Vragen Waelkens5

Vragen Waelkens5:
Vraag61: Bespreek de galzouten : synthese
(schematisch !), algemene kenmerken en
pathologie.
Synthese galzouten:
A. veranderingen thv kern cholesterol
a. microsomiale 7-alfa-hydroxylatie (P450)
b. NAD+ afh dehydrogenatie: 3-beta-OH -> 3-keto
C5=C6 -> C4=C5
c. O2-NADH afh 12-alfa-hydroxylatie tot choline zuur
d. NADPH: C4=C5 -> C4-C5
3-keto -> 3-alfa-OH
B. Oxidatieve inkorting vd alifatische zijketen
a. Omega-oxidatie
i. C26-hydroxylatie met O2 & NADPH (P450) (ER & mito)
ii. Alcohol dehydrogenase
iii. Acetaldehyde dehydrogenase
-> carboxyl
b. Beta-oxidatie
i. Activatie tot cholesteryl-CoA (thiokinase)
ii. Beta-oxidatie: propionyl-CoA en choloyl-CoA
C. Conjugatie
a. Transport nr cytoplasma
b. Taurine + choloylCoA ->
taurocholaat
Glycine + choloylCoA ->
glycocholaat
choloyltransferase
Primaire galzouten:
* cholinezuur
* chenodeoxycholzuur
3alfa 7alfa 12alfa OH
3alfa 7alfa OH
omzetting dr darmflora (7-alfa-dehydroxylatie)
secundaire galzouten:
* deoxycholzuur
3alfa 12alfa OH
* lithocholzuur
3alfa OH
Algemene kenmerken:
 verhogen absorptie vetten, vetopl vitamines, cholesterol
 enterohepatische circulatie: 93-95% distaal terug opgenomen
4g stock voldoende
 synthese: exclusief in lever
o bewaring in glablaas
 eliminatie van toxische producten
 katabolisme en uitscheiding cholesterol
 alkalische reserve voor neutralisatie maagzuur
Pathologie:
Vorming galstenen:
 Verhoogde kans: 3F’s: feminine – fourty – fat
 Dieet afh

