Genetica voor de huisarts Vumc- dl 2

Consequenties uitslag voor
familieleden ?
- Autosomaal Dominant
- Kinderen 50% kans op dragerschap
Kinderen prikken?
DNA-onderzoek minderjarigen
- Alleen indien dit klinische consequenties heeft
- Bij HBOC: vanaf volwassen leeftijd
- Zelf beslissen over het eigen lichaam
Erfelijke darmkanker
Erfelijke darmkanker
Jaarlijks bijna 12.000 mensen (4%, circa 1 op de 20)
85% niet erfelijke dikke darmkanker
10% niet-gespecifiëerde erfelijke aanleg
5-10% erfelijke kanker
Erfelijke Darmkanker
Non polyposis, Lynch syndroom
(1 – 5% van alle CRC’s)
MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 gen, EPCAM
3-2-1 regel
Coloncarcinoom, c. ascendens (minder rectum)
Endometriumcarcinoom
Dunne darm kanker (duodenum, ileum)
Ovariumcarcinoom
Maag, pancreas, galwegen, pyelum, ureter, hersenen
AD
25-70% kans CRC
25-70% kans Endometriumca.
C? of B?
6/7
allemaal oud
d79
d59
C42
Endometr. 50
C32 d 32
Endometrca
dunne darm ca
d78
neven/nichten gezond
d 61
Endometr.ca 42
CRC 58/59
37
60
DNA opslag
cxca 27/28
Endometriumca 49
CRC poliep rectum 58
papil tumor 59
34
32 reusscel glioblastoom
40
19
38
co gb
C d 44
35
3
2
11/9/7
7/4
Lynch syndroom controles
- Vanaf 25 jaar, 1 x per 2 jaar een colonscopie
-
Vanaf 30-35 jaar, 1 per jaar gynaecologische controle, echo, (pipelle), evt
verwijderen van de baarmoeder (en eierstokken??).
-
Indien een andere bij Lynch passende tumor tweemaal (bewezen) in de familie
voorkomt dan ook aangepaste controles (bv. maagkanker, dan gastroscopie).
Familiair coloncarcinoom
-
Familieverhaal niet voldoen aan Lynch Syndroom
MSI stable darmtumoren
-
Controle: vanaf 45 jaar, 1x6 jaar een coloscopie
Casus 3
Dirk Riet (32 jr) komt op je SU omdat hij nu al 2x is
flauwgevallen: 1x toen hij grieperig was en 1x toen hij met
vrienden aan het stappen was. Hij wil niet dat dat nog eens
gebeurt, daarom vraagt hij jou “heb je daar iets voor?”
1. Wat wil je nog meer weten? (over klachten en familie)
Bij navraag vertelt hij dat een oom van hem plotseling is
overleden ‘aan een hartstilstand’; een neef heeft een
reanimatie overleefd.
2. Verwijs je hem, zo ja, naar wie?
Wanneer denken aan erfelijke hartziekte?
Positieve familie VG hartklachten en/of plotse dood
Jonge leeftijd cardiale afwijkingen
Meerdere aangedane familieleden
Blanco familie VG sluit erfelijke oorzaak niet uit!
Anamnese
Alle
Duizeligheid
Collaps/ ‘flauwvallen’ (aan voelen komen? Omstandigheden?)
POB
Tekenen hartfalen
Plotse hartdood in fam (incl wiegendood; Leeftijd? Obductie?)
Pacemaker/ICD’s in fam
Aangeboren hartafw in fam
Eerder genetisch onderzoek in fam
Lang QT
Wegraking bij insp, ontwaken,
bij akoestische prikkel, in rust.
Doofheid
Brugada
Plotse dood ‘s nachts
Bindweefsel
aand
Snel blauwe plekken
Hypermobiel
Geneticus:
Etniciteit/ Regio
Specifieke patronen
1. Primary arrhythmia syndromes
2. Cardiomyopathies
3. Congenital heart defects
4. Aortopathies
5. Premature coronary artery disease (Familial
Hypercholesterolaemia)
Primaire aritmiesyndromen







Long QT syndrome(s)
Brugada syndrome
Catecholamine-induced PMVT/VF
Short-coupled Torsades de Pointes
Isolated conduction disorders (AVN, BB)
Short QT syndrome
Atrial fibrillation, atrial standstill
Cardiomyopathieën





Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) 1:500!
Dilated cardiomyopathy (DCM)
Arrhythmogenic RV cardiomyopathy (ARVC)
Non-compaction cardiomyopathy (NCCM)
Restrictive cardiomyopathy (RCM)
Work up:
index
• Clinical investigation of index
1. Medical history
2. Family tree
3. Cardiologic data (ECG, additional investigations if necessary)
4. Collection of medical information (index, relatives)
5. DNA (blood, paraffin embedded tissue)
6. Multidisciplinary meetings
Work up:
family
• Distribution of family-letters (by proband)
• Counselling and screening of relatives:
- ECG + DNA
• If no mutation is detected:
- Cardiologic evaluation of first degree relatives
(elsewhere)
Autosomaal
dominant
• Meerderheid autosomal dominant
J Med Genet 2013, IF 5,7
2016:
47 genen arrhythmia panel
50 genen cardiomyopathy panel (inclusief TTN)
Classification
mutation/variant

Pathogenic

VUS = Variant of Unknown clinical Significance

Not pathogenic
Classification
mutation/variant

Mutation type (i.e. nonsense, missense, etc.)

Conservation

Change in physical-chemical properties (Grantham score)

Prediction programs (Polyphen, SIFT, etc.)

Previously identified, literature

Functional studies

Controls

Co-segregation
Expressie and penetrantie...
• variable expressie
• Leeftijds-gerelateerde penetrantie
• non-penetrantie
I
Cardiogenetica
II
Sudden Cardiac Death
SCD – getallen/oorzaken op
jonge leeftijd
20-75 jaar: 1 per 1000 personen per jaar (NL 16.000)
20% van totale mortaliteit tussen 20-75 jaar
1-40 jaar: 1.3-8.5 per 100000 person years (meestal SCD)
7% van alle doden 1-35 jaar (SCD)
Hoe vaak erfelijk ?
SCD <40 jaar: 45-75% erfelijke
hartziekte
Semsarian et al. Eur Heart Journal 2015
SCD – wat te doen?
•
Obductie!!!!
• Revisie PA
• Familieleden van SCD slachtoffer: ECG, echo, X-test, Holter
SUD – 1-50 jaar
AMC poli
1) SUD:
-
n=140
46% obductie
340 1e graads (53%) card. onderzocht
diagnose 47/140 = 33%, wv. 45 erfelijk (32%)
2) ACA:
- n=69
- diagnose 42/69 = 61%, wv. 31 erfelijk (45%)
Van der Werf et al. Heart Rhytm 2010
SUD – welke
aandoeningen
SUD – aandoeningen in
leeftijdscategorie
SCD – conclusies
• Bij SCD jonge leeftijd (<40/50): erfelijke hartziekten tot wel
75%
• Door obductie groot deel duidelijk
• Familieleden van SCD slachtoffer: ECG, echo, X-test, Holter
• Bij revisie PA en cardiologisch onderzoek familie nog extra
30-40%!
Algemene conclusions
Cardiogenetics:
 a multidisciplinary approach (expertise!)
 to identify persons at risk in affected families
 it leads to timely treatment in many individuals
 has a high yield after young SCD
www.cardiogenetica.nl
www.dragerschapstest.nl
Historie
Screening vooral gebaseerd op ‘afkomst’ (ethniciteit/geografisch)
voor beperkt aantal aandoeningen:
Tay Sachs in Ashkenazi Joodse gemeenschap (> jaren ’70)
Bèta-thalassemie in Cyprus (>jaren ’80)
Cystic fibrosis in de VS (>2001)
• Joodse populatie: 4-16 ziekten (JGDC;
jewishgeneticdiseases.org)
De AMC/VUmc dragerschapstest per 1 mei 2016
50 ernstige autosomaal recessieve aandoeningen
die beginnen op de kinderleeftijd
en, waarbij:
•
het kind (ernstige) beperkingen heeft en/of
•
lijdt aan een (zware) handicap en/of pijn,
•
het kind komt soms op jonge leeftijd te overlijden
•
of heeft een sterk verkorte levensverwachting
•
de aandoening niet te genezen is
Het gaat NIET om designer baby's.
Ernstige aandoeningen
Test in preconceptie fase
Pakket
•
Relatief veel voorkomende recessieve aandoeningen
• CF
• SMA
