Transgenerationele Overdracht Verslaving

Verslaving
Wat is transgenerationele overdracht en
wat kan eraan gedaan worden?
Wim van den Brink
Amsterdam Institute for Addiction Research
Academic Medische Centrum Universiteit van Amsterdam
VNN Congres “Nu voor Later”
Groningen, 15 november 2011
Inhoudsopgave
• Wat is transgenerationele overdracht?
• Welke processen liggen ten grondslag
aan trans-generationele overdracht?
• Hoe zit dat bij verslaving?
• Hoe kunnen we deze cirkel doorbreken?
Wat is Transgenerationele
Overdracht?
Definitie
Transgenerationele overdracht (TGO) is
overdracht van problemen van generatie op
generatie
Biggers, 1998
Processen bij TGO
Mechanismen TGO
Transgenerationele overdracht is overdracht van
problemen van generatie op generatie via:
(a) Genetische overdracht
(b) Epigenetische overdracht
(c) Gen-omgevingsinteracties*
(d) Gen-omgevingsassociaties*
(e) Omgevingsoverdracht
Genetica en Epigenetica
Genen leiden NIET direct tot verslavingsgedrag maar zijn – samen
met intrauterine omstandigheden en vroege ervaringen – verantwoordelijk voor
neurobiologische risicofactoren die op hun beurt onder invloed van
de omgeving kunnen leiden tot verslavingsgedrag
Epigenetica gaat over veranderingen in het fenotype ten gevolge van
veranderingen in de genexpressie die NIET veroorzaakt worden door
veranderingen in het DNA. Deze veranderingen kunnen blijven bestaan tijdens
de celdeling en gedurende de rest van het leven van de cel en kunnen
transgenerationeel overgedragen worden.
Het bestaan van epigenetische processen biedt mogelijkheden
voor beperking van genetische/neurobiologische risico’s via
beinvloeding van het gen door omgevingsinterventies!
Gen en Omgeving
Interacties en Associaties
Gen-omgevingsinteractie
•
Verschil in omgeving heeft invloed op de mate waarin de genetische
kwetsbaarheid tot uitdrukking komt in het fenotype
Gen-omgevingsassociatie
Passief
• bijvoorbeeld, drukke ouders dragen niet alleen “drukke genen” over maar
ook ongeduldige omgeving die samen het fenotype bepalen van het kind
Reactief/Evocatief
• Bijvoorbeeld, genetisch bepaalde drukke kinderen roepen ook een
ongeduldige omgeving op die samen het fenotype bepalen van het kind
Actief/Nichezoekend
• bijvoorbeeld, genetisch bepaalde rustige kinderen zoeken van een rustige
omgeving en die samen het fenotype bepalen van het kind
Omgeving
Verslaafde ouders dragen niet alleen hun “verslavingsgenen” en de
daarmee samenhangende biologisch risicofactoren over aan hun
kinderen, maar ook met verslaving samenhangende problemen, zoals
• Stress en intrauterine blootstelling aan drugs
• Vroegkinderlijke affectieve verwaarlozing
• Vroegkinderlijk misbruik
• Voorbeeldgedrag met druggebruik tijdens de opvoeding
• Sociale omgeving: deprivatie, stress en druggebruik in adolescentie
2010
Transgenerationele Overdracht
bij Verslaving
Verslaving een Hersenziekte
1. Morele Model
5. Sociale Model
6. Hersenziekte Model
2. Farmacologische
Model
4. Leertheoretisch
Model
3. Ziekte Model
3. Symptomatische Model
isc
g
o
l
o
Ide
h
ch
s
i
r
i
p
Em
1976: Edwards en Gross
Biopsychosociaal Model
Alcohol Afhankelijkheidssyndroom
Verslaving een Hersenziekte
Nora Volkow
Science, 1997
Charles O’Brien
Transgenerationele
Overdracht Verslaving
Verslaving = BIOpsychosociale aandoening
Genetische kwetsbaarheid
Gen-Omgevingsinteractie
Gen-Omgevingsassociatie
Conceptie Intra-uterine expositie Perinatale stress Vroegkinderlijke stress Adolescentie Buurt/peers
Slechte wijk
Opvoedingsregels
Verwaarlozing/Trauma
Chronische Stress
APGAR
OnthoudingsSx
Nicotine, Alcohol, etc
(FAS)
Erfelijkheid
(COA/KVO)
TRANSGENERATIONELE
VERSLAVING
Transgenerationele
Overdracht Verslaving
Genetische kwetsbaarheid
Gen-Omgevingsinteractie
Gen-Omgevingsassociatie
Conceptie Intra-uterine expositie Perinatale stress Vroegkinderlijke stress Adolescentie Buurt/peers
Slechte wijk
Opvoedingsregels
Verwaarlozing/Trauma
Chronische Stress
APGAR
OnthoudingsSx
Nicotine, Alcohol, etc
(FAS)
Erfelijkheid
(COA/KVO)
Transgenerationele
Kwetsbaarheid
ADHD/CD
TRANSGENERATIONELE
VERSLAVING
Transgenerationele
Overdracht Verslaving
Genetische kwetsbaarheid
Gen-Omgevingsinteractie
Gen-Omgevingsassociatie
Conceptie Intra-uterine expositie Perinatale stress Vroegkinderlijke stress Adolescentie Buurt/peers
Slechte wijk
Opvoedingsregels
Verwaarlozing/Trauma
Chronische Stress
APGAR
OnthoudingsSx
Nicotine, Alcohol, etc
(FAS)
Erfelijkheid
(COA/KVO)
Transgenerationele
Kwetsbaarheid
ADHD/CD
TRANSGENERATIONELE
VERSLAVING
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Verslaving
ook een hersenziekte
1998
* Familiair
Verslavingrisico
aan drugs
komt
familieleden
van
drugverslaafden
8x zo vaak
bestaat
uitbij
combinatie
van
genetisch
en omgevingsrisico
voor als bij familieleden van niet verslaafden!