Hormonaal systeem:
o Meer bij vrouwen
o Meer na aantal zwangerschappen
Oorzaak: verstoord evenwicht tss:
 Cholesterol
 Lecithine (chol in opl houden) = fosfatidylcholine
 Galzouten (chol in opl houden)
 Bij teveel aan cholesterol (dieet)
 Slechte leverfct (weinig synthese galzouten)
Lever oiv oestrogeen
 Resorptieprobleem
o Darminfectie
o Na operatief ingrijpen
Cholesterolsteen verkalkt na tijdje
=> verkalkte steen zichtbaar onder RX
operatie noodzakelijk (endoscopie)
reden:
galblaas probeert steen zelf te verwijderen
inklemming in galwegen (pijn, krampen => galblaascrisis)
spieren galweg ontspannen buscopan
steen verwijderen/oplossen
irritatie glablaaswand (-> infectie, tumor)
scheuren: enorme weefselschade
Nt-verkalkt steentje:
Moeilijkere diagnose
Proberen steen op te lossen
Toediening lecithine/galzouten (chenofalk)
Preventief bij darmoperatie
Vraag63: Geef een overzicht van de Fase 1
detoxificatiereacties. Illustreer met enkele
voorbeelden.
Fase1 reacties: meer hydrofiel maken moleculen
A. Oxidatie
a. Oxidatie van methylgroepen
b. Hydroxylatie van aromatische ring
i. Fenolvorming uit aromatische stoffen
ii. Vorming difenolen uit fenolen
c. Oxidatie van aminogroepen
d. Dealkylatie
i. N-dealkylatie
ii. O-dealkylatie
e. Oxidatie alcoholen & aldehyden
f. S-oxidatie
B. Reductie
a. Reductie van aldehyde tot alcohol
b. Nitroreductase
c. Azoreductase
d. Dehalogenatie
C. Hydrolyse
a. Esters
b. Amiden
Acetylcholine -> choline
Fase1 reacties: meer hydrofiel maken moleculen
D. Oxidatie
a. Oxidatie van methylgroepen
Tolueen -> benzoëzuur (-> hippuurzuur)
Pentobarbital -> hydroxypentobarbital (-> pentobarbitonzuur)
b. Hydroxylatie van aromatische ring
i. Fenolvorming uit aromatische stoffen
Aniline -> p-aminofenol
ii. Vorming difenolen uit fenolen
Salicylzuur -> gentisinezuur
Para-aminosalicylzuur
c. Oxidatie van aminogroepen
Benzylamine -> benzaldehyde -> benzoeezuur
Amfetamine -> fenylaceton
d. Dealkylatie
i. N-dealkylatie
Aminopyrine -> 4-amino-antipyrine
ii. O-dealkylatie
Fenacetine -> paracetamol
e. Oxidatie alcoholen & aldehyden
H3C-CH2OH -> H3C-CHO -> H3C-COOH
H3C-OH -> H2CO -> HCOOH
f. S-oxidatie
chlorpromazine
E. Reductie
a. Reductie van aldehyde tot alcohol
Chloral -> trichloro-ethanol
b. Nitroreductase
Dinitrofenol -> amino-nitro-fenol
Chloramfenicol
c. Azoreductase
Azobenzeen -> aniline
Prontosil -> sulfanilamide + tri-amino-benzeen
d. Dehalogenatie
DTT
F. Hydrolyse
a. Esters
Procaïne -> p-amino-benzoeezuur + diethylaminoethanol
b. Amiden
Acetylcholine -> choline
Vraag64: Bespreek de Fase 2 detoxificatie.
Illustreer met enkele voorbeelden.
Fase2 reacties: conjugatie
Verhogen wateroplosbaarheid
Twee fasen in reactie:
A activatie conjugaat/substraat
B conjugatie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
glucaronzuur
acetylatie
conjugatie met glycine
methylatie
vorming sulfaatesters
vorming mercaptiden
Activatiemechanismen:
Conjugatie:
1. glucaronzuur
glucuronyltransferase & NAD-spec UDPG-dehydrogenase
UDP-Glc+ 2NAD+ + H2O
UDP-glucaronzuur + 2NADH + 2H2
R-OH (R-CO-OH) + UDP-glucaronzuur
beta-glucoronide van R + UDP
2. acetylatie
gebruik acetyl-co-enzyme A
R-NH2 + acetylCoA
3. conjugatie met glycine
activatie substraat
R-COOH + ATP + CoA-SH
R-CO~S-CoA + glycine
R-NH-CO-CH3 + CoA-SH
R-CO~S-CoA + AMP + Ppi
R-CO-NH-CH2-COOH + CoA-SH
4. methylatie
methyltransferase
methionine + ATP
S-adenosyl-methionine (SAM)
R-H + SAM
R-CH3 + S-adenosyl-homocysteïne
5. vorming sulfaatesters
ATP + sulfaat
APS + ATP
R-OH + PAPS
adenylylsulfaat (APS) + Ppi
3’-fosfo-adenosine-5’fosfosulfaat (PAPS) + ADP
R-OSO3- + 3’5’-difosfo-adenosine
6. vorming mercaptiden
glutathiontransferase
glutathion en acetylCoA
aromaat-OH
(aromaat-O-glutathion)
+ acetylCoA
aromaat-O-S-CH2-HC(COOH)-NH-CO-CH3
Voorbeelden:
1. glucaronzuur
bilirubine
steroïden
morfine
afscheiding via gal/urine
2. acetylatie
para-aminobenzoëzuur
sulfamiden
tuberculostaticum INH (inactivatie)
3. conjugatie met glycine
benzoezuur -> benzoylCoA -> hippuurzuur
saliculzuur
PAS
4. methylatie
pyridine -> N-methyl-pyridine
nicotinezuur -> N-methyl-nicotinezuur
5. vorming sulfaatesters
stof met fenol fct (salicylzuur, PAS, steroiden)
fenol -> fenolsulfaat
6. vorming mercaptiden
Vraag65: Bespreek de algemene kenmerken van
de detoxificatiereacties.
A. Specificiteit
Aspecifiek karakter reactie => meerdere detoxificatie mog per product
Na faseI meerdere conjugatie mogelijkheden
B. Competitie
Verschillende producten in competitie voor zelfde detox weg => tragere afbraa
Sterkere & langere werking
C. Soortverschillen
a. Type
Soort dier: verschillende mogelijkheden detox
b. Snelheid
Afh conc detox. Enzymen (verhouding lever/lichaams gewicht)
D. Leeftijdsverschillen
Maturatie detoxicerende enzymen
E.
F.
G.
H.
Oppassen geneesm kids en bij bevalling
Ongebaren kind: detox systeem mam
Interindividuele verschillen
Persoonlijke opstelling medicatieschema (vb bij bloedstollingsremmer)
Verschil in v of in pad
Snel/traag verdwijnen werking
Verschil werking medicijn
Inductie
Chronisch gebruik geneesm => inductie detox enzymen
=> proliferatie SER
(=> hepatomegalie)
a. Tolerantie
Hogere dosis nodig slaapmiddel (cytochroom P450)
b. Cross-tolerantie
Dr onspecificiteit: inductie ook gevolg voor onverwante producten
Hele medicatieschema in het oog houden
Activatie
Bepaalde producten w dr detox reacties geactiveerd
Of mog verandering van werking
Toxificatie
Vorming toxische producten dr detox reacties
Vraag66: Geef structuur en indeling van de
sfingolipiden en de algemene kenmerken van hun
katabolisme
Sfingosine:
C – OH
= C1
C – NH 3+
=C2
C ///////////////////////////
drie groepen sfingolipiden:
1) Sfingomyelinen:
C1:
- fosfocholine
- fosfo-ethanolamine
cfr glycerofosfolipiden
C – (P) – choline
C – NH – CO – R
C ///////////////////////////

