De `uithongeringsziekte`?

14 november 2016
De ‘uithongeringsziekte’? Metabolomics komt samen met
ME/cvs in Australië
“De pathologische aard van de vermoeidheid die ervaren wordt door ME/cvs-patiënten is
zijn onverklaarbare hardnekkigheid, hevigheid en zijn onvermogen om voldoende ontlast te
worden door rust.” Armstrong et al.
De Naviaux metabolomics studie met de bevindingen die suggereren dat een
hypometabolisme aanwezig is bij ME/cvs was opwindend, maar het was niet het eerste en
zelfs niet bijna het eerste ME/cvs metabolomics onderzoek. De Australiërs (McGregor, Gooly,
Butt en recenter Armstong) zetten hun werk aan het metabolisme al jarenlang voort. Hun
studie van 2015 – genegeerd door de meesten – was even opwindend als de Naviaux paper.
Ron Davis besteedde er aandacht aan en prees het. Ernaar kijkend in het licht van het werk
van Bob Naviaux is de paper met zijn vergelijkbare kernbevindingen en ietwat verschillende
interpretaties inderdaad opwindend.
Christopher Armstrong, de hoofdauteur is een voorbeeld van het soort jonge onderzoekers die
zo hard nodig zijn in dit veld. De Australische onderzoeker die samenwerkt met Neil McGregor
– een metabolomics pionier in het ME/cvs veld – vertegenwoordigt hoop voor de toekomst.
De paper over het Metabool profiel
Het idee dat de energieproductie is verzwakt bij ME/cvs is per definitie aantrekkelijk. Zoals
Armstong en McGregor opmerkten in hun 2015 paper, zijn zowel vermoeidheid als PEM (Post
Exertionele Malaise) vaak het resultaat van een verzwakt energie metabolisme.
Tijdens het terzijde opwerpen van de discussie over wat de aanleiding van deze ziekte is, stelden
ze een focus op de ‘handhavingsfactoren’ van de ziekte voor en suggereerden dat problemen
met oxidatieve stress de mitochondriën kunnen aftakelen.
Nagenoeg in elke studie waarin gekeken werd naar oxidatieve stress bij ME/cvs, werd het
gevonden. Misschien zijn de meest opwindende onderzoeken naar oxidatieve stress bij ME/cvs
gedaan door Dikomo Shungu. Zijn hersen imaging onderzoeken vonden verhoogde lactaat
niveaus en verlaagde antioxidanten niveaus. Shungu gelooft dat oxidatieve stress de cognitieve
problemen bij ME/cvs kan veroorzaken.
Copyright ME/cvs Vereniging
De Australische groep gebruikt een proces dat heet nucleaire magnetische resonantie (NMR).
Ze zochten ongericht; dat wil zeggen dat ze keken naar de belangrijkste biochemische processen
in het lichaam in een poging om metabolieten te vinden die ze zouden kunnen gebruiken als
diagnostische biomarkers.
Metabolieten zijn hele kleine moleculen die overblijven als grotere moleculen of onderdelen
afgebroken worden. Onze genen produceren eiwitten die het werk doen in de cel. In het proces
waarbij ze dat doen, hebben ze een wisselwerking met metabolieten en worden ze ook
afgebroken tot metabolieten.
Onverwachte metabolieten die boven komen drijven, of metabolieten die aanwezig zijn in
hogere of lagere concentraties dat verwacht, wijzen erop dat er een soort van wijziging in het
metabolisme plaats heeft gevonden. Het zijn deze uitsplitsingen, of ziekte signalen, of
verstoringen waarnaar de metabolomics studies zoeken.
Echter, metabolomics studies zijn lastig; je metabolieten kunnen veranderen in reactie op de
kleinste veranderingen in het lichaam. Omdat ze zo gevoelig zijn geloofd Armstrong dat
metabolomics studies een ideale manier zijn om de subgroepen gevonden bij ME/cvs af te
bakenen. Aan de andere kant, die gevoeligheid kost ook wat; metabolomics worden het best
onderzocht met longitudinale onderzoeken of een serie studies die de ME/cvs populatie steeds
weer opnieuw bemonsteren – om zo aan te komen bij een groep kern metabolieten.
De review paper van deze groep in 2014 vond dat ME/cvs metabolisme studies bewijs hadden
gevonden voor een afname in de mitochondriële output, een verminderde aminozuur
productie, verhoogde oxidatieve stress niveaus en problemen met stikstof.
