Vragen Waelkens5: Vraag61: Bespreek de galzouten : synthese (schematisch !), algemene kenmerken en pathologie. Synthese galzouten: A. veranderingen thv kern cholesterol a. microsomiale 7-alfa-hydroxylatie (P450) b. NAD+ afh dehydrogenatie: 3-beta-OH -> 3-keto C5=C6 -> C4=C5 c. O2-NADH afh 12-alfa-hydroxylatie tot choline zuur d. NADPH: C4=C5 -> C4-C5 3-keto -> 3-alfa-OH B. Oxidatieve inkorting vd alifatische zijketen a. Omega-oxidatie i. C26-hydroxylatie met O2 & NADPH (P450) (ER & mito) ii. Alcohol dehydrogenase iii. Acetaldehyde dehydrogenase -> carboxyl b. Beta-oxidatie i. Activatie tot cholesteryl-CoA (thiokinase) ii. Beta-oxidatie: propionyl-CoA en choloyl-CoA C. Conjugatie a. Transport nr cytoplasma b. Taurine + choloylCoA -> taurocholaat Glycine + choloylCoA -> glycocholaat choloyltransferase Primaire galzouten: * cholinezuur * chenodeoxycholzuur 3alfa 7alfa 12alfa OH 3alfa 7alfa OH omzetting dr darmflora (7-alfa-dehydroxylatie) secundaire galzouten: * deoxycholzuur 3alfa 12alfa OH * lithocholzuur 3alfa OH Algemene kenmerken: verhogen absorptie vetten, vetopl vitamines, cholesterol enterohepatische circulatie: 93-95% distaal terug opgenomen 4g stock voldoende synthese: exclusief in lever o bewaring in glablaas eliminatie van toxische producten katabolisme en uitscheiding cholesterol alkalische reserve voor neutralisatie maagzuur Pathologie: Vorming galstenen: Verhoogde kans: 3F’s: feminine – fourty – fat Dieet afh Hormonaal systeem: o Meer bij vrouwen o Meer na aantal zwangerschappen Oorzaak: verstoord evenwicht tss: Cholesterol Lecithine (chol in opl houden) = fosfatidylcholine Galzouten (chol in opl houden) Bij teveel aan cholesterol (dieet) Slechte leverfct (weinig synthese galzouten) Lever oiv oestrogeen Resorptieprobleem o Darminfectie o Na operatief ingrijpen Cholesterolsteen verkalkt na tijdje => verkalkte steen zichtbaar onder RX operatie noodzakelijk (endoscopie) reden: galblaas probeert steen zelf te verwijderen inklemming in galwegen (pijn, krampen => galblaascrisis) spieren galweg ontspannen buscopan steen verwijderen/oplossen irritatie glablaaswand (-> infectie, tumor) scheuren: enorme weefselschade Nt-verkalkt steentje: Moeilijkere diagnose Proberen steen op te lossen Toediening lecithine/galzouten (chenofalk) Preventief bij darmoperatie Vraag63: Geef een overzicht van de Fase 1 detoxificatiereacties. Illustreer met enkele voorbeelden. Fase1 reacties: meer hydrofiel maken moleculen A. Oxidatie a. Oxidatie van methylgroepen b. Hydroxylatie van aromatische ring i. Fenolvorming uit aromatische stoffen ii. Vorming difenolen uit fenolen c. Oxidatie van aminogroepen d. Dealkylatie i. N-dealkylatie ii. O-dealkylatie e. Oxidatie alcoholen & aldehyden f. S-oxidatie B. Reductie a. Reductie van aldehyde tot alcohol b. Nitroreductase c. Azoreductase d. Dehalogenatie C. Hydrolyse a. Esters b. Amiden Acetylcholine -> choline Fase1 reacties: meer hydrofiel maken moleculen D. Oxidatie a. Oxidatie van methylgroepen Tolueen -> benzoëzuur (-> hippuurzuur) Pentobarbital -> hydroxypentobarbital (-> pentobarbitonzuur) b. Hydroxylatie van aromatische ring i. Fenolvorming uit aromatische stoffen Aniline -> p-aminofenol ii. Vorming difenolen uit fenolen Salicylzuur -> gentisinezuur Para-aminosalicylzuur c. Oxidatie van aminogroepen