME/cvs hebben en van hen die de ziekte al langer
hebben, aanzienlijk verschillen
Nu Broderick oppert dat na verloop van tijd twee verschillende ziektes ontstaan, en Lipkin
aanraadt dat bij behandelmogelijkheden rekening gehouden moet worden met de duur van
de ziekte, is het duidelijk dat deze veranderingen wel aanzienlijk moeten zijn.
Een vroege allergische reactie
Allergie wordt gewoonlijk niet genoemd in verband met ME/cvs, maar eosinofielen en andere
allergie-markers doen dr. Lipkin vermoeden dat allergische reacties bij ME/cvs al vroeg
versterkt worden.
Het was interessant dat er niets werd gezegd over de
autoimmuniteit, maar met het oog op de hoge
cytokinewaarden bij de ‘nieuwelingen’ omarmde dr.
Lipkin het idee om (pas na meer bewijs) bij enkele
ME/cvs-patiënten immuunmodulatoren in te zetten die
de hoge cytokinewaarden naar beneden kunnen
brengen, om het vuur in hun immuunsysteem te
blussen.
Cytokinewaarden bij ‘nieuwe’ ME/cvspatiënten waren verhoogd. Lipkin denkt dat
immuunmodulatoren, die de cytokinewaarden
omlaag kunnen brengen, op een later tijdstip
een behandelingsoptie kunnen zijn
Opmerkelijk genoeg vertoonde het ruggenmergvocht
een heel ander patroon. Dit liet een consistent profiel
van immunologische deregulering zien bij ME/cvs,
ongeacht de duur van de ziekte. Dr. Lipkin was duidelijk
geïntrigeerd door de verschillen in cytokine-bevindingen
tussen bloed en ruggenmergvocht.
Focus op het darmkanaal
“Ik denk dat het in het darmkanaal-microbioom te doen zal zijn bij ME/cvs” – dr. Ian Lipkin
Op dit moment ligt dr. Lipkins belangrijkste focus op het darmkanaal en de ontlasting. Hij
denkt dat het microbioom van het darmkanaal een sleutelrol, misschien wel dé sleutelrol bij
ME/cvs gaat spelen.
Het Hornig/Lipkin-team heeft al aanzienlijk veel ervaring met het microbioom van het
darmkanaal. Zij hebben met succes afwijkingen in het darmkanaal gevonden bij autisme, een
stoornis die een aantal intrigerende overeenkomsten met ME/cvs heeft, waaronder slecht
functionerende NK-cellen. Opmerkend dat het darmkanaal het functioneren van het
immuunsysteem kan regelen – niet alleen in het darmkanaal, maar door het hele lichaam –
verklaarde Lipkin dat het darmkanaal bij ME/cvs de plaats gaat worden ”waar we wat gaan
beleven”.
Copyright ME/cvs Vereniging
Jammer genoeg bevatten de oorspronkelijk verzamelde
monsters ontlasting onvoldoende materiaal om te analyseren, dus dat deel van het onderzoek wordt opnieuw gestart.
Dr. Lipkin herhaalde nog eens dat hij denkt dat ME/cvs
pathofysiologische wortels heeft, en wees op zijn ervaring
daarmee. Zijn ME/cvs-onderzoek uit 1999 vond niet het
virus dat hij aan het onderzoeken was, maar bracht wel een
flinke activering van het immuunsysteem aan het licht. Dit
patroon herhaalde zich onlangs toen hij geen XMRV vond,
maar hij onder de indruk was van het bewijs van de
activering van het immuunsysteem dat hij aantrof.
Lipkin denkt dat bij ME/cvs het darmkanaalmicrobioom de plaats is ‘waar het te doen zal zijn’
Wat volgt
Lipkin volgt in nauwe samenwerking met zijn collega-ME/cvs-experts deze resultaten op met
‘deep sequencing’ van monsters, de voltooiing van de analyse van de ontlasting, en grotere
onderzoeken om het begrip van cytokinen als biomarkers te bevestigen en te verdiepen.
Eiwitanalyse werd niet genoemd, maar dat maakte al deel uit van het oorspronkelijke project.
Het opsporen van bewijs van vroegere infecties stond ook op de agenda.
Conclusie
Het onderzoek naar ziekteverwekkers van het CFI heeft een standaard gezet voor de striktheid
en grootte in het ME/cvs-onderzoeksveld, niet in het minst vanwege dr. Lipkins leiderschap.
Hoewel er verrassend weinig virussen gevonden werden in het bloed van ME/cvs-patiënten,
beweerde Lipkin dat een infectieuze agens waarschijnlijk de motor is achter de activering van
het immuunsysteem die hij aantrof in het bloed en het ruggenmergvocht van ME/cvspatiënten.
Cytokine-analyse van het bloed wees erop dat een ander patroon van immuunderegulatie
aanwezig was bij patiënten met korter dan drie jaar ME/cvs dan bij patiënten die de ziekte al
langer hadden.
