Foetale programmering, stoornissen hPA

W O nrDegvei n
eW
ezing
Foetale programmering,
stoornissen hPA-as en
ziekte bij de volwassene
Pruimboom L, van Dam b, cañellas x, vargas D, ibarrondo i, Pérez c
HPA-as
HPA is een afkorting voor Hypothalamic,
Pituitary en Adrenal. De Nederlandse benaming voor HPA-as is hypothalamus-hypofysebijnier-as. Het geeft de verbinding aan tussen de
verschillende organen. Deze HPA-as reguleert
de reactie van de hersenen en het lichaam op
stress. De verschillende organen beïnvloeden
elkaar wederzijds.
Genotype/Fenotype
Het genotype is de erfelijke informatie over een
bepaalde eigenschap van een organisme. Deze
Abstract
informatie bevindt zich in de genen in het DNA.
Fetal programming of hypothalamic–pituitary–adrenal (hpA) axis and its connection with neuroen-
Het fenotype betreft datgene wat onder invloed
docrine disorders in the future adult has been studied many times during the last years. In this work
van externe factoren (o.a. milieu en leefomge-
137 articles that were published during the last five years have been reviewed in connection with
ving) tot uiting komt: de externe manifestatie
fetal programming of hpA axis and intra-uterine stress. prenatal stress, enzyme 11beta-hydroxysteroid
van een eigenschap. Een metafoor: het genoom
dehydrogenase type 2 (11beta-hSD2) disorders and exposure to synthetic glucocorticoids have been
is als een receptenboek waarbij dan het fenoom
reported so far as the most analysed factors having a higher impact on the future neuroendocrine
is wat er uiteindelijk op je bord ligt.
programming of the adult, in a sex and species-dependent manner. these factors can lead to cardiovascular pathologies, hypertension, renal failure, etc. Although future studies have to further prove
De impactfactor
the impact of fetal programming on health in adult life, we think that the actual knowledge gives raise
De impactfactor is een maat om het aanzien(de
to consider the possibility of developing preventive programs by informing future mothers about the
belangrijkheid) van een wetenschappelijk tijd-
impact on health of several factors influencing the health of their babies. Information should include
schrift aan te geven. Hoe vaker de artikelen
topics like exercise, use of alcohol, smoking, nutrition and psychosocial stress.
uit een bepaald wetenschappelijk tijdschrift
in andere tijdschriften worden geciteerd, des
te hoger de impactfactor. Jaarlijks publiceert
De ‘foetale programmering hypothese’ beschrijft de mogelijke invloed van de baarmoederomgeving op de ontwikkeling van de foetus vooral tijdens zogenaamde kwetsbare periodes en de uiteindelijke (permanente) uitwerking op het fenotype van de
toekomstige volwassene. Foetale programmering is de laatste jaren een ‘hot topic’
binnen een lange serie van zowel in vitro, in vivo als klinische onderzoeken. het
baanbrekende werk van David barker mondde uit in de ‘the fetal origins of adult disease
hypothesis’ [1].
Thomson Scientific (voorheen het ‘Institute of
Scientific Information’) een lijst met de door
hen berekende impactfactoren, die worden
gepubliceerd in de jaarlijkse publicatie ‘Journal
Citation Reports’.
Laag geboortegewicht is gerelateerd aan een verhoogd risico voor de
eerste instantie vooral invloed op het geboortetijdstip (vroeggeboortes),
ontwikkeling van een groot aantal aandoeningen, waaronder cardio-
geboortecomplicaties, laag geboortegewicht en vroege stoornissen van
vasculaire pathologiën, hypertensie, osteoporose, renale disfunctie
de psychomotorische ontwikkeling van het kind [13,22,23].
[2,3,4,5,6,7], insulineresistentie [1,3,8,9,10,11] en stoornissen van de
werking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA: hypothalamic-
methodologie
pituitary-adrenal gland) [12,13,14,15,16,17,18]. Andere stoornissen bij
De onderzoekers maakten gebruik van Pubmed (laatste vijf jaar) als
volwassenen die gerelateerd zijn aan prenatale stress zijn schizofrenie,
database, waarbij de volgende zoeksleutels benut werden: fetal program-
depressie [19], angststoornissen [14], geheugenstoornissen, leerstoor-
ming and HPA, birth weight, prenatal stress, fetal development. Alleen
nissen, dementie, agressief/asociaal gedrag, post-traumatisch stress-
artikelen uit tijdschriften met een impactfactor van drie of meer zijn
syndroom, darmstoornissen [13], cerebrovasculaire aandoeningen [20]
opgenomen binnen deze review (Schaal “Journal Citation Report
en polycysteus-ovariumsyndroom [21].