• Pompe (ernstige mutaties)
•
Relatief veel voorkomend bij bepaalde bevolkingsgroepen
• Sikkelcelziekte
• Bèta-thalassemie
• 9 Ashkenazi joodse aandoeningen
• 4 Volendamse aandoeningen
•
Aangevuld met
• Ernstige aandoeningen (o.a. foundermutaties) die niet te zeldzaam zijn
(dragerschapskans circa 1 op 200)
Niemann-Pick C
D-Bifunctional Protein Deficiency
Infantile Refsum Disease
Aandoening
Gen
C
Niemann-Pick
CYSTIC FIBROSIS
(CFTR)
Protein Deficiency
D-Bifunctional
Spinale
musculaire
atrofie
Infantile Refsum Disease
NPC1
CFTR
HSD17B4
SMN1
PEX12
Smith-Lemli-Opitz
syndroom
Ceroid Lipofuscinosis
Neuronal
TPP1-related
Neuronal Ceroid Lipofuscinosis
TPP1-related
Gen
Pompe,
ziekte
van
CLN5-related Neuronale Ceroid Lipofuscinose
CLN5-related Neuronale Ceroid Lipofuscinose
DHCR7
TPP1
GAA
CLN5
Congenital Disorder
Glycosylation
(CDG1A)
Junctional
bullosa,ofHerlitz
Epidermolysis
Epidermolysis bullosa, Herlitz Junctional
CFTR
Ceroid lipofuscinosis,
1 (CLN1)
Herlitz Junctional
bullosa, neuronal,
Epidermolysis
bullosa, Herlitz Junctional
Epidermolysis
PMM2
LAMA3
PPT1
LAMB3
Smith-Lemli-Opitz syndroom
Hurler Syndrome
bullosa, Herlitz Junctional
Epidermolysis
bullosa, Herlitz Junctional
Epidermolysis
SMN1
Tay-Sachs
ARSAC
ARSACDHCR7
IDUA
LAMC2
HEXA
SACS
Pompe, ziekte van
with Vitamin E Deficiency
AtaxiaGAA
SMPD1
TTPA
FANCC
ASS1
Aandoening
CYSTIC FIBROSIS
(CFTR)
Spinale musculaire atrofie
Congenital Disorder of Glycosylation (CDG1A)
PMM2
Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 1 (CLN1)
PPT1
Citrullinemia
Niemann-Pick
A/B E Deficiency
with Vitamin
Ataxia
Fanconi Anemie
Citrullinemia
Hurler Syndrome
Glycogen Storage
typedeficiency
1a
Synthetase
Beta Disease
Cystathionine
Beta Synthetase deficiency
Cystathionine
IDUA
Tay-Sachs
Alpha-Mannosidosis
HEXA
Niemann-Pick A/B
SMPD1
Leukoencephalopathy
Megalencephalic
Leukoencephalopathy
Megalencephalic
Familiair Dysautonomie
Fanconi Anemie
FANCC
Aspartylglycosaminuria
Glycogen Storage Disease type 1a
G6PC
Alpha-Mannosidosis
Canavan
Aspartylglycosaminuria
Bloom syndroom
Syndroom
Breuktype
Nijmegen
Mucolipidosis
IV
G6PC
CBS
MAN2B1
ASPA
MLC1
IKBKAP
AGA
BLM
Isovaleric acidemia
NBN
MCOLN1
IVD
NEB
Bloom syndroom
Isovaleric
Nemalineacidemia
myopathie
IKBKAP
bullosa, Herlitz Junctional
Epidermolysis
Junctional
Herlitz
bullosa,
Epidermolysis
Joubert syndroom
BLM
Mucolipidosis type IV
type 3A)
A (mucopolysaccharidosis
Sanfilippo
3A)Syrup
A (mucopolysaccharidosis type
Sanfilippo
MCOLN1
Maple
Urine Disease
COL17A1
TMEM216
SGSH
BCKDHB
Nemaline myopathie
NEB C
Sanfilippo
Joubert syndroom
cell anemia &
Sickle TMEM216
HGSNAT
TSEN54
Canavan
Familiair Dysautonomie
Maple Syrup Urine Disease
Nijmegen Breuk Syndroom
ASPA
BCKDHB
C
Sanfilippo
PontoCerebellaire
Hypoplasie type 2
anemia
cell
Sickle
Foetale akinesie &
MUSK
HBB
PEX7
TSEN54
β-Thalassemie
Rhizomele ChondroDysplasia Punctata type 1
Foetale akinesie
MUSK
Osteogenesis Imperfecta type 2
CRTAP
Rhizomele ChondroDysplasia Punctata type 1
PEX7
Mitochondrial DNA depletion syndrome 4
POLG
Osteogenesis Imperfecta type 2
CRTAP
Mitochondrial DNA depletion syndrome 4
POLG
Krabbe, ziekte van
GALC
Krabbe, ziekte van
GALC
Metachromatische Leukodystrofie (MLD)
Metachromatische Leukodystrofie (MLD)
ARSA
Neuronale Ceroid Lipofuscinose, Batten disease
CLN3
Neuronale Ceroid Lipofuscinose, Batten disease
CLN3
MTP deficiëntie (HADHA)
HADHA
MTP deficiëntie (HADHA)
HADHA
Sjögren-Larsson syndroom
ALDH3A2
Sjögren-Larsson syndroom
ALDH3A2