De studie van 2015 onderzocht de metabolieten in zowel het bloed als in de urine. Verhogingen
in de concentratie van een metaboliet in het bloed wijzen op problemen met een biologisch
proces. Aan de andere kant is urine de manier van het lichaam om afval en/of giftige producten
uit te scheiden. Urine analyse is belangrijk in metabolomics omdat wanneer er ongezonde
concentraties van metabolieten zijn, onze lichamen proberen om die te verwijderen door onze
urine. Als een metaboliet te laag is, dan kan een ander metaboliet gedumpt worden om
evenwicht te behouden. Als een metaboliet te hoog is, dan kan het verwijderd worden door de
urine. Ongebruikelijke metabolieten niveaus in het bloed weerspiegelen over het algemeen een
proces dat gaande is op het moment dat er bloed wordt geprikt. Aan de andere kant
weerspiegelen ongebruikelijke metabolieten in de urine over het algemeen een chronisch of
aanhoudend proces van metaboliet verstoring dat significant genoeg werd om te starten met
het dumpen van metabolieten. Metabolieten niveaus in bloed en urine zijn meestal onderling
verbonden. Metabolische problemen die in het bloed gevonden zijn maar niet in de urine
kunnen ofwel een tijdelijke metabolische fluctuatie weerspiegelen of problemen met het
uitscheiden van de metabolieten via de urine.
Het onderzoek werd uitgevoerd bij 34 vrouwen met ME/cvs die voldeden aan de Canadese
Consensus Criteria en 25 vrouwelijke gezonde controles.
Copyright ME/cvs Vereniging
Onderzoeksresultaten
Bloed
Zes bloed metabolieten waren significant gewijzigd in de ME/cvs groep. Glucose niveaus waren
verhoogd, terwijl acetaat, glutamaat, hypoxanthine, lactaat en fenylalanine waren verlaagd.
Interessant was dat een andere analyse twee metabolieten aanduidde waarvan de overvloed
niet significant gewijzigd was, formiaat en acetaat, die wel een significante rol speelden in het
onderscheiden van de ME/cvs-patiënten van de gezonde controles.
Urine
Significant verminderde concentraties van vijf metabolieten werden gevonden bij ME/cvs:
acetaat, alanine, formiaat, pyruvaat en serine. Bij het relatief met elkaar vergelijken, acht
veranderingen in metabolieten werden gevonden, de vijf verminderde metabolieten die
hierboven zijn genoemd plus een vermindering in valine en een verhoging van allantoïne en
creatinine.
Nadruk op anaerobe energieproductie
De essentie
-
De aminozuur concentraties wijzen erop dat het schone en krachtige aerobe
energieproductie systeem wordt geremd, terwijl het viezere en minder effectieve
anaerobe energieproductie systeem meer wordt gebruikt bij ME/cvs.
-
De anaerobe energie route – glycolyse – die pyruvaat produceert voor de
mitochondriën en kleine hoeveelheden ATP werkt vreemd.
-
In plaats van glucose worden aminozuren zoals glutamaat gebruikt als brandstof voor
deze route.
-
Verhoogd glutamaat gebruik kan echter bijdragen aan verlaagde niveaus van de
belangrijkste antioxidant in het lichaam, glutathion
-
Een vergelijkbaar patroon gevonden bij bloedvergiftiging en uithongering suggereert
dat ME/cvs in sommige opzichten vergelijkbaar kan zijn met deze ziekten/condities.
-
Als de cellen van ME/cvs-patiënten leven in een chronische toestand van milde
uithongering, een gespecialiseerd voedingsprogramma kan nodig zijn om te helpen
herstellen.
-
Beide, de Naviaux paper en dit paper zijn het eens dat een hypometabolische toestand
gekarakteriseerd door aminozuur uitputting is aanwezig bij ME/cvs.
-
Verschillende Australische vervolgstudies zijn onderweg, waaronder een longitudinale
studie die behandelingsopties onderzoekt.
Copyright ME/cvs Vereniging
Verzwakte glycolyse
“Deze correlaties gepaard met een verminderde aminozuur concentratie, impliceren een
verhoogd gebruik van aminozuren als bron voor energieproductie via de citroenzuurcyclus,
grotendeels via glutamaat.” Armstrong et al.
Glycolyse is de metabolische route waarin glucose wordt omgezet in pyruvaat terwijl kleine
hoeveelheden ATP worden geproduceerd. Bij glycolyse wordt geen zuurstof gebruikt en slechte
kleine hoeveelheden ATP worden geproduceerd. Pyruvaat komt dan binnen in de
mitochondriën en wordt geoxideerd in de aerobe energieproductie routes om hoge
hoeveelheden ATP te produceren.