* Verslaving
komt bij familieleden
van alcoholverslaafden
4x zo vaak
Adoptie-aan
en alcohol
tweelingstudies
nodig om oorzaken
uit elkaar te halen!
voor als bij bij familieleden van niet verslaafden!
Tweelingstudies
Assumpties
EEA
EEA = Equal Environment Assumption
Epigenetische variatie, hoewel genetisch
van aard, zit niet in A maar in E, want het
hoeft niet in beide een-eiige tweelingen
op te treden.
EEA
De 0.5 factor in de gedeelde genetica
(A) in twee-eiige tweelingen gaat ervan
uit dat er geen ‘assortative mating’ is.
Gen-omgevings interacties/associaties
zitten allebei in A (h2)
2005
Experimenteren
Genetische
Factoren
Gedeelde
Omgeving
Unieke
Omgeving
40%
55%
5%
30%
20%
0%
25%
(chromosome 6, 10, 14)
Aantal Sigaretten
50%
(chromosome 3, 10)
Nicotine
Afhankelijkheid
75%
Variatie in het experimenteren met (legale) drugs wordt vooral verklaard door
gedeelde omgevingsfactoren, terwijl verslaving aan (legale) drugs vooral wordt
bepaald door genetische en unieke omgevingsfactoren
2006
12 yrs
19 yrs
Initiation of Substance Use
(yes/no)
Progression of Substance Use
(quantity)
a2
c2
e2
β
a2
c2
e2
Alcohol
0.26
0.65
0.09
0.48
.64
0.00
0.36
Cigarettes
0.41
0.42
0.18
0.87
1.00
0.00
0.00
Marijuana
0.35
0.47
0.18
0.88
0.64
0.00
0.36
Substance
Unieke omgevingsinvloed
Vroegkinderlijk seksueel misbruik
2008
CSA en CPA komen vaker voor bij
cannabismisbruik/afhankelijkeheid
en CSA heeft onafhankelijke
voorspellende waarde nadat al voor
genetisch risico en en familiar risico
is gecontroleerd.
Heritability Estimates
Agrawal & Linskey, 2008
Additive genetics
alcohol dependence
nicotine dependence
cannabis dependence
cocaine dependence
heroin dependence
50-70%
50-75%
35-75%
35-80%
40-60%
Common Genetic
Vulnerability
Erfelijkheid nicotineafhankelijkheid = 60%
Erfelijkheid alcoholafhankelijkheid = 55%
Hoge genetische correlatie
rA= .68
Lage unieke omgevingscorrelatie rE= .23
Conclusie:
Gedeeld genetisch risico verklaard deels
het frequent samen voorkomen van
alcohol- en nicotineafhankelijkheid in de
algemene bevolking en klinische groepen
Exploratief Model
Confirmerend Model
In buurten met meer jongeren en met
meer verhuizingen (stad) is de
genetische bijdrage aan alcoholgebruik
bij jongeren groter dan in buurten met
minder jongeren/verhuizingen
(platteland).