Benzylamine -> benzaldehyde -> benzoeezuur Amfetamine -> fenylaceton d. Dealkylatie i. N-dealkylatie Aminopyrine -> 4-amino-antipyrine ii. O-dealkylatie Fenacetine -> paracetamol e. Oxidatie alcoholen & aldehyden H3C-CH2OH -> H3C-CHO -> H3C-COOH H3C-OH -> H2CO -> HCOOH f. S-oxidatie chlorpromazine E. Reductie a. Reductie van aldehyde tot alcohol Chloral -> trichloro-ethanol b. Nitroreductase Dinitrofenol -> amino-nitro-fenol Chloramfenicol c. Azoreductase Azobenzeen -> aniline Prontosil -> sulfanilamide + tri-amino-benzeen d. Dehalogenatie DTT F. Hydrolyse a. Esters Procaïne -> p-amino-benzoeezuur + diethylaminoethanol b. Amiden Acetylcholine -> choline Vraag64: Bespreek de Fase 2 detoxificatie. Illustreer met enkele voorbeelden. Fase2 reacties: conjugatie Verhogen wateroplosbaarheid Twee fasen in reactie: A activatie conjugaat/substraat B conjugatie 1. 2. 3. 4. 5. 6. glucaronzuur acetylatie conjugatie met glycine methylatie vorming sulfaatesters vorming mercaptiden Activatiemechanismen: Conjugatie: 1. glucaronzuur glucuronyltransferase & NAD-spec UDPG-dehydrogenase UDP-Glc+ 2NAD+ + H2O UDP-glucaronzuur + 2NADH + 2H2 R-OH (R-CO-OH) + UDP-glucaronzuur beta-glucoronide van R + UDP 2. acetylatie gebruik acetyl-co-enzyme A R-NH2 + acetylCoA 3. conjugatie met glycine activatie substraat R-COOH + ATP + CoA-SH R-CO~S-CoA + glycine R-NH-CO-CH3 + CoA-SH R-CO~S-CoA + AMP + Ppi R-CO-NH-CH2-COOH + CoA-SH 4. methylatie methyltransferase methionine + ATP S-adenosyl-methionine (SAM) R-H + SAM R-CH3 + S-adenosyl-homocysteïne 5. vorming sulfaatesters ATP + sulfaat APS + ATP R-OH + PAPS adenylylsulfaat (APS) + Ppi 3’-fosfo-adenosine-5’fosfosulfaat (PAPS) + ADP R-OSO3- + 3’5’-difosfo-adenosine 6. vorming mercaptiden glutathiontransferase glutathion en acetylCoA aromaat-OH (aromaat-O-glutathion) + acetylCoA aromaat-O-S-CH2-HC(COOH)-NH-CO-CH3 Voorbeelden: 1. glucaronzuur bilirubine steroïden morfine afscheiding via gal/urine 2. acetylatie para-aminobenzoëzuur sulfamiden tuberculostaticum INH (inactivatie) 3. conjugatie met glycine benzoezuur -> benzoylCoA -> hippuurzuur saliculzuur PAS 4. methylatie pyridine -> N-methyl-pyridine nicotinezuur -> N-methyl-nicotinezuur 5. vorming sulfaatesters stof met fenol fct (salicylzuur, PAS, steroiden) fenol -> fenolsulfaat 6. vorming mercaptiden Vraag65: Bespreek de algemene kenmerken van de detoxificatiereacties. A. Specificiteit Aspecifiek karakter reactie => meerdere detoxificatie mog per product Na faseI meerdere conjugatie mogelijkheden B. Competitie Verschillende producten in competitie voor zelfde detox weg => tragere afbraa Sterkere & langere werking C. Soortverschillen a. Type Soort dier: verschillende mogelijkheden detox b. Snelheid Afh conc detox. Enzymen (verhouding lever/lichaams gewicht) D. Leeftijdsverschillen Maturatie detoxicerende enzymen E. F. G. H. Oppassen geneesm kids en bij bevalling Ongebaren kind: detox systeem mam Interindividuele verschillen Persoonlijke opstelling medicatieschema (vb bij bloedstollingsremmer) Verschil in v of in pad Snel/traag verdwijnen werking Verschil werking medicijn Inductie Chronisch gebruik geneesm => inductie detox enzymen => proliferatie SER (=> hepatomegalie) a. Tolerantie Hogere dosis nodig slaapmiddel (cytochroom P450) b. Cross-tolerantie Dr onspecificiteit: