Nijmeegse machine s~eurt naar genetische oorzaak van

Mens 8& Lichaam
Nijmeegse machine s~eurt naar genetische oorzaak van
zon er
30
[('mr'
02/20121
aangeboren afwijkingen
Siebe (10) heeft een zeld·
zame aangeboren afwijking.
Tot nu toe Is er maar een
iemand met een defect in
hetzelfde gen bekend.
De oorzaak van veel aangeboren
aandoeningen is niet bekend.
Met een nieuwe techniek zoeken
Nijmeegse wetenschappers naar
genetische antwoorden. 'Na
bijna tien jaar weten we eindelijk
wat onze zoon mankeert.'
• TEKST: TONIE MUDDEjFOTO'S: ERIK VAN 'T HULLENAAR
U
it de hoek van de kamer
klinkt gelach. Siebe kijkt
naar Te land, ter zee en
in de lucht. Als een kan­
didaat in het water plonst, steekt
hij enthousiast zijn handen in de
lucht. Dat zouden meer kinderen
van tien kunnen doen, alleen gaat
het bij Siebe net even anders. Zijn
bewegingen zijn grillig, zijn kreten
moeilijk verstaanbaar. Siebe heeft
een waslijst aan medische proble­
men, Als hij zijn T-shirt omhoog
trekt, zie je een plastic koppelstuk
in zijn buik zitten. Daardoor krijgt
hij 's nachts sondevoeding. Door
darmafwijkingen kan hij het eten
dat hij nodig heeft namelijk maar
deels zelf opeten. Ook heeft Siebe
een verstandelijke beperking. Wie
met hem wil communiceren, zal
extra zijn best moeten doen. De
map met 'pictozinnen' helpt. Dit
is een soort stripboek waarmee
Siebes ouders hem uitleggen wat
er die week op de agenda staat.
De maandag begint met een foto
van zijn vader, een plaatje van twee
mensen die elkaar de hand
reiken, een foto van Siebe,
en een plaatje van een taxi.
Ofwel: papa helpt Siebe in
een taxi naar school. Als
het op die dag nou opeens
handiger uitkomt dat zijn
moeder hem wegbrengt,
dan moet eer t haar foto
over die van papa worden
geplakt. Anders is het te
verwarrend voor Siebe.
• Probleem is onbekend
Tien kilometer van Siebes huis
draaien buisjes met bloed in een
centrifuge. Dit is wat de genetici
van het UMC St Radboud in Nij­
megen 'het natte werk' noemen.
Hun laboratorium staat vol met
trillende en zoemende machines
die aan de lopende band DNA uit
bloed isoleren. Het erfelijk mate­
riaal belandt uiteindelijk in de
trots van de afdeling: de genoom­
sequencer. Dit nieuwe apparaat
zoekt razendsnel naar genetische
afwijkingen in het zogenoemde
'exoom'. Dit is de ongeveer één
procent van ons erfelijk materiaal
(ook wel 'genoom' genoemd) dat
het meest bepalend is voor onze
gezondheid. En dus voor aange­
boren afwijkingen. Het Radboud
is een van de eerste ziekenhuizen
ter wereld dat deze manier van
onderzoek aanbiedt. 'In zieken­
huizen zonder sequencer duren
genetische onderzo ken meestal
jaren, en volgt vaak zelfs helemaal
geen diagnose', vertelt geneticus
Joris Veltman. Dit komt doordat
huidige testen elk niet meer dan
één genetische afwijking kunnen
opsporen. De arts onderzoekt de
patiënt en vinkt op een formulier
aan van welk genetisch dd ct I'
vermoedelijk sprake is. Elk vinkje
is een nieuwe kostbar test. Bij
iemand met het syndroom van
Down is het g makkelijk: omdat
je die herkent heb je maar één test
nodig om uitsluits I te krijgen.
Maar bij de meeste ander an­
geboren aandoeni ngen is de gene­
tische puzzel compl xer.
