Cytostatica - Chemische Feitelijkheden

Inhoud
Startpagina
Cytostatica
043–1
Cytostatica
Inleiding
Er wordt de laatste tijd veel aandacht besteed aan mogelijkheden
om kanker te voorkomen. Hierbij kan gedacht worden aan veranderingen in ons leefpatroon, bijvoorbeeld stoppen met roken, of de
aanwezigheid van bepaalde produkten in ons dagelijks dieet, zoals
seleen en sommige vitamines. Deze Chemische Feitelijkheid is echter
geheel gewijd aan cytostatica; chemische verbindingen die gebruikt
kunnen worden bij de behandeling van kanker. Er is tegenwoordig
een scala van cytostatica beschikbaar voor de chemotherapie van
kanker. Men kan als belangrijkste groepen onderscheiden: antimetabolieten, alkylerende middelen, antitumor-platinacomplexen, antitumor-antibiotica en tubulineremmers. Een volledig overzicht van
cytostatica kan in dit bestek niet gegeven worden. Hiervoor wordt
verwezen naar de in de literatuurlijst vermelde publikaties.
Wat is kanker?
In het menselijk lichaam is voortdurend sprake van het afsterven
van cellen, die door nieuwe cellen vervangen worden. Deze nieuwe
cellen zijn het resultaat van celdelingsprocessen, waarbij uit één
moedercel twee volledig identieke dochtercellen gevormd worden.
Daartoe moet de erfelijke informatie die in de celkern opgeslagen
ligt en waarvan het DNA (desoxyribonucleïnezuur) de drager is,
ook aan beide dochtercellen meegegeven worden. Tijdens het celdelingsproces treedt dan ook een verdubbeling van het DNA op.
Niet alle soorten cellen delen even snel. Een kenmerkende eigenschap van kankercellen (tumorcellen) is dat zij zich snel en ongeremd delen, als gevolg van een verstoring in het evenwicht tussen de
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
043–2
Cytostatica
factoren die celdeling bevorderen en die celdeling remmen. Er ontstaat daardoor een invasief groeiende tumor die andere weefsels binnendringt en hun functioneren verstoort. Het is niet precies bekend
hoe deze verstoring tot stand komt, maar er zijn wel een aantal factoren (zgn. carcinogenen) aanwijsbaar die het ontstaan van tumoren
bevorderen: bijvoorbeeld roken, radioactieve straling, ultraviolet
licht, bepaalde chemische stoffen zoals benzeen, aniline en asbest, en
bepaalde virussen. Daarnaast gaan een verminderde functie van het
afweersysteem en het lijden aan bepaalde ziekten (zoals pernicieuze
anaemie, ziekte van Crohn, AIDS) samen met een verhoogde kans
op het ontstaan van kanker.
Een typerende eigenschap van kwaadaardige tumoren is dat zich
cellen van de primaire tumor losmaken, die zich op een andere
plaats in het lichaam weer vastmaken en vroeg of laat tot een nieuwe
tumor (metastase) kunnen uitgroeien. Hierdoor is behandeling van
alleen de primaire tumor vaak niet toereikend om blijvende genezing te bereiken; veel aandacht wordt dan ook besteed aan het
vroegtijdig opsporen en behandelen van metastasen.
Klinische toepassing van cytostatica
Bij de behandeling van kanker staan de arts drie vormen van therapie ten dienste: chirurgie, bestraling (radiotherapie) en cytostatica
(chemotherapie). Meestal worden deze therapieën in combinatie met
elkaar toegepast. De belangrijkste rol van chemotherapie is het bestrijden van metastasen of restanten tumor die bij chirurgie of bestraling niet volledig weggenomen kunnen worden. Vaak worden
cytostatica gegeven in een situatie waarbij nog geen metastasen aantoonbaar zijn, maar er een goede reden is om aan te nemen dat er al
micrometastasen gevormd zijn. Deze adjuvant chemotherapie is
erop gericht mogelijke metastasen zo vroeg mogelijk te bestrijden en
daarmee de kans op uiteindelijke genezing te verhogen. Mede dankzij de invoering van nieuwe cytostatica is in de afgelopen decennia
het genezingspercentage voor diverse vormen van kanker sterk verbeterd. Tumoren waarbij tegenwoordig een hoog genezingspercentage bereikt kan worden zijn o.a. acute leukemie (een vorm van
bloedkanker), lymfeklierkanker (bijv. ziekte van Hodgkin, en
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Cytostatica
043–3
Burkitt’s lymfoom), en zaadbaltumoren. Tumoren die minder gevoelig zijn maar waarbij wel een langdurige teruggang in tumorgrootte bereikt kan worden, zijn o.a. uitgezaaide borstkanker en
kanker van de eierstokken, chronische leukemieën en longkanker
van het kleincellige type. Tenslotte zijn er tumoren die niet of nauwelijks reageren op chemotherapie, o.a. tumoren in het hoofd-halsgebied, blaaskanker, maag- en darmkanker, kwaadaardig melanoom (een kwaadaardige vorm van huidkanker), botkanker en
longkanker van het plaveiselcel-type.