inductie ook gevolg voor onverwante producten Hele medicatieschema in het oog houden Activatie Bepaalde producten w dr detox reacties geactiveerd Of mog verandering van werking Toxificatie Vorming toxische producten dr detox reacties Vraag66: Geef structuur en indeling van de sfingolipiden en de algemene kenmerken van hun katabolisme Sfingosine: C – OH = C1 C – NH 3+ =C2 C /////////////////////////// drie groepen sfingolipiden: 1) Sfingomyelinen: C1: - fosfocholine - fosfo-ethanolamine cfr glycerofosfolipiden C – (P) – choline C – NH – CO – R C /////////////////////////// thv membraan 2) Glycosfingolipiden: C1: 1 of meer suikereenheden Cerebrosiden: 1enkele suiker Galactose galactosylceramide neuronaal weefsel Glucose glucosylceramide nt-neurale weefsels Meerdere suikers (vb lactosylceramide) Sulfogalactosylceramide: reactie met actief fosfaat PAPS Met gemodificeerd suiker (N-ac- galactosamine) --> globoside buitenwand plasmamembraan 3) Gangliosiden: C1: meerdere suikereenheden Ceramide + stapsgewijze toevoeging geactiveerde suikers & siaalzuur (NANA) Mono-ganglioside (1NANA) Di 2 Tri … grijze materie hersenen Katabolisme: thv lysosomen Ganglioside Gm1 Beta-galactosidase Ganglioside Gm2 Hexosaminidase A Ganglioside Gm3 Neuroaminidase Lactosyl ceramide Beta-galactosidase Glucosyl ceramide beta-glucosidase Ceramide Ceramidase Sfingosine + VZ Zij-ingangen: sfingomyeline sfingomyelinase ceramide sulfatide arylsulfatase A galactocerebroside galactocerebroside beta-galactosidase ceramide Vraag67: Bespreek de sfingolipiden stapelingsziekten. = sfingolipidosen stapeling thv lysosomen o cel in gedrang dr te groot lysosoom o afwezigheid pool aanmaak nieuwe sfingolipiden Symptomen o CZS Mentale achterstand Motorische problemen o Vergroting lever & milt o Skeletmisvorming Landing Deficiëntie: beta-galactosidase Stapeling: ganglioside Gm1 Symptomen: mentale achterlijkheid heptomegalie skeletmisvorming Verwachting: 2j Tay-Sachs Deficiëntie: hexose-aminidase A Stapeling: ganglioside Gm2 Symptomen: mentale achterlijkheid blindheid => kersrode macula vlek spierzwakte spasticiteit Verwachting: 3j autosomaal recessief meest voorkomend Deficiëntie: Stapeling: Sandoff hexose-aminidase A & B ganglioside Gm2 globoside Symptomen: mentale achterlijkheid blindheid => kersrode macula vlek spierzwakte spasticiteit Verwachting: <3j Fabry Deficiëntie: alfa-galactosidase A Stapeling: ceramide trihexoside = globotriaosylceramide Symptomen: huiduitslag deficiënte nierfct pijn OL (stapeling thv bot) Verwachting: X chromosoom-gebonden & recessief: volledige symptomatologie enkel bij mannen Gaucher Deficiëntie: beta-glucosidase Stapeling: lactosyl ceramide = glucocerebroside Symptomen: infantiele vorm mentale achterlijkheid (afh moment optreden): progressie hepatomegalie splenomegalie skeletaantasting huidpigmentaties bloedingen geel-bruin verkleuring conjunctiva Verwachting: vaker bij Joden elke leeftijd Niemann-Pick sfingomyelinase sfingomyeline Deficiëntie: Stapeling: Symptomen: hepatomegalie splenomegalie mentale achterlijkheid Verwachting: 2j Krabbe Deficiëntie: galactosidase Stapeling: galactocerebroside Symptomen: mentale achterlijkhied myeline praktisch afw toenemende rigiditeit afname perifere geleiding stijging eiwit in cerebrospinaal vocht Verwachting: Metachromatiosche leucodystrofie Deficiëntie: arylsulfatase Stapeling: sulfatide = sulfocerebroside Symptomen: mentale achterlijkheid & psychologische afwijkingen op hogere leeftijd demyelinisatie: perifere neuropathie & spasticiteit Verwachting: Faber Deficiëntie: Stapeling: ceramidase ceramide zeldzaam Vraag68: Schets de afbraak van fenylalanine tot fumaraat en bespreek de relevante pathologie Zie p216 Phenylalanine Phenylalanine hydroxylase O2, NADH, THB Tyrosine Tyrosine amino transferase alfa-ketoglutaraat (w glutamaat) Phenylhydroxypyruvaat Dioxygenase O2 (w CO2) Homogentensinezuur 1,2 Dioxygenase O2 (H+ los) Maleylacetoacetaat Isomerase Fumarylacetoacetaat Hydrolase Fumaraat + acetaat THB = tetrahydrobiopterine => DHB = dihydrobiopterine DHB THB dankzij dihydrobiopterine reductase & NADPH Alternatief pad: Phenylalanine Aminotransferase Phenylpyridruivenzuur Decarboxylase Phenyl-acetaat of phenyl-lactaat Deze in bloed & urine Pathologie: Hyperfenylalaninemie type I Defect in fenylalaninehydroxylase = klassieke fenylketonurie (PKU) hoge c Phe in: - bloed - cerebrospinaal vocht - ook in urine hielprik hoge incidentie (Westen: blauwe ogen & blond haar) problemen: braken daling eetlust eczeemachtige huid hersenletsels met mentale achterstand interferentie opname andere AZ opl: Phe-arm dieet Hyperfenylalaninemie type II: Defect in dihydrobiopterine reductase erger: ook problemen bij vorming DOPA en afgeleiden iets lager p 215? Defect in fenylalaninehydroxylase (minder uitgesproken) Hyperfenylalaninemie type III: Defect in dihydrobiopterine reductase erger: ook problemen bij vorming DOPA en afgeleiden maturatie-achterstand enzyme Hyperfenylalaninemie type IV: Defect in biosynthese DHB erger: ook problemen bij vorming DOPA en afgeleiden Hyperfenylalaninemie type V: Defect in biosynthese DHB erger: ook problemen bij vorming DOPA en afgeleiden Tyrosinemie type I = hepatorenale vorm Deficiëntie: hydrolase bovenliggende reacties zijn evenwichtsreacties: allemaal gestopt stapeling tyrosine zeer snel proces lever & nieren sterk aangetast acuut: 1jaar chronisch: <10j Tyrosinemie type II = oculo cutane vorm Deficiëntie: tyrosine amino transferase minder agressief mentale retardatie Tyrosinemie type III Deficiëntie: eerste dioxygenase meestal tijdelijk neonatale tyrosinemie Stapeling homogenitisinezuur Alkaptomurie => zwarte urine nt zo erg arthritis pezen & gewrichten Vraag69: Bespreek de synthese en degradatie van heem Synthese heem: Succiacyl CoA + Glycine CO2 + delta-aminolevulonzuur 2 delta-aminolevulonzuur porphobilinogeen 4 porpholbilinogenen tetrapyrrool synthase & cocsynthase sluiten keten tot ring: uroporphyrinogeen III ring kan metaal ion vasthouden uroporphyrinogeen III 4CO2 + coproporphyrinogeenIII (4A->4M) coproporhyrinogeenIII 2CO2 + protoporphyrinogeen IX (2P -> 2V) protoporphyrinogeen IX + O2 protoporphyrine IX + Fe2+ Degradatie heem: Heem biliverdine Heem-oxygenase: - protoporphyrine IX heem (ferrochetalase) klieving brug aanwezig in ER biliverdine bilirubine Biliverdine reductase Bilirubine: zo gevaar afzettingen Conjugatie bilirubine in lever: verhogen oplosbaarheid Dubbel geconjugeerd Enkel geconjugeerd Vraag70: Geef een overzicht van de neuropeptiden Gut-brain peptiden Substance P 11AZ Waar? o dorsale hoorn ganglia ruggemerg