31
~
Mens Be Lichaam
In België woonde een jongen
die een dubbelganger van
Siebe had kunnen zijn
~ 'Er
zijn vele duizenden mutaties
in de genen die aandoeningen als
een verstandelijke beperking of
erfelijke blindheid kunnen ver­
oorzaken,' zegt Marce! Nelen, net
als Veltman geneticus bij het UMe
St Radboud. Welk gen is dan de
schuldige? Het antwoord op die
vraag kan in de toekomst enorm
van belang zijn voor de behande­
ling van de aandoening. En ook
nu is hij al relevant, bijvoorbeeld
om enigszins een inschatting te
kunnen maken van hoe een kind
met zo'n aandoening zich zal ont­
wikkelen. Nelen: 'Ouders vragen
zich bovendien vaak af in hoe­
verre het erfel~jk is. Hoe groot is
het risico dat een volgend kind
dezelfde problemen heeft? Ook
daarvoor moet je eerst weten bij
welk gen het mis zit.'
•
• Meetlint start zoektocht
Dat er iets met Siebe aan de hand
was, was bij zijn geboorte in 2001
nog niet duidelijk. Oké, hij had
een wat dunne bovenlip. En zijn
wenkbrauwen hadden een grote
kromming. Maar ach, hebben niet
alle pasgeboren baby's hun eigen­
aardigheden? Wel had Siebe een
lage apgarscore, de test die alle
pasgeborenen ondergaan om een
eerste indruk te krijgen van hun
gezondheid. De arts besloot hem
een nacht ter observatie te houden.
Zijn ouders dachten hem de dag
daarop mee naar huis te kunnen
nemen. Het werden acht maanden.
En dertig operaties, onder andere
om stukken afgestorven darm te
verwijderen. Terwijl zijn ouders op
en neer reden naar het ziekenhuis,
begon ook de zoektocht naar de
genetische verklaring voor Siebes
problemen. De artsen pakten een
meetlint om hem in detail op te
meten, van de positie van zijn
ogen tot aan de afstand tussen zijn
tepels. Wellicht waren er ergens
ter wereld andere patiënten met
dezelfde subtiele uiterlijke afwij­
kingen? Door Siebes DNA met
dat van hen te vergelijken, zou het
defecte gen misschien eerder op­
gespoord kunnen worden. Siebes
ouders, die zelf gezond zijn, werd
gevraagd naar aangeboren ziektes
in de familie. In Amerika woonde
een autistisch nichtje, meer niet.
Een klinisch geneticus bekeek
haar foto. Had ze gelaatstrekken
die leken op die van Siebe? Maar
nee, niks.
• Arts vindt dubbelganger
Zou er nog iemand op de wereld
zijn met Siebes afwijking? Op in­
ternationale congressen toonden
de Nijmeegse genetici af en toe
Siebes foto. Ook publiceerden ze
over zijn aandoening. Jarenlang
leidde dit tot niets, tot in 2008 wel
een veelbelovende reactie volgde.
Niet van een of ander ziekenhuis
aan de andere kant van de planeet,
maar van een uit België.
Siebes ouders reden naar Leuven,
om daar in het universitair zieken­
huis met een klinisch geneticus te
praten. Die liet hen ook een foto
zien van een van zijn patiënten, de
vijftienjarige Noë!. 'We stonden
perplex', vertellen de ouders van
Siebe. 'Noël was een dubbelganger
van Siebe, hij was alleen ouder.'
Toch betekende deze gelijkenis
niet dat de genetische zoektocht
nu was opgelost. Ook bij Noël was
de fout in zijn DNA namelijk on­
bekend. Simpelweg het DNA van
de twee jongens vergelijken was
geen optie. Met de toenmalige
stand van de technieken had voor
de analyse van elk gen een apart
onderzoek georganiseerd moeten
worden. Een ondoenlijke klus.
