Grote aantallen patiënten belangrijk voor predictieve waarde

Oncologiedagen 2015
Grote aantallen
patiënten belangrijk
voor predictieve
waarde genetische
profielen
Oncologiedagen 2015
Op 19 en 20 november jl. boden de Oncologiedagen 2015
voor Nederland en Vlaanderen een aantrekkelijk programma
rond nieuwe ontwikkelingen binnen de medische oncologie.
Aan bod kwamen onder meer de diagnostiek en behandeling
bij solide tumoren en keynote lectures over de epigenetica
en predictieve tests. Excellerend onderzoek van jonge
wetenschappers werd beloond met de Pieter de Mulder Award
en de prijs voor het proefschrift van het jaar. In deze uitgave
van Oncologie Up-to-date een selectie van de presentaties.
DR. ROBBERT VAN DER VOORT, WETENSCHAPSJOURNALIST
Prof. dr. Emile Voest (Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam) hield tijdens de Oncologiedagen 2015
voor Nederland en Vlaanderen een keynote lecture waarin hij recente ontwikkelingen op het gebied van
predictieve tests de revue liet passeren. Naast een overzicht van het Nederlandse Center for Personalized
Cancer Treatment presenteerde Voest onder andere onderzoeksresultaten die suggereren dat men
grote aantallen patiënten moet includeren om een predictief genetisch profiel te kunnen definiëren.
zoek blijkt bijvoorbeeld dat ongeveer
eens dat het gemeenschappelijk ver-
dertien genen bij meer dan 5% van de
zamelen en delen van gegevens van
kankerpatiënten gemuteerd of op een
groot belang zijn. Zo werd in 2012 in
andere manier veranderd zijn. Voor
Engeland het project Genomics Eng-
ongeveer 78 genen is dit nog slechts
land gelanceerd waarin men 100.000
bij 1-2% van de patiënten het geval en
genomen wil sequencen. In 2015 in-
komen mutaties in andere genen nog
vesteerden de Verenigde Staten 215
minder vaak voor. Het is dan ook aan-
miljoen dollar in een vergelijkbaar
nemelijk dat individuele centra nooit
personalized-medicineproject. In Ne-
ben. Volgens Voest is het echter naïef
over voldoende gegevens zullen be-
derland hebben we al sinds 2010 de
ten identificeren die bij een specifieke
om te denken dat men na het sequen-
schikken om op basis van genetische
unieke infrastructuur van het Center
behandeling, met name vormen van
cen van individuele genomen altijd een
profielen een klinisch besluit te nemen.
for Personalized Cancer Treatment
targeted therapy, voordeel kunnen heb-
behandelplan kan opstellen. Uit onder-
Voest: “Wereldwijd is men het erover
(CPCT). Dit samenwerkingsverband
Onze kennis van de genetische ver-
basis van genetische profielen patiën-
anderingen die bij kanker betrokken
zijn, is de laatste jaren sterk toegenomen. Ook kan men steeds vaker op
Beste chemotherapie bij
gemetastaseerd slokdarm- en
maagcarcinoom
DR. ROBBERT VAN DER VOORT, WETENSCHAPSJOURNALIST
zijn tripletten dan óók geassocieerd
schouwd als de standaardbehande-
associeerd met tripletten significant
met een betere uitkomst dan doublet-
ling bij gemetastaseerde oesofagus- en
en klinisch relevant hoger dan die van
Prof. dr. Hanneke van Laarhoven, als internist-oncoloog werkzaam
bij het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, presenteerde
op de recente Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen een
overzicht van de eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerde
slokdarm- en maagcarcinoom. Hierbij lag de nadruk op de effectiviteit
en toxiciteit van chemotherapie als mono- of combinatietherapie.
ten? “Door een aantal oncologen wordt
maagkanker. Dat neemt niet weg dat
de doubletten. Toch blijkt ook uit de
behandeling met een triplet beschouwd
bijvoorbeeld de ESMO en NCCN advi-
meta-analyse dat specifieke triplet-
als standaard. Dit beleid grijpt terug
seren om bij voorkeur een doublet te
ten het wel degelijk significant beter
op twee studies uit de jaren negentig
geven en tripletten te reserveren voor
doen dan doubletten.
van de vorige eeuw. In 1991 lieten Wils
fitte patiënten.”