(JCR), a product of Thomson ISI (Institute for Scientific Information)
“Version 2004”). Na filtering via dit inclusie-criterium bleken 41 van de
Twee factoren blijken vooral van belang te zijn met betrekking tot de
137 gevonden artikelen te voldoen aan de inclusie-criteria. >>
ontwikkeling van de foetus en de gezondheid van de latere volwassene: maternale stress en maternale voeding. Beide factoren hebben in
Pni
kAtern
van Nature nr. 6 - 2007
41
resultaten
Prenatale stress
mechanisme programmering hPA-as
Een review van Van der Bergh toont de relatie tussen prenatale stress/
De Weerth en Buitelaar publiceerden in 2005 [13] een uitstekend
anxiety en de ontwikkeling van cognitieve-, gedrags- en emotionele
onderzoek over de invloed van maternale cortisol en prenatale ontwik-
stoornisen bij het kind aan [25]. Het lijkt erop dat verhoogd cortisol-
keling van de foetus. Het blijkt dat de foetus in principe beschermd
transport via de placenta de oorzaak is van deze ontwikkelingsstoor-
wordt tegen de negatieve effecten van verhoogde cortisolspiegels bij de
nissen van in eerste instantie de foetus, en later van het kind. Deze
moeder via een aantal werkingsmechanismen [24]:
stoornissen ontstaan door invloed van cortisol op de functie van de
•
Inhibitie van de ACTH-cortisolrespons bij de moeder, waardoor de
HPA-as, het limbisch systeem en de prefrontale kwabben [13].
cortisolproductie vermindert
Ander onderzoek van Maccari en collega’s laat zien dat volwassen ratten
Verhoging van de productie van corticotropin-binding-globulin
die zich ontwikkeld hebben in een ‘gestresste baarmoeder omgeving’,
(CBG) bij de moeder. CBG-gebonden cortisol heeft geen biologi-
een verhoogde kans hebben op de ontwikkeling van ‘anxiety disorders’,
sche werking.
verhoogde gevoeligheid voor toxische werking van medicijnen, veran-
Vermindering van het aantal glucocorticoïdreceptoren van het
deringen van het dag-nachtritme en paradoxale slaap (te vergelijken
type GR9bèta op de hypothalamus bij het kind, waardoor de relatie
met symptomen die optreden bij mensen met fibromyalgie en chro-
GR9bèta/GR9alfa richting GR9alfa verschuift. GR9alfa-receptoren
nisch vermoeidheidssyndroom) [14]. Prenatale stress verhoogt aldus
hebben een hoge gevoeligheid voor cortisol en zijn verantwoorde-
het foetale contact met glucocorticoïden. Fysiologische hoeveelheden
lijk voor negatieve feedback, waardoor een eventueel verhoogde
glucocorticoïden zijn essentieel voor de normale ontwikkeling van het
productie van cortisol direct wordt tegengegaan.
brein en de biofeedbackfuncties binnen de HPA-as. Verhoogde gluco-
Verhoging van de productie van 11bèta-hydroxysteroid dehydro-
corticoïdwaarden in de placenta en daarmee binnen de foetus, kunnen
genase type 2 (11bèta-HSD2) [24]. 11bèta-HSD2 zorgt voor de
sekse-afhankelijke stoornissen veroorzaken (vaak levenslang) van de
af braak van cortisol in de placenta; verhoging van de aanwezigheid
neuro-endocriene functies [26]. Deze functiestoornissen kunnen aanlei-
van dit enzymcomplex beschermt de foetus tegen het transport van
ding zijn voor de ontwikkeling van een groot aantal aandoeningen bij
cortisol via de placenta.
de toekomstige volwassene.