“Gen moet wel kans krijgen om tot
expressie te kunnen komen”
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Liability Alcoholism
Fenotype
Alcoholism
Inzichtgevende
Psychotherapie
Conditioning
Endofenotype
Reward
CGT
Attentional bias
Low
alcohol
response
Medicatie
Neuromodulatie
Disinhibition
Deficiency
Conflict
Monitoring
etc.
candidate genes
Genotype
Ooteman et al (2006)
adapted from
Gottesman & Gould (2003)
Sociale Steun
Alcoholism
Spectrum
OPRM1
DRD1
COMT
GRIN2B
GABRA6
DRD2
SERT
MAOA
CNR1
HTR1B
GABRB2
GABRG2
FarmacoGenetica
Gentherapie
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Hersenfuncties, Hersenstructuren
en Neurotransmitters
Functies
Structuren
Neurotransmitters
Initiatie
Anhedonie
Ventral Tegmental Area (VTA)
Nucleus Accumbens (NcA)
Endorfines (µ-receptors)
Dopamine
Conditionering
Craving
Nucleus Accumbens (Ventrale Striatum)
Amygdala
Thalamus
Prefrontal Cortex (OFC, ACC)
Dynofhines (κ-receptors)
Dopamine
CRH
Glutamaat
Importantie
Attentional Bias
OFC
Dopamine
Gewoontevorming
Putamen, NcCaudatus (Dorsale Striatum)
Dopamine
Disinhibitie
Conflictregistratie
DLPFC
ACC
Noradrenaline, 5HT
GABA, Glutamaat
Onthoudingssymptomen
Locus Ceruleus (LC)
Noradrenaline
Glutamaat
Van den Brink, 2005, 2006; Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Kosten and George, 2002; Koob, 2003
A1: ACC activatie tijdens conflict trials; A2: ACC activatie tijdens error trials
D: correlatie ACC activatie eerdere trial en activatie PFC huidige trial
2004
Error Monitoring ND en PG
de Ruiter, Goudriaan, Veltman, van den Brink (submitted)
Activatie in reactie op fouten gedurende Stop Task
Controles
Rokers
Gokkers
Significant minder activatie van de dACC na fouten bij pathologische
gokkers dan bij tokers en normale controles.
Onderactivatie
van de ACC
in volwassen
met ADHD
2003
Additive Genetic
Common factors
Specific factors
Shared Environment
Common factors
Specific factors
Unique Environment
Common factors
Specific factors
2003
Genetische samenhang van veel
voorkomende psychiatrische stoornissen
Genetica van
Externaliserende Stoornissen
ODD
ASP
CD
0.40
0.50
SUD
ADHD
0.60-0.70
0.40-0.80
BIPOLAIR
BORDERLINE PS
Genen
2007
SUD komt bij adloescenten veel
samen voor met:
ADHD-LT
44%
CD-LT
CD onset BeSUD
61%
44%
ODD-LT
ODD onset BeSUD
15%
10%
Anx Disorder LT
25%
Mood Disorder LT
15%
Significante associatie tussen
ADHD-LT en SUD ook na
controle voor CD voorafgaand
aan SUD en andere potentiële
confounders ADHD is onafhankelijke
risicofactor voor SUD
(ORadj = 9.12)
Maar ook:
Disney et al., 1999
Molina et al., 1999
2007
Genetica van
Externaliserende Stoornissen
ODD
ASP
CD
0.40
0.50
SUD
ADHD
0.60-0.70
0.40-0.80
BIPOLAIR
BORDERLINE PS
Genen
Familiaire relatie
ADHD en Verslaving
Familial Risk Analysis ADHD and SUD
(Biederman et al., 2008)
Samenvatting
Bij kinderen verwezen voor de
behandeling van ADHD toont
familiaire risico-analyse aan:
* dat ADHD wrsch. genetisch
samenhangt met stoornissen
in gebruik van drugs, en
* dat ADHD en stoornissen in
gebruik van alcohol wrsch.