Glycolyse is zo onderdeel van zowel de anaerobe als de aerobe energieproductie systemen. Als
er niet genoeg zuurstof aanwezig is om de aerobe energieproductie route goed te laten
verlopen – zoals tijdens intensief sporten – wordt glycolyse een bijzonder belangrijke
energiebron. Er wordt echter niet veel energie geproduceerd en de bijproducten van anaerobe
energieproductie, zoals lactaat, zijn giftig.
Anaerobe energieproductie, of glycolyse, vind altijd in enige mate plaats en een gezond lichaam
kan prima omgaan met de kleine hoeveelheden giftige bijproducten bij normaal functioneren.
Een achteruitgang van het aerobe energieproductie proces blijkt mensen met ME/cvs meer
afhankelijk dan gebruikelijk te maken van glycolyse om energie te produceren.
Echter, glycolyse blijkt ook problemen te hebben bij ME/cvs. Glucose is het voorkeur substraat
voor glycolyse. De hoge concentraties glucose in het bloed bij ME/cvs-patiënten gecombineerd
met de verlaagde concentraties van de metabolische eindpunten van glycolyse (alanine en
pyruvaat), plus verlaagde acetaat niveaus, suggereren dat glycolyse in een moeilijke situatie
terecht is gekomen bij ME/cvs.
Verlaagde lactaat niveaus in het bloed kunnen ook een verlaagde glycolyse weerspiegelen. Alles
bij elkaar blijken ME/cvs-patiënten problemen te hebben bij het omzetten van koolhydraten
(glucose) in energie via de glycolyse route.
Dit zou erop wijzen dat beide energieproductie systemen – de aerobe en anaerobe – niet goed
functioneren bij ME/cvs. Het feit dat glucose – de beste brandstof voor glycolyse – niet gebruikt
wordt zal effect hebben op de aerobe energieproductie.
De glucose / aminozuur switch
“… bij ME/cvs wijst een uitputting van niet-essentiële aminozuren in het bloed erop dat die
gebruikt worden als brandstof voor de citroenzuurcyclus en ATP produceren bij afwezigheid van
voldoende glucose gebruik via glycolyse.” Armstrong et al.
De aminozuur uitputting suggereert dat niveaus van een enzym dat aspartaat transaminase
(AST) heet en gebruikt wordt om aminozuren af te breken, drastisch verhoogd zou moeten zijn.
De onderzoekers konden dat niet zelf testen maar een recente Stanford/Colombia studie vond
Copyright ME/cvs Vereniging
drie keer zo hoge AST niveaus bij ME/cvs. Dit wijst erop dat de bevindingen van het Australische
team en hun hypothese over aminozuur uitputting juist waren.
De meeste markers voor anaeroob metabolisme (formaat, glycine, hypoxanthine en lactaat)
waren verhoogd bij ME/cvs-patiënten. Maar voor een andere marker voor anaeroob
metabolisme, creatinine waren de concentraties verlaagd in de urine. De verlaging in de urine
suggereert dat creatinine snel opgebruikt wordt in het bloed van de patiënten. Normaal
gesproken wordt creatinine gebruikt om de anaerobe energieproductie te verhogen tijdens
intensief sporten. De creatinine uitputting suggereert, samen met andere bevindingen, dat de
lichamen van ME/cvs-patiënten het energietekort hebben dat gezonde mensen alleen hebben
als ze zich heel heftig inspannen.
Deze bevindingen passen heel goed bij de inspanningsstudies die aantonen dat aerobe
energieproductie hard is getroffen waardoor een significant deel van de patiënten moet
vertrouwen op de viezere, minder efficiënte en veel minder krachtige proces van anaerobe
energieproductie om hun energie te produceren. Op de IACFS/ME zei Cristopher Snell dat de
metabolomics resultaten perfect correleren met hun inspanningsresultaten.
Energie uithongering?
Waarom gebeurt dit? Armstrong suggereerde een aantal redenen. Veel van de metabolomics
abnormaliteiten die hij vond bij ME/cvs zijn ook gevonden bij bloedvergiftiging en uithongering.
Allen laten de verminderingen in aminozuren en vetten zien en verhoogde glucose niveaus. Bij
beide ziekten worden eiwitten en vetten gebruikt om energie te produceren om de lage
energieniveaus te handhaven terwijl glucose wordt gebruikt voor andere dingen – zoals een
toename van immuun cellen bij bloedvergiftiging.
Armstrong speculeerde dat een infectie of auto-immuun proces kan hebben geleid tot deze
bloedvergiftiging-achtige conditie die dan leidt tot een staat van chronische uithongering.
Tijdens bloedvergiftiging vertrouwen immuuncellen volledig op glycolyse om snel toe te nemen
in aantal. Ze zijn zo energievretend tijdens dit proces dat ze het systeem helemaal kunnen
uitputten in essentiële cofactoren, wat misschien leidt tot een staat van chronische cellulaire
uithongering.