thv membraan
2) Glycosfingolipiden:
C1: 1 of meer suikereenheden
Cerebrosiden: 1enkele suiker
Galactose
galactosylceramide neuronaal weefsel
Glucose
glucosylceramide
nt-neurale weefsels
Meerdere suikers (vb lactosylceramide)
Sulfogalactosylceramide:
reactie met actief fosfaat PAPS
Met gemodificeerd suiker (N-ac- galactosamine) --> globoside
 buitenwand plasmamembraan
3) Gangliosiden:
C1: meerdere suikereenheden
Ceramide + stapsgewijze toevoeging geactiveerde suikers & siaalzuur (NANA)
Mono-ganglioside
(1NANA)
Di
2
Tri
…
 grijze materie hersenen
Katabolisme: thv lysosomen
Ganglioside Gm1
Beta-galactosidase
Ganglioside Gm2
Hexosaminidase A
Ganglioside Gm3
Neuroaminidase
Lactosyl ceramide
Beta-galactosidase
Glucosyl ceramide
beta-glucosidase
Ceramide
Ceramidase
Sfingosine + VZ
Zij-ingangen:
 sfingomyeline
sfingomyelinase
ceramide
 sulfatide
arylsulfatase A
galactocerebroside
 galactocerebroside
beta-galactosidase
ceramide
Vraag67: Bespreek de sfingolipiden
stapelingsziekten.
= sfingolipidosen


stapeling thv lysosomen
o cel in gedrang dr te groot lysosoom
o afwezigheid pool aanmaak nieuwe sfingolipiden
Symptomen
o CZS
 Mentale achterstand
 Motorische problemen
o Vergroting lever & milt
o Skeletmisvorming
Landing
Deficiëntie: beta-galactosidase
Stapeling:
ganglioside Gm1
Symptomen:
 mentale achterlijkheid
 heptomegalie
 skeletmisvorming
Verwachting: 2j
Tay-Sachs
Deficiëntie: hexose-aminidase A
Stapeling:
ganglioside Gm2
Symptomen:
 mentale achterlijkheid
 blindheid => kersrode macula vlek
 spierzwakte  spasticiteit
Verwachting: 3j
 autosomaal recessief
 meest voorkomend
Deficiëntie:
Stapeling:
Sandoff
hexose-aminidase A & B
ganglioside Gm2
globoside
Symptomen:
 mentale achterlijkheid
 blindheid => kersrode macula vlek
 spierzwakte  spasticiteit
Verwachting: <3j
Fabry
Deficiëntie: alfa-galactosidase A
Stapeling:
ceramide trihexoside = globotriaosylceramide
Symptomen:
 huiduitslag
 deficiënte nierfct
 pijn OL (stapeling thv bot)
Verwachting:
 X chromosoom-gebonden & recessief: volledige symptomatologie enkel bij mannen
Gaucher
Deficiëntie: beta-glucosidase
Stapeling:
lactosyl ceramide = glucocerebroside
Symptomen: infantiele vorm
 mentale achterlijkheid (afh moment optreden): progressie
 hepatomegalie
 splenomegalie
 skeletaantasting
 huidpigmentaties
 bloedingen
 geel-bruin verkleuring conjunctiva
Verwachting:
 vaker bij Joden
 elke leeftijd
Niemann-Pick
sfingomyelinase
sfingomyeline
Deficiëntie:
Stapeling:
Symptomen:
 hepatomegalie
 splenomegalie
 mentale achterlijkheid
Verwachting: 2j
Krabbe
Deficiëntie: galactosidase
Stapeling:
galactocerebroside
Symptomen:
 mentale achterlijkhied
 myeline praktisch afw
 toenemende rigiditeit
 afname perifere geleiding
 stijging eiwit in cerebrospinaal vocht
Verwachting:
Metachromatiosche leucodystrofie
Deficiëntie: arylsulfatase
Stapeling:
sulfatide = sulfocerebroside
Symptomen:
 mentale achterlijkheid & psychologische afwijkingen op hogere leeftijd
 demyelinisatie: perifere neuropathie & spasticiteit
Verwachting:
Faber
Deficiëntie:
Stapeling:
ceramidase
ceramide