•
•
•
De exacte mechanismen waarmee de invloed van prenatale stress op de
De rol van 11bèta-hsD2
latere gezondheid van de volwassene verklaard zou kunnen worden, zijn
De grote hoeveelheid cortisol in de placenta bereikt de foetus niet
nog niet geheel opgehelderd. Een aantal mechanismen lijkt geïsoleerd
zomaar. Foetale cortisolwaarden liggen normaliter 13x lager dan de
of gezamenlijk een rol te spelen, waaronder verminderde placentaire
cortisolwaarden bij de moeder. Dit verschil wordt vooral bereikt door het
doorbloeding, verhoging van cortisoltransport in de placenta en verho-
enzym 11bèta-HSD2, dat cortisol binnen de placenta afbreekt in biolo-
ging van de productie van corticotrophin-releasing hormone (CRH) in
gisch inactieve substanties [13]. Mutaties van het 11bèta-HSD2 gen [18]
de placenta [13]. Al deze factoren oefenen direct of indirect hun invloed
of omgevingsfactoren binnen de placenta, kunnen aanleiding zijn voor
uit op de functie van de HPA-as van de foetus en kunnen deze as al dan
verminderde 11bèta-HSD2-activiteit en daarmee voor verhoging van het
niet pathologisch programmeren voor latere stoornissen.
foetale cortisol. Een belangrijke etiologische factor voor vermindering van
“Ontwikkelingsstoornissen ontstaan door invloed
van cortisol op de functie van de HPA-as, het
limbisch systeem en de prefrontale kwabben”
11bèta-HSD2-productie is een tekort aan eiwitten binnen de maternale
voeding. Eiwittekort bij de moeder geeft aanleiding tot de ontwikkeling
van een atrofische placenta (via een tekort aan Insulin Growth Factor II,
waardoor de voedingsstatus van de foetus deficiënt kan worden; een
verlaagd geboortegewicht is dan het gevolg. Kinderen met een te
laag geboortegewicht vertonen verhoogde plasma cortisolwaarden en
stoornissen van de HPA-as-functie in hun volwassen leven [18,27].
synthetische glucocorticoïden
Contact met synthetisch cortisol kan een aantal negatieve effecten
hebben op de ontwikkeling en de functie van het foetale brein, waaronder negatieve modificatie van neurotransmittersystemen en stoornissen in de machinerie van genetische transcriptie [26]. Synthetische
glucocorticoïden (dexamethasone / betamethasone) worden toegepast
bij vrouwen met een verhoogde kans op het hebben van een vroeggeboorte met als belangrijkste behandeldoelen versnelde breinrijping en
verkleining van de kans op neonatale sterfte.
Doelen die misschien bereikt worden, maar vergezeld kunnen gaan van
een aantal schadelijke effecten, zoals vervroegd tijdstip van geboorte
42
van Nature nr. 6 - 2007
W O nrDegvei n
eW
ezing
(cortisol behoort tot de uitdrijfhormonen), cognitieve ontwikkelingsachterstand bij het jonge kind en gedragsstoornissen op lange termijn [27].
Daarnaast blijkt prenatale toediening van glucocorticoïden de hersenmassa bij de geboorte negatief te beïnvloeden via verlate rijping van
neuronen en gliacellen, verminderde myelinisatie en slechtere doorbloeding. Onderzoek bij dieren en mensen heeft verder aangetoond
dat er sprake kan zijn van (soms ernstige) atrofie van de hippocampus.
Veranderingen die aan de basis kunnen liggen van onder andere geheugenstoornissen en leer- en gedragsproblemen bij het jonge kind en de
latere volwassene [18].
Werk van onder andere Owen laat zien dat door prenatale toediening
van dexamethasone bij cavia’s, het aantal glucocorticoïdreceptoren
binnen het limbische systeem sekse- en soortafhankelijk afneemt
[15,26,28,29].
“Prenatale stress verhoogt het foetale contact
met glucocorticoïden”
ziektebeelden en polycysteus-ovariumsyndroom. De aanwezigheid en
methylering en foetale programmering
het afdoende functioneren van het enzym 11bèta-HSD2 lijkt doorslag-
Het is al lang bekend dat een tekort aan foliumzuur de kans op Spina
gevend te zijn voor de schadelijke effecten van stress bij de moeder.
bifida of het optreden van trisomiën, zoals het syndroom van Down en
Bij tekorten aan dit enzym kunnen normale hoeveelheden glucocortico-
het syndroom van Edwards (trisomie van het 18e chromosoom), signi-
iden al toxisch zijn voor de foetus. Stressfactoren die programmerings-
ficant doet toenemen. Veel minder bekend is het feit dat foliumzuur
fouten kunnen veroorzaken, variëren van psycho-emotionele stress,
en andere substanties het methyleringsproces beïnvloeden. Water-
chemische toxinen tot en met voedingsfactoren zoals eiwitdeficiëntie,
land liet zien dat het geven van een een bepaalde suppletie ter onder-
tekort aan omega-3-vetzuren en methyleringssubstanties (zoals folium-
steuning van de methylering (foliumzuur, vitamine B6 en betaïne)
zuur, vitamine B6, B12 en betaïne).
aan een bepaald soort muis, de haarkleur irreversibel beïnvloedt [30].