Het zal duidelijk zijn, dat ondanks de aanzienlijke vooruitgang die
bij de behandeling van sommige vormen van kanker geboekt is, juist
enkele van de meest voorkomende vormen van kanker (long, borst,
dikke darm) niet of slecht reageren op cytostatica.
Het feit dat de meeste cytostatica gericht zijn op het remmen van
celdeling, maakt dat ook normale sneldelende cellen gevoelig zijn
voor de inwerking van cytostatica. Dit uit zich dan ook in een aantal
vrij algemene bijwerkingen. Zo leidt een remming van het beenmerg
tot een gebrek aan bloedcellen, wat o.a. tot infecties en een verhoogde kans op bloedingen leidt. Ook het slijmvlies van het maagdarmkanaal en de haarwortels zijn weefsels die erg gevoelig zijn
voor cytostatica.
Frequente bijwerkingen die hierop berusten zijn irritatie en ontstekingen van het mondslijmvlies, misselijkheid, braken, diarree en
haaruitval. Deze bijwerkingen geven de beperkingen van cytostatische behandeling aan. Bij de toepassing van cytostatica gaat het
steeds om een compromis tussen de gewenste effecten op de tumor
en de toelaatbaar geachte beschadiging van gezond weefsel. De
ruimte tussen deze effecten, de therapeutische breedte, is meestal erg
smal en vraagt veel aandacht van de behandelende arts en de verpleegkundigen.
Een tweede beperking van de bruikbaarheid van cytostatica is dat
bij herhaaldelijk of langdurige blootstelling aan een cytostaticum de
tumor ongevoelig kan worden voor het middel; er ontwikkelt zich
resistentie. Vaak is overgaan op een ander middel dan de enige oplossing. Middelen die resistentie zouden kunnen opheffen of voorkomen, staan momenteel erg in de belangstelling bij onderzoekers.
Gezien de potentiële giftigheid van de meeste cytostatica, dienen artsen, apothekers en verpleegkundigen die geregeld met deze middelen
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
043–4
Cytostatica
in aanraking komen afdoende voorzorgsmaatregelen te nemen om
besmetting te voorkomen. Het dragen van handschoenen, beschermende kleding en een mondkapje bij het toebereiden van een cytostaticum en het op verantwoorde wijze afvoeren van restanten en
besmet materiaal zijn noodzakelijk. Door hun inwerking op het
DNA kunnen vele cytostatica blijvende veranderingen in het erfelijk
materiaal teweeg brengen en op langere termijn zelf aanleiding geven tot het ontstaan van kanker.
Ontwikkeling van cytostatica
Aan de klinische toepassing van cytostatica gaat een omvangrijk
ontwikkelingsproces vooraf.
In de preklinische fase worden stoffen getest op hun antitumorwerking, zowel in de reageerbuis als in levende dieren. De stoffen voor
dit onderzoek kunnen doelbewust ontworpen zijn op basis van kennis van de biochemie van de tumorcel dan wel min of meer willekeurig gekozen zijn uit het totale bestand aan chemische stoffen.
Een derde benadering is de synthese van structuurvarianten op reeds
bekende cytostatica, teneinde de therapeutische breedte te verbeteren. Het gebruik van getransplanteerde stukjes tumor van humane
oorsprong in muizen lijkt veelbelovend als testmodel voor het preklinisch onderzoek van nieuwe cytostatica.
Wanneer op basis van preklinisch onderzoek eenmaal een veelbelovende stof gevonden is, volgen een aantal stappen, zoals de ontwikkeling van een geschikte toedieningsvorm en het vaststellen van de
algemene toxiciteit in proefdieren, voordat het middel voor het eerst
aan patiënten toegediend kan worden.