zeldzaam
Vraag68: Schets de afbraak van fenylalanine tot
fumaraat en bespreek de relevante pathologie
Zie p216
Phenylalanine
Phenylalanine hydroxylase
O2, NADH, THB
Tyrosine
Tyrosine amino transferase
alfa-ketoglutaraat (w glutamaat)
Phenylhydroxypyruvaat
Dioxygenase
O2 (w CO2)
Homogentensinezuur
1,2 Dioxygenase
O2 (H+ los)
Maleylacetoacetaat
Isomerase
Fumarylacetoacetaat
Hydrolase
Fumaraat + acetaat
THB = tetrahydrobiopterine => DHB = dihydrobiopterine
DHB  THB
dankzij dihydrobiopterine reductase & NADPH
Alternatief pad:
Phenylalanine
Aminotransferase
Phenylpyridruivenzuur
Decarboxylase
Phenyl-acetaat of phenyl-lactaat
Deze in bloed & urine
Pathologie:
Hyperfenylalaninemie type I
Defect in fenylalaninehydroxylase
= klassieke fenylketonurie (PKU)
hoge c Phe in:
- bloed
- cerebrospinaal vocht
- ook in urine
 hielprik
 hoge incidentie (Westen: blauwe ogen & blond haar)
 problemen:





braken
daling eetlust
eczeemachtige huid
hersenletsels met mentale achterstand
 interferentie opname andere AZ
opl: Phe-arm dieet
Hyperfenylalaninemie type II:
Defect in dihydrobiopterine reductase
 erger: ook problemen bij vorming DOPA en afgeleiden
iets lager p 215?
Defect in fenylalaninehydroxylase (minder uitgesproken)
Hyperfenylalaninemie type III:
Defect in dihydrobiopterine reductase
 erger: ook problemen bij vorming DOPA en afgeleiden
maturatie-achterstand enzyme
Hyperfenylalaninemie type IV:
Defect in biosynthese DHB
 erger: ook problemen bij vorming DOPA en afgeleiden
Hyperfenylalaninemie type V:
Defect in biosynthese DHB
 erger: ook problemen bij vorming DOPA en afgeleiden
Tyrosinemie type I = hepatorenale vorm
Deficiëntie: hydrolase
 bovenliggende reacties zijn evenwichtsreacties: allemaal gestopt
 stapeling tyrosine
 zeer snel proces
 lever & nieren sterk aangetast
 acuut: 1jaar
 chronisch: <10j
Tyrosinemie type II = oculo cutane vorm
Deficiëntie: tyrosine amino transferase
 minder agressief
 mentale retardatie
Tyrosinemie type III
Deficiëntie: eerste dioxygenase
 meestal tijdelijk
 neonatale tyrosinemie
Stapeling homogenitisinezuur
Alkaptomurie => zwarte urine
 nt zo erg
 arthritis pezen & gewrichten
Vraag69: Bespreek de synthese en degradatie van
heem
Synthese heem:
Succiacyl CoA + Glycine

CO2 + delta-aminolevulonzuur
2 delta-aminolevulonzuur

porphobilinogeen
4 porpholbilinogenen

tetrapyrrool
synthase & cocsynthase sluiten keten tot ring: uroporphyrinogeen III
ring kan metaal ion vasthouden
uroporphyrinogeen III

4CO2 + coproporphyrinogeenIII (4A->4M)
coproporhyrinogeenIII

2CO2 + protoporphyrinogeen IX (2P -> 2V)
protoporphyrinogeen IX + O2
protoporphyrine IX + Fe2+

Degradatie heem:
Heem

biliverdine
Heem-oxygenase:
-
protoporphyrine IX
heem (ferrochetalase)
klieving brug
aanwezig in ER
biliverdine