Des te langer de moedermuis de methyleringsstoffen gebruikt, des te
Omega-3-vetzuren en hun belangrijkheid voor de ontwikkeling van het
donkerder het nageslacht. Dit betekent dat stoffen zoals foliumzuur,
kind wordt elders in het magazine uitgebreid besproken. De huidige
vitamine B6, maar ook vitamine B12 en SAMe, een belangrijke rol
wetenschappelijke stand van zaken maakt het geloofwaardig om een
spelen binnen de ontwikkeling van de foetus en daarmee invloed uitoe-
preventief informatief programma te ontwikkelen voor toekomstige
fenen op de gezondheid van de latere volwassene. Gebaseerd op onder-
ouders met betrekking tot de epigenetische programmering van hun
zoek van Waterland, Veyver en recenter van Feil, worden aanbevelingen
toekomstige kind. In dit programma horen onderwerpen aan bod te
gedaan voor het gebruik van bijvoorbeeld foliumzuur door de moeder
komen als voeding, het gebruik van voedingssupplementen, het belang
rondom de 800 microgram per dag, beginnend voor de zwangerschap,
van bewegen, stresstolerantie, de schadelijke werking van roken en een
gedurende de zwangerschap en tijdens de totale lactatieperiode [30,31].
overtollige inname van geraffineerde koolhydraten. <<
conclusie
Literatuur
De cortisolrespons van de moeder op stress gedurende de zwangerschap,
1.
wordt normaliter verhinderd om zodoende de foetus te beschermen
tegen eventuele schadelijke effecten van verhoogde cortisolspiegels (en
andere stresshormonen) in de placenta. Stoornissen binnen dit proces
Barker DJ. Fetal programming of coronary heart disease. Trends Endocrinol Metab
2002;13(9), 364-8
2. Gross ML, Amann K, Ritz E. Nephron number and renal risk in hypertension and
diabetes. J Am Soc Nephrol 2005;16 Suppl 1, S27-9
3.
Hales CN, Ozanne SE. For debate: Fetal and early postnatal growth restriction lead to
kunnen aanleiding geven tot verandering van de normale ontwikkeling
diabetes, the metabolic syndrome and renal failure. Diabetologia 2003;46(7), 1013-9
van de foetus. Belangrijke organen zoals de hypothalamus, de hypofyse
4. Indelfinger JR. Pathogenesis of perinatal programming. Curr Opin Nephrol Hypertens
2004;13(4), 459-64
en de bijnieren van de foetus (samen de HPA-as vormend), zijn vooral
gevoelig voor verhoogde cortisolspiegels bij de moeder. De HPA-as voert
een groot aantal functies uit, waaronder het handhaven van de stresstolerantie voor wat voor stressoren dan ook. Afwijkingen van de functie
van onder andere de HPA-as van de foetus kunnen oorzaak zijn van
aandoeningen zoals schizofrenie, depressie, angststoornissen, geheu-
5.