Zellweger syndroom
PEX1
Zellweger syndroom
PEX1
Niemann-Pick C
NPC1
Niemann-Pick C
NPC1
PontoCerebellaire Hypoplasie type 2
β-Thalassemie
ARSA
zie www.dragerschapstest.nl
Hoe actief is het aanbod?
-
Beschikbaar stellen van de test voor paren
die dit wensen
-
Paren melden zichzelf online aan voor een afspraak (zonder
verwijzing)
-
Geen actief aanbod / geen programmatisch bevolkingsonderzoek
-
Pre-test (en post-test) counseling afdeling klinische genetica
-
Online informatie én brochure
Risicogroepen > medische indicatie mét vergoeding
- afspraak met verwijzing
- de vraag is of hier een actiever aanbod gewenst is?
zie www.dragerschapstest.nl
Geen medische indicatie
•
•
•
•
•
•
Betalen test zelf ~ 650 euro
Individuele uitslagen
Partner parallel of sequentieel testen
Uitslagtermijn: 8 weken
Uitslag telefonisch en per brief
Eventueel post-test counseling
• Bij sequentieel testen
• > 2e partner medische indicatie
• Kosten vergoed (behoudens eigen risico)
3. “Volendamse Ziekten”
Aandoeningen in Volendam
• Genetisch isolaat
• “Founder effect”:
In een kleine groep die zich vestigt kan soms een zeldzame
erfelijke afwijking een relatief hoge frequentie hebben.
FOUNDER EFFECT:
Stel:
elk vakje is een mens: 10.000 mensen
elke kleur is een drager voor een erfelijke ziekte
kans op echtpaar met
2x zelfde defecte gen is
zeer klein:
bijv. PCD: rood:
(1/1000)2 = 1/1.000.000
CF (taaislijmziekte):
blauw:
(1:30)2 = 1/900
Dank aan Gerard Pals
FOUNDER EFFECT:
Stel:
elk vakje is een mens: 10.000 mensen
elke kleur is een drager voor een erfelijke ziekte
expansie: nieuwe
populatie groeit;
dragerschap weerspiegelt
founder groep.
kans op echtpaar met
2x zelfde defecte gen is
veranderd:
bijv. PCD: rood:
(1/20)2 = 1/400
CF: blauw:
(1:50)2 = 1/2500
Dank aan Gerard Pals
Aandoeningen in panel
Pontocerebellaire hypopoplasie type 2 (PCH2)
– Aandoening van de kleine hersenen.
– Ernstige verstandelijke handicap (ontwikkeling vergelijkbaar met kind van 2 mnd)
– Overlijden meestal binnen een paar jaar na de geboorte.
Rhizomele chondrodysplasia punctata type 1 (RCDP1)
– Stofwisselingsaandoening
– Ernstige verstandelijkehandicap
– Overlijden meestal op de (jonge) kinderleeftijd.
Foetale akinesie
– Probleem met aansturing spieren
– Kinderen kunnen niet (goed) bewegen
– Overlijden tijdens de zwangerschap of kort na de geboorte.
Osteogenesis imperfecta type 2/3 (OI)
–
–
–
–
Broze bottenziekte
Al intrauterien botbreuken
Type II: overlijden kort na de geboorte
Type III: ernstig lichamelijk gehandicapt, overlijden meestal niet.
“Volendamse ziekten”
Sinds september 2012: preconceptiespreekuur
In verloskundigenpraktijk
Sept 2012-sept 2013: 196 mensen getest
•
•
•
•
33% (1 op 3) is drager van minstens één aandoening
2,6% drager van twee aandoeningen
26% (1 op 4) is drager zonder positieve familieanamnese
4 dragerparen
Conclusie:
- Veel mensen zijn drager
- Spreekuren zitten vol
- Resultaten benadrukken belang van aanbod.
Boodschap: aanstaande ouders hebben
u nodig!
-Laagdrempelig bellen naar de klinische genetica is ALTIJD een optie
- Denk niet alleen aan preconceptiezorg als een vrouw daar specifiek om vraagt
- Herken de hoogrisico doelgroep binnen uw (zwangere) populatie
- Ook dragerschaponderzoek tijdens de zwangerschap is mogelijk
- Familieleden hebben hoge kans om ook drager te zijn
- Dragerschaponderzoek op meerdere aandoeningen tegelijk is beschikbaar
Nascholingen en effectevaluatie
– Website:
Huisartsengenetica.nl
Houwink et al, submitted