Tot de organisaties die op dit terrein actief zijn behoren o.a. het
„National Cancer lnstitute” (NCI) van de Verenigde Staten, de „European Organization for Research and Treatment of Cancer”
(EORTC), waarvan het „New Drug Development Office” in Amsterdam gevestigd is en verschillende nationale kankeronderzoekorganisaties zoals het Koningin Wilhelminafonds. Daarnaast zijn verschillende farmaceutische industrieën actief op dit gebied.
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Cytostatica
043–5
Overzicht van cytostatica
Celdeling gaat samen met een verdubbeling van het DNA in de celkern. Veel cytostatica ontlenen hun remmende werking op kankercellen (of beter gezegd: op sneldelende cellen) aan het feit dat ze ingrijpen op de aanmaak of het functioneren van het DNA. Zowel het
DNA zelf als de bouwstenen (nucleotiden) waaruit het DNA gevormd wordt kunnen het doelwit zijn.
Antimetabolieten
Antimetabolieten werken doordat ze de aanmaakprocessen (metabolisme) van essentiële bestanddelen voor de handhaving en deling
van de cel remmen. De antimetaboliet-moleculen nemen zelf de
plaats in van de natuurlijke uitgangsstoffen, waardoor er „verkeerde” produkten gevormd worden die voor de cel niet bruikbaar
zijn. Chemisch lijken antimetabolieten altijd sterk op de natuurlijke
stof waarvan ze de plaats in het celmetabolisme overnemen.
De belangrijkste sub-groepen zijn de foliumzuur-antagonisten en de
fluoropyrimidines. Van beide nu een voorbeeld:
Methotrexate (MTX; merknamen: Abitrexate, Emthexate, Ledertrexate, Mexate).
Tetrahydrofoliumzuur is een onmisbare hulpstof bij de aanmaak
van purinenucleotiden en thymidilaat, beide DNA-bouwstenen. Tetrahydrofoliumzuur wordt onder de katalytische invloed van het enzym dihydrofolaat-reductase gevormd uit dihydrofoliumzuur.
Dankzij de structuurovereenkomst van MTX met dihydrofoliumzuur blokkeert MTX de toegang van dihydrofoliumzuur tot de „actieve plek” van dihydrofolaat-reductase. Daardoor wordt de vorming van tetrahydrofoliumzuur sterk geremd; vandaar de naam foliumzuur-antagonisten.
5-Fluorouracil (5-FU; merknamen: Fluorouracil, Fluoro-uracil).
In tegenstelling tot vele andere cytostatica is 5-FU doelbewust ontworpen als antitumormiddel. De ontdekking dat tumorcellen efficiënter gebruik maken van uracil voor hun DNA-synthese dan norChemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
043–6
Cytostatica
0869-054
O
F
HN
O
Figuur 1.
N
H
Structuurformule van 5-fluorouracil; bij uracil ontbreekt het fluoratoom
(F).
male cellen, leidde tot de synthese van uracil-derivaten met een
5-fluor-substitutie. Op deze manier hoopt men bij voorkeur de
DNA-synthese van tumorcellen te remmen boven die van normale
cellen. Tegenwoordig is bekend dat 5-FU als zodanig niet werkzaam
is, maar in het lichaam omgezet wordt in de overeenkomstige fluorouracil bevattende nucleotiden FUTP en FdUMP, die de antitumoractiviteiten vertegenwoordigen. Met deze gefluorideerde nucleotiden kan geen goed functionerend DNA gemaakt worden.
Overige antimetabolieten
Verschillende andere antimetabolieten zijn of worden onderzocht
op hun antitumoractiviteit. Voorbeelden zijn o.a. cytosine-arabinsoside (cytarabine; Alexan, Cytosan) en 5-azacytidine, die structuurverwantschap vertonen met cytidine; de purineanaloga 6-mercaptopurine (Purinethol) en 6-thioguanine (Lanvis) die gelijkenis
vertonen met de natuurlijke purines hypoxanthine en guanine.
Alkylerende middelen
In tegenstelling tot de klasse van de antimetabolieten hebben de alkylerende middelen een directe werking op het reeds in de cel aanwezige DNA. Het werkingsprincipe van deze middelen berust op
een onomkeerbare reactie van de stof of een daaruit gevormd sterk
reactief produkt met het DNA. Hierbij worden alkylgroepen gekoppeld aan het DNA. Behalve met het DNA kunnen alkylerende middelen ook reageren met andere verbindingen in een cel zoals eiwitten, aminozuren en glutathion, maar dat is waarschijnlijk minder
belangrijk voor de werking.
