Samenvatting behorende bij het proefschrift Het tumor

 Samenvatting behorende bij het proefschrift Het tumor micromilieu in hoofd‐halstumoren. een studie naar de predictieve waarde van hypoxie‐gerelateerde marker profielen The tumor microenvironment in head and neck tumors. an exploration of the predictive potential of hypoxia‐related marker profiles Ilse J. Hoogsteen, 2011 Hoofd‐halstumoren zijn een belangrijke oorzaak van sterfte wereldwijd. In Nederland komt een hoofd‐halstumor bij 17/100.000 mensen voor en behoort daarmee tot de top 10 van meest voorkomende kanker soorten in ons land. Hoewel veel vooruitgang is geboekt in de verbetering van behandeling en prognose, blijft het noodzakelijk de effectiviteit van de behandeling te verbeteren. In de loop der jaren is het duidelijk geworden dat het tumor micromilieu een grote rol speelt in de resistentie voor een behandeling, zoals radiotherapie. Belangrijke factoren die de behandelingsuitkomst nadelig kunnen beïnvloeden zijn tumor hypoxie en proliferatie. Bij hoofd‐halstumoren is de prognostische relevantie van beide factoren uitgebreid aangetoond. Hypoxie is een belangrijke pathofysiologische eigenschap van veel tumoren en ontstaat als gevolg van een wanverhouding tussen vraag en aanbod van zuurstof aan weefsels. De aanwezigheid van zuurstof is van essentieel belang voor het effect van radiotherapie; hoe minder zuurstof, hoe minder gevoelig de cellen zijn voor bestraling. De aanwezigheid van hypoxie kan tevens aanzetten tot genetische veranderingen van tumorcellen wat kan leiden tot een agressievere tumor, metastasen en resistentie. Om in de toekomst patiënten zo goed mogelijk te kunnen selecteren voor een specifieke behandeling is het van belang de hoeveelheid hypoxie en proliferatie in een tumor te kunnen bepalen. Een in dit proefschrift gebruikte methode om de hoeveelheid hypoxie te onderzoeken is het intraveneus toedienen van de hypoxie marker pimonidazole. Pimonidazole toont specifiek hypoxische cellen aan op afstand van de bloedvaten en rondom necrose en is daarmee een zeer robuuste hypoxie marker. Door middel van immunohistochemische technieken kan deze stof zichtbaar gemaakt worden in tumorweefsel. Van de pimonidazole‐bindings assay is inmiddels de predictieve waarde aangetoond in de ARCON fase III studie. Doel van dit proefschrift is het karakteriseren van hoofd‐halstumoren op de aanwezigheid van hypoxie en proliferatie middels exogene en endogene hypoxiemarkers. Met de pimonidazole‐assay kan in verschillende mate hypoxie in hoofd‐halstumoren aangetoond worden. De expressie van endogene markers zoals carbonic anhydrase‐IX (CA‐IX), glucose‐transporters (Glut), de erythropoietine receptor (EPOR), en de epidermale groei factor receptor (EGFR) is vervolgens bekeken op de relatie met hypoxie en gebleken is dat een zwakke correlatie bestaat tussen de verschillende factoren. Daarop afgaande kan geconcludeerd worden dat deze markers geen robuuste markers voor hypoxie zijn waarschijnlijk omdat andere factoren uit het micromilieu ook een rol spelen bij regulatie van deze parameters. Vooral onderzoek naar co‐lokalisatie van markers kan veel extra informatie geven over tumor biologie en gedrag van een tumor. CA‐IX is een eiwit dat opgereguleerd wordt onder intermediaire hypoxische condities (<20 mmHg) en laat van de diverse endogene markers de beste co‐lokalisatie zien met pimonidazole. De populatie tumorcellen die zowel pimonidazole binding liet zien en CA‐IX tot expressie bracht correleerde met de aanwezigheid van lymkliermetastasen. Tevens kon aangetoond worden dat actief prolifererende tumorcellen aanwezig zijn in CA‐IX positieve gebieden die in belangrijke mate kunnen bijdragen aan resistentie voor een behandeling, metastasering en een slechtere prognose. Ook de expressie van EGFR in hypoxische gebieden kan mogelijk een overlevingsvoordeel opleveren voor tumorcellen en een subpopulatie vormen die medeverantwoordelijk is voor resistentie van een behandeling. In dit proefschrift was het mogelijk verschillende combinaties van hypoxie‐
gerelateerde markers te onderzoeken in verschillende groepen van hoofd‐halstumoren. Hiermee kunnen mogelijk klinisch relevante subpopulaties van tumorcellen aangetoond worden die veel informatie geven over tumor biologie en gedrag van een tumor zoals de mogelijkheid tot metastasering. Door deze markers te combineren in één marker‐profiel ontstaat de mogelijkheid om op basis van dit profiel patiënten te selecteren voor de behandeling met de minste toxiciteit en waar ze de meeste baat bij hebben. Deze kennis opent de poorten richting de individualisering van de behandeling van een hoofd‐
halstumor. Promotie Ilse J. Hoogsteen Op vrijdag 24 juni 2011 om 10.30 uur Aula Radboud Universiteit Nijmegen Promotoren: prof. dr. J.H.A.M. Kaanders prof. dr. A.J. van der Kogel prof. dr. H.A.M. Marres Ilse Hoogsteen Afdeling Radiotherapie, 874, UMC St Radboud Nijmegen Postbus 9101 6500 HB Nijmegen tel: 024‐3614515 e‐mail: [email protected]