• • •• ••• • • • • • • • • • • • ••• ••• • •• • •• • •• • • • • • •• • • • • •• • •• • •• • •• • • •• • •• • •• •• • • •• •
; Van bloed
naar DNA­
code
••
••
•
••
••
••
ij is sneller dan al zijn
voorgangers: de genoom­
H
sequencer. Binnen anderhalve
week kan dit apparaat je 'exoom'
in kaart brengen. Het exoom is
het gedeelte van het DNA waar
de meeste erfelijke aandoenin­
gen zich bevinden. Hoe haal je
die informatie uit bloed?
Stap 1:
Prikken
De patiënt wordt bloed
afgenomen. Het DNA
wordt geïsoleerd uit
witte bloedcellen. In
de celkern van elke cel
bevinden zich opgevou­
wen DNA-strengen.
Als je alle strengen uit
één enkele cel achter
elkaar zou leggen, dan
kreeg je een draad van
2 meter lang.
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
32
• Niemand is gelijk
Bovendien hadden de artsen eer
nog de resultaten nodig van h,
'1000 genome project' dat in 20C
was begonnen. Wetenschappe
brachten het DNA van meer da
duizend gezonde individuen
kaart, om zo inzicht te krijgen.
de genetische variatie. Dit is h
onmisbare vergelijkingsmateria
Verdachte genen
'Bij aangeboren afwijkingen kijken
we nu gericht naar één procent
van het DNA', zegt de Nijmeegse
geneticus Joris Veltman. 'Daarmee
vinden we bij zo'n 80 procent van de
patiënten een genetische verklaring.
In de nabije toekomst kunnen we het
hele DNA analyseren. Maar daarvoor
zal de apparatuur eerst nog sneller
moeten worden. Nu zijn we namelijk
weken bezig met één patiënt, zelfs
al bekijken we maar een fractie van
zijn DNA.'
voor de genoomsequencers die nu
langzaam oprukken in de univer­
sitaire ziekenhuizen. 'DNA van
gezonde mensen moet je je niet
voorstellen als één vaste code,
maar als een bandbreedte aan
codes', zegt Veltman. De genoom­
sequencerbekijktvoorduizenden
genen razendsnel of een bepaalde
variatie buiten deze bandbreedte
valt. 'Hebben
mensen met
vergelijkbare
aangeboren
afwijkingen
een mutatie
in hetzelfde
gen? En valt die mutatie ook nog
eens buiten de bandbreedte van
wat we normaal zien bij gezonde
mensen? Dikke kans dat we de
oorzaak van alle ellende dan te
pakken hebben.'
• Fout wordt ontdekt
Vorig jaar installeerden ze in Nij­
megen de genoomsequencer, een
apparaat met een prijskaartje van
vier ton. De genetische puzzel van
Siebe en dubbelganger Noël werd
vervolgens in een paar maanden
opgelost. Beide jongens hadden
precies dezelfde afwijking in het
zogeheten 'PACSl-gen'. Door het
DNA van de ouders met dat van
hun kinderen te vergelijken, bleek
bovendien dat de afwijking bij hen
niet aanwezig was. Veltman: 'Dit
betekent dus dat de oorzaak een
spontaan kopieerfoutje is in het
DNA van de spermacellen van de
vader of eicellen van de moeder.
Die foutjes treden bij iedereen op,
maar als je pech hebt gebeurt het
bij een cruciaal gen, zoals in het
geval van Siebe. De kans op nog
precies zo'n kopieerfoutje bij een
volgend kind is echt astronomisch
klein.' Dat laatste nieuws liet de
ouders van Siebe met gemengde
gevoelens achter. 'Had me dat vijf
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
Stap 2:
Stap 3:
Isoleren & knippen
Kleuren
Door zouten en andere stofjes
toe te voegen, klappen de
witte bloedcellen open. De
DNA-strengen komen hierdoor
vrij. Vervolgens wordt het DNA
gereinigd, gekopieerd en in
kleine stukjes opgeknipt.
Een hele DNA-streng heeft
3 miljard bouwsteentjes, zo'n
afgeknipt stukje slechts 200.
Dat maakt de vervolgstappen
een stuk behapbaarder.