onafhankelijk overerven
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Doorbreken TGO Cirkel
Vormen van preventie
Mrazek & Haggerty, 1994
Algemene Strategieën
Beperk universele preventie tot coaching van ouders
Meer aandacht voor selectieve en geindiceerde preventie
• Nog meer aandacht voor kinderen van verslaafde ouders (KOPP/KVO)
• Aandacht voor kinderen van depressieve ouders
• Tijdige herkenning en adequate behandeling van stoornissen die
predisponeren voor verslaving (ADHD/CD/Depressie)
• Tijdig adviseren en behandel van kindern die heel vroeg gebruiken of
al problemen hebben met gebruik (CGT/MDFT)
Genetische en
Omgevingsfactoren
•
•
•
•
Erfelijkheid sensatiezoekend, impulsief of agressief gedrag
Erfelijkheid stoornissen die kunnen leiden tot verslaving, bijv. ADHD
Erfgelijkheid slechte schoolprestaties, spijbelen
Erfelijkheid van verslaving
• Gebruik van alcohol, drugs door moeder tijdens zwangerschap
•
•
•
•
Vroegkinderlijke verwaarlozing, misbruik
Ouderlijk ruzies, weinig toezicht op kinderen
Roken, alcohol- en druggebruik ouders
Regels thuis ten aanzien van gebruik door kinderen
• Wonen in een “slechte buurt”
• “Slechte” vrienden
• Prijs, reclame, leeftijdsgrenzen voor gebruik, beschikbaarheid
Model voor de
Planning van Preventie
Sensatiezoekend gedrag
Gebruikspatroon ouders
Huisregels
Beschikbaarheid, prijzen
drug naief
exp. gebruik
Impulsief gedrag, ADHD
Agressief gedrag, ODD, CD
Slechte buurt
Slechte vrienden
exp. gebruik
Vooral genetisch
Vooral gedeelde omgeving
Vooral unieke omgeving
misbruik
Familiaire belasting verslaving
ADHD, ODD, CD, ASP
Vroegkinderlijke verwaarlozing/misbruik
Slechte vrienden
misbruik
afhankelijkheid
Model voor de
Planning van Preventie
Sensatiezoekend gedrag
Gebruikspatroon ouders
Huisregels
Beschikbaarheid, prijzen
drug naief
Universele Preventie:
- massamediale campagnes
- voorlichting op scholen
exp. gebruik
Impulsief gedrag, ADHD
Agressief gedrag, ODD, CD
Slechte buurt
Slechte vrienden
exp. gebruik
Vooral genetisch
Vooral gedeelde omgeving
Vooral unieke omgeving
misbruik
Selectieve Preventie
- buurtinterventie
- KOP
- behandeling afw. gedrag
- behandeling CD/ ADHD
Geindiceerde Preventie
- behandeling druggebruik
Familiaire belasting verslaving
ADHD, ODD, CD, ASP
Vroegkinderlijke verwaarlozing/misbruik
Slechte vrienden
misbruik
afhankelijkheid
Model voor
Planning van Preventie
Sensatiezoekend gedrag
Gebruikspatroon ouders
Huisregels
Beschikbaarheid, prijzen
drug naief
Universele Preventie:
- massamediale campagnes
- voorlichting op scholen
exp. gebruik
Impulsief gedrag, ADHD
Agressief gedrag, ODD, CD
Slechte buurt
Slechte vrienden
exp. gebruik
misbruik
Selectieve Preventie
-buurtinterventie
- KOPP/KVO
- behandeling afw. gedrag
- behandeling CD/ADHD
Geindiceerde Preventie
- behandeling druggebruik
Familiaire belasting verslaving
ADHD, ODD, CD, ASP
Vroegkinderlijke verwaarlozing/misbruik
Slechte vrienden
misbruik
afhankelijkheid
Vormen van preventie
Mrazek & Haggerty, 1994
Universele Preventie
Univ
ersa
l
Mrazek & Haggerty, 1994
low PM
high PM
overall
30
25
20
15
10
5
0
0
1
2
Kans op Elevated Persistent CD gedrag als functie van het
aantal kopieën van een allel van een specifieke SNP van het
GABRA2 gen
Kans op voortgezet antisociaal gedrag hangt samen met aanwezigheid van een
een specifieke variatie in het GABRA2 gen, maar dit risico kan worden beperkt
door goede ouderlijke zorg/controle (blauw).
Universele Preventie
Opvoeding
Sterkste associaties
Universele Preventie
Opvoeding
2009
Huisregels vooral belangrijk om te
voorkomen dat kwetsbare
jongeren (33%) al op zeer jonge
leeftijd alcohol gaan gebruiken.
DRD2 A1 allel is nl geassocieerd
met verminderde DA receptor
dichtheid in de basale ganglia.
Universele Preventie
Schoolprograma
Universele Preventie
Schoolprogramma
2002
Het programma de “Gezonde School” lijkt te leiden tot:
* Latere start en aanvankelijk minder roken, maar effect na 3 jaar weg!
* Latere start en minder alcoholgebruik, maar verschil na 3 jaar klein (6%)
* Aanvankelijk iets minder cannabisgebruik, maar na 3 jaar iets meer!
* Niets bekend over voorkómen van misbruik of afhankelijkheid wrsch. niet!!
Maar …
Rutger Engels (2010):
Allemaal leuk en aardig, maar allemaal van
geen belang als we de prijs van alcohol
niet verhogen en de beschikbaarheid
van alcohol en drugs voor jongeren
niet beperken!!