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Cytostatica
043–7
Als gevolg van de alkyleringsreactie treden verstoringen op in de
functie van het DNA. De in het DNA opgeslagen erfelijke informatie kan niet meer (goed) afgelezen worden, waardoor de overlevingskansen en het vermogen tot deling van de betreffende cel verloren gaan. Een tweede effect is het optreden van breuken in de
DNA-ketens. Dit is een gevolg van de herstelmechanismen die door
de alkyleringsreactie uitgelokt worden. Bij deze herstelreactie wordt
de DNA-keten op de plaats van alkylering „doorgeknipt” door een
in de cel aanwezig enzymsysteem. Tenslotte kunnen in geval van cytostatica met meer dan één alkylerende functie per molecule (bijv.
stikstofmosterd) dwarsverbindingen tussen de gepaarde DNA-strengen aangebracht worden, waardoor celdeling onmogelijk wordt.
De belangrijkste alkylerende middelen zijn de stikstofmosterd-derivaten en de chloroethylnitrosoureum-derivaten.
Stikstofmosterd-derivaten
Deze stoffen zijn chemisch afgeleid van de blaartrekkende oorlogsgassen uit de Eerste Wereldoorlog. Stikstofmosterd (merknaam:
Mustine) was het eerste alkylerende middel dat klinisch onderzocht
werd. In een waterige oplossing is stikstofmosterd een zeer reactieve
verbinding die moeilijk hanteerbaar is en daarom niet veel meer toegepast wordt.
De bekendste vertegenwoordiger uit deze groep middelen is cyclofosfamide (merknaam: Endoxan). De antitumoractiviteit van cyclofosfamide berust op omzetting in de lever tot het 4-hydroxyderivaat,
gevolgd door een aantal verdere omzettingen, waarbij actieve alkylerende produkten gevormd worden.
Chloroethylnitrosoureum-derivaten
Er wordt verondersteld dat de alkylerende werking van deze verbinding in stappen verloopt: in waterige oplossing ontstaat eerst het
reactieve chloroethylcarboniumion dat vervolgens het DNA alkyleert.
De bekendste vertegenwoordiger uit deze klasse is lomustine (merknamen: Cecenu. Lucostin).
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
043–8
Cytostatica
Platinacomplexen met antitumorwerking
Cisplatin (merknamen: Abiplatin, Platinol, Platistine, Platosin) is
een platinacomplex (fig. 2) waarvan de antitumorwerking in 1969
aangetoond werd en dat een belangrijke aanwinst voor de chemotherapie van kanker bleek te zijn.
De werking van cisplatin berust op de vorming van een reactief
complex in waterige oplossing door uitwisseling van beide chlorides
met watermoleculen. Dit complex kan zich covalent binden aan
DNA, waardoor veranderingen optreden analoog aan die bij alkylerende middelen. Vooral de vorming van dwarsverbindingen tussen
de DNA-ketens lijkt van belang te zijn voor de werking van cisplatin.
0869-055
Cl
H3 N
Pt
H3 N
Figuur 2.
Cl
Structuurformule van cisplatin.
De klinische toepassing van cisplatin wordt sterk bemoeilijkt door
de schadelijke effecten op de nier. Nieuw platinacomplexen zonder
de niertoxiciteit van cisplatin, maar met een vergelijkbare antitumorwerking, zijn in een vergevorderd stadium van ontwikkeling.
Antibiotica met antitumorwerking
Behalve een remmende werking op de groei van micro-organismen
hebben sommige antibiotica ook een antitumorwerking. Van deze
antibiotica is het werkingsmechanisme niet altijd even goed bekend.
Deze groep bevat echter enkele zeer waardevolle middelen voor de
praktijk.
Bleomycine (merknaam: Bleomycin) bestaat uit een mengsel van
structuurverwante peptiden met daaraan gebonden suikers, die als
gistingsprodukt van Streptomyces verticullus geïsoleerd worden. De
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Cytostatica
043–9
antitumoractiviteit berust waarschijnlijk op binding aan het DNA
met als gevolg het optreden van breuken in de DNA-ketens.
De anthracyclines, waarvan daunorubicine (Cerubidine) en doxorubicine of adriamycine (Adriblastina) de bekendste zijn, nemen tegenwoordig een vooraanstaande plaats in bij de chemotherapie van
kanker. Deze stoffen behoren chemisch tot de klasse van de anthrachinonen en worden sterk gebonden aan het DNA. Het antibioticum wordt als het ware ingesloten in de dubbelstrengs DNA-spiraal
(intercalatie). Daarnaast kunnen de anthracyclines complexen vormen met tweewaardige kationen, deelnemen aan oxidatie-reductie
en direct of indirect reageren met bestanddelen van de celmembraan. Dit laatste is een van de mogelijke verklaringen voor de onherstelbare beschadiging van de hartspier die vaak optreedt met
deze middelen.