Indelfinger JR, Woods LL. Perinatal programming, renal development, and adult renal
function. Am J Hypertens 2002;15(2 Pt 2), 46S-49S
6. Moritz KM, Dodic M, Wintour EM. Kidney development and the fetal programming of
adult disease. Bioessays 2003;25(3), 212-20
7. Zandi-Nejad K, Luyckx VA, Brenner BM. Adult hypertension and kidney disease: the
role of fetal programming. Hypertension 2006;47(3), 502-8
genstoornissen, leerstoornissen, dementie, agressief/asociaal gedrag,
posttraumatische stress-stoornis, darmproblemen, cerebrovasculaire
Pni
kAtern
van Nature nr. 6 - 2007
43
8. Armitage JA, Khan IY, Taylor PD, et al. Developmental programming of the metabolic
syndrome by maternal nutritional imbalance: how strong is the evidence from experimental models in mammals? J Physiol 2004;561(Pt 2), 355-77
9. Armitage JA, Taylor PD, Poston L. Experimental models of developmental programming: consequences of exposure to an energy rich diet during development. J Physiol
long-term hypoxia: a model for prenatal programming of adult disease? Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol 2005;288(1), R16-24
21. Abbott DH, Barnett DK, Bruns CM et al. Androgen excess fetal programming of female
reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome? Hum Reprod
Update 2005;11(4), 357-74
22. MCMillen IC, Adam CL, Muhlhausler BS. Early origins of obesity: programming the
2005;565(Pt 1), 3-8
10. Ozanne SE, Hales CN. Early programming of glucose-insulin metabolism. Trends
Endocrinol Metab 2002;13(9), 368-73
11. Young JB. Programming of sympathoadrenal function. Trends Endocrinol Metab
appetite regulatory system. J Physiol 2005;565(Pt 1), 9-17
23. WU G, Bazer FW, Cudd TA, et al. Maternal nutrition and fetal development. J Nutr
2004;134(9), 2169-72
24. Ross MG, Desai M. Gestational programming: population survival effects of drought
2002;13(9), 381-5
12. Davies MJ, Norman RJ. Programming and reproductive functioning. Trends Endocrinol
and famine during pregnancy. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005;288(1),
R25-33
Metab 2002;13(9), 386-92
13. Weerth C de, Buitelaar JK. Physiological stress reactivity in human pregnancy--a review.
Neurosci Biobehav Rev 2005;29(2), 295-312
14. Maccari S, Darnaudery M, Morley-Fletcher S, et al. Prenatal stress and long-term consequences: implications of glucocorticoid hormones. Neurosci Biobehav Rev 2003;27(1-2),
25. Van den Bergh BR, Mulder EJ, Mennes M, et al. Antenatal maternal anxiety and stress
and the neurobehavioural development of the fetus and child: links and possible mechanisms. A review. Neurosci Biobehav Rev 2005;29(2), 237-58
26. Kapoor A, Dunne E, Kostaki A, et al. Fetal programming of hypothalamo-pituitaryadrenal function: prenatal stress and glucocorticoids. J Physiol 2006;572(Pt 1), 31-44
119-27
15. Matthews SG. Early programming of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis.
Trends Endocrinol Metab 2002; 13(9), 373-80
16. MCMillen IC, Robinson JS. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity, and programming. Physiol Rev 2005;85(2), 571-633
17. Schwartz J, Morrison JL. Impact and mechanisms of fetal physiological programming.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005;288(1), R11-5
18. Seckl JR. Prenatal glucocorticoids and long-term programming. Eur J Endocrinol
27. Myatt L. Placental adaptive responses and fetal programming. J Physiol 2006;572(Pt 1),
25-30
28. Owen D, Andrews MH, et al. Maternal adversity, glucocorticoids and programming of
neuroendocrine function and behaviour. Neurosci Biobehav Rev 2005;29(2), 209-26
29. Phillips DI, Jones A. Fetal programming of autonomic and HPA function: do people
who were small babies have enhanced stress responses? J Physiol 2006;572(Pt 1), 45-50
30. Waterland RA, Jirtle RL. Early nutrition, epigenetic changes at transposons and imprinted genes, and enhanced susceptibility to adult chronic diseases.” Nutrition 2004;20(1):
2004;151 Suppl 3, U49-62
19. Kennaway DJ. Programming of the fetal suprachiasmatic nucleus and subsequent adult
rhythmicity. Trends Endocrinol Metab 2002;13(9), 398-402
20. Longo LD, Pearce WJ. Fetal cerebrovascular acclimatization responses to high-altitude,
63-8
31. Feil R. Environmental and nutritional effects on the epigenetic regulation of genes.
Mutat Res 2006;600(1-2): 46-57.
JXedfmXe`jm\i[\c\imXe9feljXegif[lZk\e`e9\c^`‡
9\Xl[l`ejkiXXk0(
**''K`\e\e9\c^`‡
k\c%"*)' (-&++/(,/
]Xo"*)' (-&++'..(
`e]f7jXedfmXe%Y\
nnn%jXedfmXe%Y\
Nieuw Bonusan logo
nnn%YfeljXe%Y\
Rood vierkantje (pms 032) en grijze tekst (pms 430)
Bonusan logo zonder 'R' in het vierkantje voor logo's kleiner dan 4,2 x 0,63 cm
44
van Nature nr. 6 - 2007
Rood vierkantje (pms 032) en grijze tekst (pms 430)