Dr. Lipkin denkt dat ‘de primaire oorzaak waarschijnlijk een infectieuze agens is’ en dat het
darmkanaal de plaats zal worden ‘waar het te doen zal zijn’ bij ME/cvs.
Cort Johnson – 13 september 2013
Bron: http://simmaronresearch.com/2013/09/foremost-virus-hunter-finds-biomarkers-few-viruses-chronic-fatigue-syndrome/
Copyright ME/cvs Vereniging
Verklarende woordenlijst
Agens: stof die in staat is een chemische of biologische reactie te verwekken
Biomarker: een kenmerk dat objectief wordt gemeten en geëvalueerd als een indicator van
een bepaalde ziekte
CDC: Centers for Disease Control and Prevention, het nationale instituut voor ziektepreventie
in de VS
Chronic Fatigue Initiative (CFI): Amerikaanse non-profitorganisatie die zich richt op het
stimuleren van samenwerking tussen alle personen en organisaties betrokken bij onderzoek
naar en behandeling van ME/cvs
Cytokinen: proteïnen die een rol spelen in de immuunafweer en bij het activeren van
bepaalde receptoren
Cytomegalovirus: een herpesvirus (HHV-5). Veroorzaakt o.a. afname van de cellulaire
immuniteit. Speelt ook een rol bij een deel van de verschijnselen bij aids
Deep sequencing: techniek waarmee mutaties in het DNA kunnen worden opgespoord; zie
ook ‘sequencing’
Enterovirussen: een groep ssRNA-virussen die worden gevonden in de darmen en de
ontlasting en bekendstaan als veroorzaker van diverse ziekten bij de mens.
Een van de bekendste enterovirussen is het inmiddels bijna uitgeroeide Poliovirus
(poliomyelitis). Een ander voorbeeld is Coxsackie
Eosinofielen: bepaald type witte bloedcellen, van belang bij het opruimen van antistoffen die
zijn gevormd als onderdeel van allergische reacties, zoals bij astma en hooikoorts
Epstein-Barrvirus (EBV): Epstein-Barr virus; een herpesvirus (HHV-4). Veroorzaakt diverse
ziektebeelden, waaronder ziekte van Pfeiffer en lymfomen (tumoren van de lymfocyten)
HHV-6-virus: een van de acht thans bekende HHV-virussen. Veroorzaakt o.a. roseola bij
kinderen (kenmerk: bloed-toevoer naar een bepaalde plek, die verdwijnt als er op gedrukt
wordt)
HTS (High Throughput Screening): wetenschappelijke techniek waarbij razendsnel miljoenen
chemische, genetische of farmacologische tests kunnen worden uitgevoerd. Met deze
techniek kunnen specifieke actieve bestanddelen, antistoffen of genen snel worden
geïdentificeerd
Immuunmodulator: brengt het immuunsysteem weer in evenwicht
Immuunrespons: een specifieke reactie in het lichaam die gericht is op het onschadelijk maken
van lichaamsvreemde indringers (zoals bacteriën, virussen en schimmels), onder meer door de
productie van antistoffen
Copyright ME/cvs Vereniging
Microbioom: het geheel van microben, hun genetische elementen (genomen), en de
omgevingswisselwerking in een bepaalde omgeving
NK- of natural killer-cellen: herkennen membraanveranderingen van cellen, die met een virus
zijn geïnfecteerd en kunnen die doden
Oxidatieve stress: bij oxidatieve stress worden vrije radicalen geproduceerd die de cellen
kunnen beschadigen
Parvovirus: heel kleine DNA-virussen met voorkeur voor het lymfatisch weefsel
Pathofysiologie: kennis van verstoringen in normale lichaamsfuncties waardoor ziekten en
symptomen van ziekten kunnen ontstaan
Retrovirus: virus waarvan de genetische informatie in een RNA-molecuul is verankerd. Voor
zijn vermenigvuldiging is dit virus aangewezen op de vorming van een DNA-molecuul als
tussenstap. Dit is in vergelijking met andere organismen de omgekeerde weg, vandaar de
naam retrovirus (retro betekent ‘in omgekeerde richting’)
Sequencing: het bepalen van de volgorde van DNA, RNA of eiwit
Simmaron Research: Amerikaanse non-profitorganisatie die zich richt op wetenschappelijk
onderzoek naar ME/cvs
XMRV: Xenotropic murine leukemia virus-related virus; een virus dat in verband werd
gebracht met o.a. ME/cvs
West-Nijlvirus: virus dat de West-Nijlziekte veroorzaakt. Dit is een door muggen
overgebrachte virusziekte en maakt vooral onder vogels zijn slachtoffers, maar kan ook
zoogdieren zoals mensen en paarden aantasten
Copyright ME/cvs Vereniging