o substantia nigra o nucleus trigemius Fct? o perifere pijnwaarneming: sensoriële pijntransmitter o controle axonreflexen lokale vasodilatatie inhibitie: o opiaten o GABA o serotonine Cholecystokinine CCK = pancreozymine 33AZ Waar? o Hersenen: CCK-8 o Cortex o hypothalamus Fct? o Agonist cerebrale cortex: stimulatie neuronen o Integratie pijnsensatie o Excitatoire neurotransmitter: eetlustremmer o Angst o Onderzoekend gedrag o Leren & geheugen Inhibitie: Gastrine 17AZ Waar? o Hypothalamus => neurohypofyse Fct? o Regeling voedselinname (zeer complex) Vaso-actief intestinaal peptide VIP 28AZ Waar? o Cerebrale cortex Fct? o Hypothalamus: Bio-klok: lichtfase Neurotensine 13AZ Waar? o o o Fct? o o o o Hypothalamus Basale ganglia Dorsale hoorn ruggemerg Inhibitoire neurotransmitter Verlaging lichaamsT Sterke analgesie Effect afh lokatie injectie: psychose uitlokken tot anti-psychotisch Insuline 51AZ Waar? o o Fct? o o Vooral in hypothalamus Bepaalde perifere zenuwen (N saphenus) Glucose metabolisme goed op gang Productie acetylCoA Afh afbraak glc Acetylcholine productie Glucagon 29AZ Waar? o Zenuwuiteinden vooral in hypothalamus Fct? onbekend Hypothalamische releasing factoren TSH-releasing hormoon TRH Waar? o Groot deel buiten hypothalamus Fct? o Stimuleren gedrag o Anorexie o euforisch Somatostatinen SS inhibitoire releasing hormoon gut-brain peptide Waar? o Hypothalamus o Diverse hersenregio’s Fct? o pijngeleiding LH-releasing-hormoon LHRH Fct? o Intracerebrale doorbloeding regelen Endogene opiod peptiden Enkefalines: 5AZ 5soorten receptoren: bepalend voor activiteit o μ hersenen pijnstillend beta-endorfine o σ psycho effecten o δ beta-endorfine Met-enkefaline Leu-enkefaline beta-endorfine hersenen & ruggemerg dynorfine A o ε o χ spinale pijnverdoving Waar? o Hypofyse: Beta-endorfine Dynorfine o Cerobrospinaal zenuwstelsel Fct? o Modulatie pijngevoeligeid o Controle lichaamsprocessen Regeling ademhaling Fct gastro-intestinaal stelsel o Verminderde excitabiliteit Endogene opiaten Beta-endorfine Gamma-endorfine Alfa-endorfine Des-Tyr-gamma-endorfine Met-enkefaline Leu-enkefaline MERP MERGL Dynorfine A Dynorfine B Alfa-neo-endorfine Diverse neuropeptiden Oxytocine Waar? o Supra-optische & para-ventriculaire kernen hypothalamus Neurohypofyse Kernen (ruggemerg & hersenstam) Fct? o Verhinderen consolidatie & oproepen geheugen Vasopressine Waar? o Supra-optische & para-ventriculaire kernen hypothalamus Neurohypofyse Kernen (ruggemerg & hersenstam) Fct? o Inwerking op leerproces & geheugen (+) Angiotensine II - angiotensinogeen - (iso)renine - angiotensine I - ACE - Angiotensine II - Angiotensinase - Angiotensine R effect intracerebraal: o dipsinogeen: dorstreflex o verhogen bloeddruk o + secretie ADH Bradykinine klein peptide Waar? o hypothalamus fct? o Perifeer: pijnverwekker o Centraal: pijnonderdrukker (hersenstam) Carnosine en Homocarnosine Carnosine: histidine beta-alanine Homocarnosine: histidine GABA sleuteldipeptide Waar? o Hoge c thv optisch systeem: bulbus olfactorius Fct? Onbekend o Dieren in extreme kou: daling homocarnosine Bombesine 14AZ peptide met cfr activiteit: Gastrin Releasing Peptide GRP: 27AZ Waar? o Hypothalamus o Hersendelen onder stress Fct? o Verlaging lichaamsT: inhibite TRH-secretie o Controle lichaamsT o mitogeen