Genetische variant: vaker botbreuken

Tekst Gert-Jan van den Bemd
Nieuwe risicofactor ontdekt
Genetische
variant: vaker
botbreuken
Jongens en mannen die bij het minste of geringste een
botbreuk oplopen... Een tot nu toe onbekende genetische
afwijking ligt eraan ten grondslag. Die ontdekking blijkt ook
van belang te zijn voor vrouwen met osteoporose.
“Er kwam een man op mijn poli met ernstige osteoporose. In het verleden had hij al
diverse botten gebroken en ook zijn wervels
vertoonden verzakkingen. Hij vertelde dat
vier neefjes, de zoontjes van een zus en
van een nicht, ook ernstige osteoporose
hadden”, vertelt dr. Carola Zillikens van
de afdeling Inwendige Geneeskunde. Een
verklaring kon ze niet direct vinden.
In eerste instantie werd aan osteogenesis imperfecta gedacht, een aangeboren
afwijking waarbij de patiënten zeer broze
botten hebben. Soms worden baby’s met
die ziekte al met botbreuken geboren. Maar
dat bleek het niet te zijn. Zillikens: “Ik heb
toen de moeders van die jongetjes onderzocht, maar die bleken volstrekt normale
botten te hebben en ook hadden zij in het
verleden geen botbreuken gehad. Ernstige
osteoporose die binnen een familie vooral
bij mannen voorkomt, dat is opvallend.
Toen rees de gedachte dat er sprake zou
kunnen zijn van een erfelijke afwijking op
het X-chromosoom.”
Mensen hebben 23 chromosomen die in
paren aanwezig zijn: van elk paar is één
chromosoom afkomstig van de vader en één
van de moeder. Een van die paren bestaat
uit de geslachtschromosomen: een vrouw
heeft twee X-chromosomen, een man heeft
een X- en een Y-chromosoom. Een fout in
een gen op het X-chromosoom zal bij mannen eerder leiden tot een ziekte. Immers,
vrouwen hebben een ‘reservekopie’ van datzelfde gen op het andere X-chromosoom,
zodat daarmee het defect kan worden
gecompenseerd.
De onderzoekers namen bij de familieleden
bloed af en gingen op zoek naar muta-
ties, oftewel afwijkingen in genen op het
X-chromosoom. Zillikens: “We vonden bij
alle aangedane mannelijke familieleden een
mutatie in het plastine-3 gen, een gen waarvan nooit eerder was aangetoond dat het
een rol zou kunnen spelen bij het ontstaan
van osteoporose. En het bewijs werd nog
sterker, toen we ook in een aantal andere
families met osteoporose mutaties vonden
in het plastine-3 gen.”
Visjes en kippen
Maar wat is nu de functie van dat plastine-3? Zillikens: “Dat is nog niet helemaal
duidelijk. Bij zebravisjes hebben we de
functie van het gen verder onderzocht. Als
we het gen uitschakelen, krijgen de visjes
ernstige skeletafwijkingen. Maar ook de
ontwikkeling van spierweefsel is verstoord.
Spieren zijn heel belangrijk voor de botop-
Osteoporose,
Osteoporose, een sterk verminderde kwaliteit van de botstructuur waardoor de kans op breuken sterk is toegenomen, komt veel vaker
bij vrouwen voor, vooral na de overgang. Erfelijke factoren zijn van invloed, maar ook ongezonde voeding, onvoldoende lichaamsbeweging, roken en weinig blootstelling aan zonlicht spelen een belangrijke rol.
34
Monitor • december 2013
‘Ernstige osteoporose die
binnen een familie vooral
bij mannen voorkomt, dat
is opvallend’
Vruchtbare samenwerking
bouw. Door de trekkrachten die spieren op
botten uitvoeren, worden de botten sterker
en zwaarder. Mutaties in het plastine-3
gen lijken in de visjes gelijktijdig zowel de
ontwikkeling van de botten als de spieren
te benadelen. Door andere onderzoekers is
aangetoond dat het plastine gen bij kippen
belangrijk is voor de functie van osteocyten.
Dat zijn cellen in het bot die een rol spelen
in het registreren van de mechanische belasting, de krachten die op het bot worden
uitgevoerd. Osteocyten zijn belangrijk voor
de aanmaak van bot en het zou kunnen dat
plastine-3 daarin een essentiële schakel is.”
Variaties
Voor een specifieke behandeling van de
patiënten met de plastine-3 genmutaties
is het volgens de internist van het Erasmus MC nog te vroeg. “Nu krijgen ze de
standaard botafbraak-remmers die veel
osteoporose patiënten ook gebruiken, maar
in de toekomst is het misschien mogelijk
om in te grijpen op het mechanisme dat
door het gemuteerde gen is verstoord. Overigens reageren de meeste kinderen met de
Monitor • december 2013
plastine-3 mutatie goed op de behandeling
met botafbraak-remmers. Hun botmassa is
behoorlijk gestegen, maar er zijn ook kinderen die nog steeds botbreuken krijgen.”
Zillikens benadrukt dat het onderzoek niet
alleen belangrijk is voor de families waarbinnen de plastine-3 genmutaties voorkomen. “Binnen onze genen komen altijd
variaties voor. Dat zijn geen fouten, geen
mutaties, maar natuurlijk-voorkomende
verschillen tussen individuen. We hebben
onder de deelnemers aan ERGO (een groot
gezondheidsonderzoek onder 45-plussers
binnen de Rotterdamse wijk Ommoord,
red.) gekeken naar een variatie binnen het
plasmine-3 gen die bij ongeveer 2% van de
bevolking voorkomt. De aanwezigheid van
deze variatie bleek het risico op botbreuken bij oudere vrouwen te verdubbelen.
Het plastine-3 gen is dus ook betrokken bij
veelvoorkomende vormen van osteoporose
in de bevolking.”
Internist Carola Zillikens en haar collega’s uit
Rotterdam hebben samen met onderzoekers
van het VUmc in Amsterdam en wetenschappers
uit Keulen als eersten ontdekt dat de genetische afwijkingen in het plastine-3 gen op het
X-chromosoom negatieve gevolgen hebben voor
de kwaliteit van de botten. Onlangs werden hun
bevindingen gepubliceerd in het wetenschappelijk toptijdschrift The New England Journal of
Medicine.
Volgens Zillikens is de publicatie voortgekomen
uit een prachtige interactie tussen klinisch-,
laboratorium- en bevolkingsonderzoek: “We zijn
na het patiëntenonderzoek naar het laboratorium gegaan. Daar hebben we het gen gevonden
en vervolgens hebben we met een proefdiermodel uitgezocht hoe dat gen zou kunnen werken.
Ten slotte hebben we laten zien dat onze bevindingen van belang zijn voor veel meer patiënten
met osteoporose. Hopelijk kunnen we op basis
van onze bevindingen een nieuwe geschikte
therapie ontwikkelen of komen tot andere specifieke adviezen die met de functie van dit gen te
maken hebben om fracturen te voorkomen.”
35