Er is dus behoefte aan een meta-ana-
en collega’s zien dat FAMTX (5-fluorouracil, doxorubicine en hoge dosis
methotrexaat) vergeleken met FAM (5-
“Kennelijk is tumorload bij het
slokdarm- en maagcarcinoom van
dusdanig belang dat deze ook een
impact heeft op de kwaliteit
van leven”
Waar andere presentaties tijdens de
(OS) bij gevorderd slokdarm- en maag-
fluoro-uracil, doxorubicine en mitomy-
Oncologiedagen veel aandacht besteed-
carcinoom (HR 0,82; 95% BI 0,74-
cine) een duidelijke verbetering geeft
den aan nieuwe geneesmiddelen en
0,90), zonder de toxiciteit significant
in mediane OS (9,7 versus 6,7 maanden;
predictieve factoren stond in de pre-
te verhogen. Daarnaast verbeteren
p=0,004).3 Uit een vervolgstudie bleek
sentatie van Van Laarhoven chemo-
doubletten ten opzichte van singlets
dat ECF (epirubicine, cisplatine en 5-
therapie centraal. “En waarom chemo-
ook de progressievrije overleving, het
fluoro-uracil) op zijn beurt resulteert in
therapie? Omdat chemotherapie helpt
totale responspercentage en de hier-
een significant betere OS ten opzichte
bij slokdarm- en maagcarcinoom! In
2
aan gerelateerde kwaliteit van leven.
van die geassocieerd met FAMTX (8,7
vergelijking met best supportive care
Dat laatste is een belangrijk gegeven,
versus 6,1 maanden; p=0,0005).4 Maar
Netwerkmeta-analyse
lyse waarbinnen je alle mogelijke com-
is chemotherapie geassocieerd met
omdat dit niet bij alle tumortypes het
let op! Als we naar de getallen kijken,
Om een beter inzicht te krijgen in de
binaties met elkaar zou kunnen verge-
een significant verbeterde uitkomst bij
geval is. Kennelijk is tumorload bij
zien we dat de mediane OS van FAMTX
waarde van chemotherapietripletten
lijken, een zogenoemde netwerkmeta-
gevorderde maagkanker (HR 0,37; 95%
het slokdarm- en maagcarcinoom van
substantieel lager is dan die van FAMTX
versus -doubletten voerden wij een
analyse. Een netwerkmeta-analyse op
BI 0,24-0,55).1 Maar de vraag is op
dusdanig belang dat deze ook een im-
in de eerdere studie. Waarschijnlijk
systematisch literatuuronderzoek en
een groot aantal gerandomiseerde
welke manier chemotherapie het beste
pact heeft op de kwaliteit van leven”,
heeft dit te maken met het feit dat de
meta-analyse uit. “Deze analyse liet
studies met een totaal van 11.036 oe-
helpt. Het gebruik van twee middelen
aldus Van Laarhoven.
toediening van methotrexaat geen
zien dat tripletten vergeleken met
sofagus- en maagcarcinoompatiënten
(doubletten, zoals bijvoorbeeld 5-flu-
sinecure is en dat dit in deze multi-
doubletten weliswaar geassocieerd zijn
bevestigt ten eerste dat alle onder-
oro-uracil plus cisplatine) ten opzichte
centerstudie niet in alle centra goed
met een verbeterde OS, maar dat deze
zochte chemotherapieën ten opzichte
van één middel (singlets) resulteert
Tripletten versus doubletten
is gegaan. Op grond van deze laatste
verbetering, met een HR van 0,9, be-
van best supportive care resulteren in
in een verbeterde algehele overleving
Als doubletten beter zijn dan singlets,
studie werd de triplet ECF echter be-
perkt is.5 Bovendien is de toxiciteit ge-
een verbeterde OS.”6
8
2016 - vol 7 - nummer 1
Oncologiedagen 2015
werd door het Nederlands Kanker In-
van medicijnen ondersteunen”, aldus
Grote aantallen
alarmgevoel. Inderdaad bleek dat bij
PIK3CA-mutaties exclusief bij patiën-
stituut-Antoni van Leeuwenhoek, het
Voest. Om het gehele proces zoveel
Als voorbeeld van het belang van het
deze patiëntengroep chemotherapie
ten met functionele BRCA-genen wer-
UMC Utrecht en het Erasmus MC te
mogelijk te professionaliseren en te
CPCT, maar ook van de complexiteit
niet is geassocieerd met een gene-
den aangetroffen”, concludeert Voest.