bilirubine
Biliverdine reductase
Bilirubine: zo gevaar afzettingen
Conjugatie bilirubine in lever: verhogen oplosbaarheid
Dubbel geconjugeerd
Enkel geconjugeerd
Vraag70: Geef een overzicht van de
neuropeptiden
Gut-brain peptiden
Substance P
 11AZ
 Waar?
o dorsale hoorn ganglia ruggemerg
o substantia nigra
o nucleus trigemius
 Fct?
o perifere pijnwaarneming: sensoriële pijntransmitter
o controle axonreflexen lokale vasodilatatie
 inhibitie:
o opiaten
o GABA
o serotonine
Cholecystokinine CCK = pancreozymine
 33AZ
 Waar?
o Hersenen: CCK-8
o Cortex
o hypothalamus
 Fct?
o Agonist cerebrale cortex: stimulatie neuronen
o Integratie pijnsensatie
o Excitatoire neurotransmitter: eetlustremmer
o Angst
o Onderzoekend gedrag
o Leren & geheugen
 Inhibitie:
Gastrine
 17AZ
 Waar?
o Hypothalamus => neurohypofyse
 Fct?
o Regeling voedselinname (zeer complex)
Vaso-actief intestinaal peptide VIP
 28AZ
 Waar?
o Cerebrale cortex
 Fct?
o Hypothalamus: Bio-klok: lichtfase
Neurotensine
 13AZ
 Waar?
o
o
o
 Fct?
o
o
o
o
Hypothalamus
Basale ganglia
Dorsale hoorn ruggemerg
Inhibitoire neurotransmitter
Verlaging lichaamsT
Sterke analgesie
Effect afh lokatie injectie: psychose uitlokken tot anti-psychotisch
Insuline
 51AZ
 Waar?
o
o
 Fct?
o
o
Vooral in hypothalamus
Bepaalde perifere zenuwen (N saphenus)
Glucose metabolisme goed op gang
Productie acetylCoA
 Afh afbraak glc
 Acetylcholine productie
Glucagon
 29AZ
 Waar?
o Zenuwuiteinden vooral in hypothalamus
 Fct? onbekend
Hypothalamische releasing factoren
TSH-releasing hormoon TRH
 Waar?
o Groot deel buiten hypothalamus
 Fct?
o Stimuleren gedrag
o Anorexie
o euforisch
Somatostatinen SS
 inhibitoire releasing hormoon
 gut-brain peptide
 Waar?
o Hypothalamus
o Diverse hersenregio’s
 Fct?
o pijngeleiding
LH-releasing-hormoon LHRH
 Fct?
o Intracerebrale doorbloeding regelen
Endogene opiod peptiden
Enkefalines:
 5AZ
 5soorten receptoren:
bepalend voor activiteit
o μ
hersenen
pijnstillend
 beta-endorfine
o σ
psycho effecten
o δ
 beta-endorfine


Met-enkefaline
Leu-enkefaline

beta-endorfine
hersenen & ruggemerg
dynorfine A
o ε
o χ



spinale pijnverdoving
Waar?
o Hypofyse:
 Beta-endorfine
 Dynorfine
o Cerobrospinaal zenuwstelsel
Fct?
o Modulatie pijngevoeligeid
o Controle lichaamsprocessen
 Regeling ademhaling
 Fct gastro-intestinaal stelsel
o Verminderde excitabiliteit
Endogene opiaten
Beta-endorfine
Gamma-endorfine
Alfa-endorfine
Des-Tyr-gamma-endorfine
Met-enkefaline
Leu-enkefaline
MERP
MERGL
Dynorfine A
Dynorfine B
Alfa-neo-endorfine
Diverse neuropeptiden
Oxytocine
 Waar?
o Supra-optische & para-ventriculaire kernen hypothalamus
 Neurohypofyse
 Kernen (ruggemerg & hersenstam)
 Fct?
o Verhinderen consolidatie & oproepen geheugen
Vasopressine
 Waar?
o Supra-optische & para-ventriculaire kernen hypothalamus
 Neurohypofyse
 Kernen (ruggemerg & hersenstam)
 Fct?
o Inwerking op leerproces & geheugen (+)
Angiotensine II

- angiotensinogeen
- (iso)renine
- angiotensine I
- ACE
- Angiotensine II
- Angiotensinase
- Angiotensine R
effect intracerebraal:
o dipsinogeen: dorstreflex
o verhogen bloeddruk
o + secretie ADH
Bradykinine
 klein peptide
 Waar?
o hypothalamus
 fct?
o Perifeer: pijnverwekker
o Centraal: pijnonderdrukker (hersenstam)
Carnosine en Homocarnosine
Carnosine:
histidine
beta-alanine
Homocarnosine:
histidine
GABA
 sleuteldipeptide
 Waar?
o Hoge c thv optisch systeem: bulbus olfactorius
 Fct? Onbekend
o Dieren in extreme kou: daling homocarnosine
Bombesine
 14AZ
 peptide met cfr activiteit: Gastrin Releasing Peptide GRP: 27AZ
 Waar?
o Hypothalamus
o Hersendelen onder stress
 Fct?
o Verlaging lichaamsT: inhibite TRH-secretie
o Controle lichaamsT
o mitogeen