Tijdens uithongering worden bij voorkeur aminozuren en vetten in plaats van glucose gebruikt
om de citroenzuurcyclus te voeden. Hetzelfde gebeurt bij anorexia waarbij de mitochondriën
switchen naar aminozuren en vetten als brandstof voor ATP productie. Het Australische team
gelooft dat het onvermogen om glucose goed te gebruiken kan bijdragen aan een soort van
laag-niveau chronische uithongering van mitochondriën.
Deze toestand van lage uithongering is niet bepaald makkelijk te ontsnappen. Als het lichaam
begint met uithongeren, beroofd het de weefsels van veel cofactoren (vitaminen, mineralen)
die nodig zijn om voedsel te gebruiken. Als deze cofactoren niet samen verstrekt worden met
het voedsel kan dit resulteren in een probleem dat refeeding syndroom heet. Dat is een
Copyright ME/cvs Vereniging
intrigerende kwestie gegeven de problemen die sommige ernstig zieke patiënten hebben met
gewicht aankomen.
Armstrong speculeerde dat de behandelingsprotocollen vergelijkbaar met die gebruikt worden
bij uithongering zou kunnen helpen bij ME/cvs. Deze protocollen houden in om nutriënten te
verstrekken in specifieke stadia gebaseerd op hun metabolische toestand. Bob Naviaux heeft
een stapsgewijze benadering goedgekeurd om de metabolische problemen bij ME/cvspatiënten op te lossen.
Naviaux meldde dat hij hoopt te starten met kleine klinische trials in het komende jaar,
hetzelfde geldt voor de Australische groep. Ze verstrekken ME/cvs patiënten combinaties van
metabolieten, vitaminen en mineralen en ze monitoren hun metabolomics over tijd om het
effect te zien.
Ongeveer vergelijkbare bevindingen tot nu toe
Armstrong zei dat tot nu toe in grote lijnen dezelfde bevindingen de ME/cvs metabolomics
studies doordringen. De wijzen erop dat:
-
Verhoogde oxidatieve stres aanwezig is
-
Lipiden (vetten) gebruikt worden om ATP te produceren
-
Problemen met het purine metabolisme en met de foliumzuur cyclus en methionine
aanwezig zijn.
-
Verminderde glycolyse / verhoogde glucose en verhoogd gebruik van aminozuren voor
ATP productie aanwezig zijn.
Behandeling
Armstrong zei dat het te vroeg was om specifieke behandelingen aan te bevelen gebaseerd op
de metabolomics resultaten. Echter, de longitudinale studies die nu bezig zijn bevatten
behandelingen waarvan de onderzoekers geloven dat die kunnen helpen om de metabole
profielen van ME/cvs te verbeteren.
Armstrong suggereerde dat Rituximab, op zijn minst gedeeltelijk, kan helpen door de energie
aftap veroorzaakt door uitbreiding van B-cellen te verminderen.
Het vervolg
De Australische groep gaat verder met studies naar:
-
Longitudinale metabolomics en genetica tijdens het verstrekken van ingrepen
-
Metabolomics van immuuncellen
-
Het produceren van een grootschalige symptomen database voor het onderscheiden
van subgroepen
Copyright ME/cvs Vereniging
-
Grootschalig genetische markers en metaboliet populatie onderzoeken.
Auteur: Cort Johnson, 10 nov 2016
Bron:
http://www.healthrising.org/blog/2016/11/10/metabolomics-chronic-fatiguesyndrome-starvation-australia/
Vertaling: ME/cvs Vereniging
Verklarende woordenlijst
Anaerobe stofwisseling: energielevering gebaseerd op glycolyse, zonder gebruik van zuurstof
Aerobe stofwisseling: energielevering gebaseerd op verbranding van zuurstof
Antioxidant: stof die oxidatie tegengaat en daardoor in staat is schadelijke vrije radicalen te
neutraliseren
Adenosinetrifosfaat (ATP): door suikers, vetten en eiwitten (voornamelijk in de mitochondriën)
gevormde stof die een sleutelrol vervult als drager van chemische energie
Biomarker: een kenmerk dat objectief wordt gemeten en geëvalueerd als een indicator van een
bepaalde ziekte
Metabolomics: studie van het metaboloom, het metaboloom is de verzameling van alle
metabolieten in een cel, orgaan, lichaamsvloeistof of organisme.
Metabolieten: afbraakproducten van processen in het lichaam
Mitochondriën: de energieproductie fabrieken in de cellen
Oxidatieve stress: komt binnen de cel voor tijdens bepaalde infecties. Bij oxidatieve stress
worden vrije radicalen
Copyright ME/cvs Vereniging