Rotterdam met een bottom-upbenade-
standaardiseren worden de monster-
van de materie noemt Voest de ana-
tisch profiel waarop je kunt sturen en
Ook uit andere predictieve studies,
ring geïnitieerd. In 2014 en 2015 sloten
verwerking en de moleculaire analyses
lyse van een groep van 55 patiënten
dat het door de hoeveelheid aan ver-
zoals de I SPY-studie, blijkt het belang
zich respectievelijk ook de andere
door een gecentraliseerde, nationale
met tripel-negatieve borstkanker die
schillende genetische fouten ingewik-
van de inclusie van grote aantallen
UMC’s en de samenwerkende topklini-
faciliteit – de Hartwig Medical Founda-
met chemotherapie werd behandeld.
keld is om een adequate conclusie te
patiënten. Uit toekomstig onderzoek
sche opleidingsziekenhuizen aan. Van-
tion te Amsterdam – uitgevoerd. Vol-
“De analyses lieten zien dat bij deze
trekken. Om op basis van het gene-
zal blijken of deze aantallen inderdaad
af 2016 wil het CPCT zich bovendien
gens Voest loopt Nederland met CPCT
patiëntengroep een gemuteerd TP53-
tisch profiel van deze patiëntengroep
leiden tot de gewenste predictieve ge-
openstellen voor alle ziekenhuizen in
voorop in de wereld en het centrum
gen een zeer dominante rol speelt.1
een behandeling af te stellen zijn dus
netische profielen.
Nederland.”
ontvangt dan ook buitengewoon veel
Daarnaast werd een grote variatie aan
veel meer patiënten nodig. Toch kwam
nationale en internationale aandacht.
andere genetische veranderingen ge-
er ook een aantal interessante bevin-
Referentie
constateerd. Dat gaf ons al een soort
dingen naar voren, zoals het feit dat
1. Lips EH, et al. Breast Cancer Res 2015;17:134.
Strategie en organisatie
De filosofie van het CPCT is om naast
klinische gegevens op grote schaal,
door middel van imaging, weefsel- of
bloedonderzoek informatie over DNA,
RNA en eiwitten te verzamelen en op
basis van die informatie patiënten met
gemetastaseerde ziekte systemisch te
behandelen. Mocht de behandeling
onvoldoende resultaat hebben, dan
wordt ook deze informatie verwerkt.
“Anders dan bij een klinische studie
worden hier dus vanuit een groot
aantal ziekenhuizen real-lifegegevens
Control angiogenesis
Continue what matters
verzameld zodat een behandeling stap
voor stap verbeterd kan worden. Bovendien kan de verkregen informatie in
bepaalde situaties het off-labelgebruik
De onderlinge vergelijking van monotherapie met doubletten en tripletten
blijkt echter een stuk genuanceerder en
rd:
Nu geregistree
binatie
Avastin in com
pie*
met chemothera t
me
voor patiënten
m.
cervixcarcinoo
s online
CieBOM-advie
beschikbaar.
complexer. Zo laat de analyse zien dat
antracyclinebevattende tripletten niet
effectiever zijn dan doubletten bestaande uit een fluoropyrimidine, mits deze
geen cisplatine bevatten. Van Laarhoven: “Dit betekent dus dat we van de
antracyclinetriplet af moeten, hoezeer
we daar allemaal ook aan gehecht zijn.
En ook de voorkeur van veel farmaceutische bedrijven om een fluoropyrimidine met cisplatine als chemotherapiebackbone te gebruiken in studieverband
moet kritisch worden bezien.”
Daarnaast suggereert de netwerkmetaanalyse dat FOxT (5-fluoro-uracil,
oxaliplatine en taxaan) mogelijk geassocieerd is met de beste OS. Dit triplet gaat echter wel gepaard met een
klinisch relevante toename in toxiciteit.
Momenteel onderzoeken Van Laarhoven en collega’s daarom met de fase
1b-ACTION-studie de toevoeging van
nab-paclitaxel - een nieuw taxaan
met een gunstiger werking-bijwerkingprofiel dan klassieke taxanen - aan
capecitabine en oxaliplatine als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerde
oesofagus- en maagkanker.
Referenties
1. Wagner AD, et al. Cochrane Database Syst
Rev 2010;3:CD004064.
2. Al-Batran SE, et al. Cancer 2010;116:2511-8.
3. Wils JA, et al. J Clin Oncol 1991;9:827-31.
4. Webb A, et al. J Clin Oncol 1997;15:261-7.
5. Haj Mohammad N, et al. Cancer Metastasis
Cervixcarcinoom
*Bevacizumab, in combinatie met paclitaxel en cisplatine, of als alternatief
paclitaxel en topotecan, bij patiënten die geen platinumbevattende behandeling
kunnen ontvangen, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom.
Meer productinformatie elders in deze uitgave.
Rev 2015;34:429-41.
6. Ter Veer E, et al. ECC 2015: abstr 2369.
2015-05-07 Avastin Cervix advertentie A4.indd 1
12-05-15 14:28
2016 - vol 7 - nummer 1
9