Computertaal bestaat uit 2
varianten: een '1' of een '0'.
De 'software' van ons lichaam,
DNA, telt 4 varianten. Een
DNA-streng is opgebouwd uit
een lange reeks van deze bouw­
stenen: adenine (A), thymine (T),
cytosine (C) en guanine (G). Door
in een chemisch proces aan elk
van de bouwstenen een kleur vast
te maken, worden die herkenbaar
gemaakt.
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
[('mi 02/20121
33
Mens Be Lichaam
'Een ko~ieer­
fout-e in het
PACS1-gen.
Vaag, maar
het is toch
iets van een
verklaring'
~
jaar geleden verteld', vertelt zijn
moeder. 'Ik had nog wel een kind
gewild. Maar inmiddels ben ik 38,
een leeftijd waarop een zwanger­
schap om andere redenen niet
zonder risico's is.'
Het hart van de genoomsequencer. In de 2 chips rechts vinden de
miljoenen sequentiereacties plaats. De chips schuiven naar achte­
ren, naar de camera die de sequentiereacties gedurende 7 tot 10
dagen vastlegt.
• Onzekerheid blijft
Toch zijn de ouders van Siebe blij
dat ze aan het onderzoek hebben
meegewerkt. 'Na tien jaar weten
we eindelijk wat hem mankeert',
zegt zijn moeder. 'Een kopieer­
foutje in PACSl. Hoe vaag dat
ook klinkt. het is toch iets van een
verklaring.' Toch zijn er nog veel
onzekerheden. Uiterlijk lijkt Siebe
weliswaar als twee druppels water
op zijn dubbelganger Noël, van
binnen zijn er grote verschillen.
Siebe krijgt 's nachts sondevoeding
via het kraantje in zijn buik. Noël
heeft nooit zulke ernstige darm­
problemen gehad. De Nijmeegse
onderzoekers gaan onderzoeken
wat hier de genetische verklaring
voor kan zijn. Een enorme klus,
want hoeveel Noël en Siebe een
genetisch foutje delen, hebben ze
ook vele miljoenen verschillen in
hun DNA. Ook hun verdere gees­
telijke ontwikkeling hoeft niet per
se identiek te verlopen. Want niet-
genetische factoren zoals scholing
en opvoeding spelen hierbij ook
een rol. Artsen en onderzoekers
weten steeds meer, maar als het
op gezondheid en ontwikkeling
aankomt, zal er altijd onzekerheid
blijven. 'Daarom verwachten we
niet veel en genieten we van el ke
kleine overwinning', zegt Siebes
vader. 'Er zijn vroeger therapeuten
geweest die ons hebben voorspeld
dat Siebe nooit zou kunnen lopen.
•
Nou, hij loopt.'
[email protected]
<D
I
MOill~l:itJiMMil
www.erfelijkheid.nl: alles over
DNA en erfelijke ziektes.
www.1000genomes.org: de site
van het '1000 genome project'.
·································St~p· 4;··············································si~·p ·5·:·····.~
Scannen
Vergelijken
Nu is de genoomsequencer aan de beurt.
Dit apparaat spot de kleurstofjes die aan
de A'tjes, T'tjes, C'tjes en G'tjes van een
afgeknipt stukje DNA vastzitten. Dit levert
een 'foto' vol groene, rode, gele en blauwe
stipjes op. De sequencer rekent die wolk
van stipjes om naar een DNA-code met
A'tjes, T'tjes, C'tjes en G'tjes. De sequencer
moet alle afgeknipte stukjes een voor een
fotograferen. Pas dan is de hele DNA-code
van de patiënt bekend. Het apparaat heeft
hier ongeveer 10 dagen voor nodig.
Tenslotte vergelijken
computers de DNAcode van de patiënt
met het DNA van
honderden gezonde
proefpersonen. Op
die manier komen
wetenschappers
verdachte afwijk­
ingen in het DNA
(genmutaties) op
het spoor.
•~
:
:
•
;