Selectieve Preventie
Se
lec
tiv
e
Mrazek & Haggerty, 1994
Selectieve Preventie
Kinderen van Verslaafde Ouders
Se
lec
tiv
e
Mrazek & Haggerty, 1994
Maar …
KINDEREN VAN VERSLAAFDE OUDERS 1999
Behandeling KVO
Interventie bestaande uit twee sessies (alcohol, coping of combinatie) met sign.
langdurig effect van de gecombineerde interventie.
Behandeling KVO
Selectieve Preventie
Kinderen met ADHD/CD/Depressie
Se
lec
tiv
e
Mrazek & Haggerty, 1994
Selectieve Preventie
Effect MPH op voorkomen SUD bij ADHD
‘Bij diagnose ADHD niet meteen aan de pillen’
Cohortstudie: 176 kinderen met ADHD
Van onze verslaggeefster Malou
van HintumMPH
op opvanaf
7 november
2009
Behandeling:
lft 6-12 jaar
FU: 18-25 jarige leeftijd (12 jaar later)
AMSTERDAM - Kinderen met een diagnose ADHD moeten niet te snel
aan de ritalin. Hun omgeving,Incidentie
van lerarenSUD:
tot ouders, kan namelijk ook
factor in gedragsproblemen zijn.
Dat(45%);
zegt scheidend
hoogleraar
N=80
N=49 AUD;
N= 64 DUD
jeugdpsychiatrie Frits Boer van het AMC in Amsterdam vandaag in de
Volkskrant.
Voorspellers SUD:
AJP, 2008
Alleen leeftijd start MPH behandeling:
Hoe eerder start, hoe kleiner kans op SUD
Selectieve Preventie
Medicatie ADHD
Behandeling van kinderen
met ADHD met behulp van
MPH reduceert de kans op
verslaving 5 jaar later met
70%
Wilens et al., 2008
Selectieve Preventie
Medicatie ADHD
Het effect van MPH is na 10 jaar weg!
Langer behandelen?
Medicatie combineren met coaching?
2007
Populatie: 77 agressieve 8-13 jarigen
met ADHD en/of ODD en/of CD
Behandeling: UCPP of TAU
Follow-up: 61 patiënten na 5 jaar
Externe controle groep: 61 kinderen
UCPP = Utrecht Coping Power Program
(Minder Boos en Opstandig)
Roken (LMP)
Cannabis (LTP)
Delinquentie
Agressie/TAU
42%
35%
1.5
Agressie/UCPP
17%
13%
1.2
Normaal/Geen
20%
13%
1.2
Probleem/Behandeling
Maar, …..
Minister Edith Schippers:
“Psychiatrische diagnoses zijn geen echte ziekten”
Geïndiceerde Preventie
ted
ica
Ind
Mrazek & Haggerty, 1994
Geïndiceerde preventie
E-Health voor beginnende problemen
Sta
nda
ard
Beh
and
eli
ng
Standaard Behandeling
Mrazek & Haggerty, 1994
Standaard Behandeling
Effect op KVO
Effectieve behandeling van
vader met alcoholstoornis
leidt tot verbetering van het
functioneren van zijn kind
ook na 12 maanden nog.
Goede behandeling van
ouder is essentieel voor
het kind!
Conclusies
Conclusies
• Transgenerationele overdracht van verslaving is complex
en wordt bepaald door genetische en omgevingsrisico’s
en hun interactie
• Bij transgenerationele overdracht van verslaving gaat de
overdracht van de kwetsbaarheid voor verslaving vooraf
aan het ontstaan van de verslaving zelf
• Preventie van transgenerationele overdracht dient zich
daarom te richten op preventie en behandeling van de
kwetsbaarheid voor verslaving
Aanbevelingen
Aanbevelingen
Universele preventie
• Ga voorzichtig door met Gezonde Scholen programma
• Besteed daarbij aandacht aan strikte huisregels tav gebruik
• Wees daarbij voorzichtig met dreigementen (comazuipen/hersenschade)
Selectieve preventie
• Jeugdzorg, jeugdGGZ en VZ hebben centrale rol in drugpreventie
• Nog betere zorg voor kinderen van verslaafde ouders (KOPP/KVO)
• Lastige jongens en angstig-sombere meiden verdienen meer zorg om
misbruik en afhankelijkheid te voorkomen (Couwenbergh, 2009, Saraceno 2011)
• Naast medicatie ook gedragstherapie, coaching, werk (heel lang; monitoring)
Geindiceerde preventie
• E-health voor beginnende problemen met middelen, evt CBT, MDFT
• Opvang na SEH
Dank U voor Uw aandacht
[email protected]