Andere klinisch toegepaste antitumor-antibiotica zijn bijv. mitomycine C (Mutamycin) en dactinomycine (Lyovac Cosmegen).
Tubuline-remmers
Het cytoplasma van alle cellen bevat een eiwit, het tubuline, dat in
evenwicht is met de gepolymeriseerde vorm daarvan, dat het microtubulair systeem vormt. Dit systeem speelt een belangrijke rol in de
fase direct voorafgaande aan de werkelijke celdeling. Tubuline-remmers binden zich aan het tubuline en verstoren daardoor de opbouw
van het microtubulair systeem. De bekendste tubuline-remmers zijn
de vinca-alkaloïden vincristine (Oncovin; Vincrist) en vinblastine
(Velbe), geïsoleerd uit de sierheester Vinca rosea en het epipodofyllotoxine VP16 (etoposide; Vepesid), een halfsynthetisch afgeleide
van het alruin-extract podofyllotoxine.
Wetgeving ten aanzien van cytostatica
Evenals gewone geneesmiddelen vallen cytostatica in Nederland onder de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening. Dat betekent dat een
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
043–10
Cytostatica
cytostaticum als geneesmiddel geregistreerd moet worden door het
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, voor het op de markt
gebracht mag worden.
In vergelijking met de meeste andere geneesmiddelen, zijn de eisen
die aan cytostatica gesteld worden met betrekking tot hun nevenwerkingen minder stringent. Gezien de grote behoefte aan afdoende
behandelingsmethoden voor kanker is men hier geneigd meer bijwerkingen te accepteren van een middel dat effectief is.
Ook voor produkten die zich nog in experimenteel klinisch onderzoek bevinden geeft de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening enige
voorschriften.
Toekomstperspectief
Uit het voorafgaande zal duidelijk zijn dat voor veel vormen van
kanker nog geen afdoende therapie voorhanden is. Het verbeteren
van de bestaande chemotherapie en het zoeken naar geheel nieuwe
cytostatica vormen dan ook een grote uitdaging voor zowel artsen
als onderzoekers in de laboratoria. Vooruitgang in de chemotherapie van kanker zal gebaseerd moeten zijn op verdere optimalisering
van het gebruik van de bestaande middelen, en het ontwikkelen van
geheel nieuwe middelen met een verbeterde therapeutische breedte.
Resultaten van fundamenteel onderzoek kunnen mogelijke biochemische doelen voor dergelijke nieuwe middelen aangeven. Wellicht
zal het ook mogelijk zijn om cytostatica te ontwikkelen die minder
snel aanleiding geven tot het ontstaan van resistentie. Hoopgevende
ontwikkelingen zijn te zien op het gebied van de immunotherapie,
waarbij het lichaamseigen afweersysteem gemobiliseerd wordt in de
strijd tegen kankercellen. De stoffen die dit proces op gang brengen,
zoals interferon en interleukine, zijn eigenlijk niet meer als cytostatica te beschouwen.
Literatuur
–
B. A. Chabner en C. E. Myers, Clinical Pharmacology of Cancer Chemotherapy, In: Cancer: Principles and Practice of On-
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Cytostatica
–
–
–
043–11
cology. Eds. V. T. DeVita. S. Hellmann. S. A. Rosenberg; Lippincott, Philadelphia, 1985.
D. Th. Sleijfer. Medicamenteuze Therapie. In: Medische Zorg
voor de Patiënt met Kanker. Redaktie: B. G. Szabó, E. van der
Ploeg en E. S. Brand, Elsevier, Amsterdam/Brussel, 1984.
J. H. Mulder en A. T. van Oosterom, Kankerchemotherapie in
de praktijk, vijfde herziene druk; Bohn, Scheltema & Holkema,
Utrecht/ Antwerpen, 1981.
J. M. Dreschler, De Kankerpatiënt, met bijdragen van C. Aalders, C. Hartman en M. Roest; Stafleu, Alphen a/d Rijn, 1985
p. 99 e.v.
december 1986
Dr. M. W. Lobbezoo
Dr. B. Winograd
EORTC-New Drug Development Office, VU Ziekenhuis, Amsterdam
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996