Het segmentale vitiligo patroon

Academiejaar 2011 - 2012
Het segmentale vitiligo patroon
Elodie MELSENS
Promotor: Prof. Dr. N. van Geel
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2011 - 2012
Het segmentale vitiligo patroon
Elodie MELSENS
Promotor: Prof. Dr. N. van Geel
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord
In dit voorwoord zou ik graag enkele mensen bedanken die geholpen hebben bij de totstandkoming
van deze thesis. Als eerste, mijn promotor Prof. Dr. Nanja van Geel voor haar begeleiding,
enthousiasme, kritische blik en aangename samenwerking gedurende de afgelopen 2 jaar. Ook dank
aan Reinhart Speeckaert voor het uitvoeren van de statistiek en de hulp bij de foto- analyse. Graag had
ik ook de dienst dermatologie van het UZ Gent bedankt, waar ik altijd terecht kon voor vragen of
problemen. Ten slotte bedank ik mijn ouders, broer, oma, vrienden en vriendinnen voor de steun, de
vele tips en het nalezen van deze thesis.
Inhoudstafel
1
Abstract ........................................................................................................................................... 1
2
Inleiding ........................................................................................................................................... 2
2.1
Epidemiologie .......................................................................................................................... 3
2.2
Kliniek, diagnose en histologie ................................................................................................ 3
2.2.1
Distributiepatronen ......................................................................................................... 4
2.2.2
Subtypering van segmentale vitiligo laesies voor het gelaat .......................................... 9
2.3
3
2.3.1
Neuraal mechanisme..................................................................................................... 10
2.3.2
Somatisch mosaïcisme .................................................................................................. 10
2.3.3
Microvascularie skin- homing........................................................................................ 11
2.3.4
Interacties tussen verschillende etiopathogenetische mechanismen .......................... 12
Methodologie ................................................................................................................................ 15
3.1
Segmentale vitiligo laesies .................................................................................................... 15
3.2
Controle laesies ..................................................................................................................... 15
3.3
Analyses van distributiepatronen.......................................................................................... 18
3.3.1
Vergelijking controle laesies met segmentale vitiligo laesies ....................................... 18
3.3.2
Vergelijking segmentale vitiligo laesies ......................................................................... 18
3.4
4
Etiopathogenese van segmentale vitiligo ............................................................................. 10
3.3.2.1
Segmentale vitiligo laesies op de romp ..................................................................... 18
3.3.2.2
Segmentale vitiligo laesies met of zonder halo naevi ............................................... 18
3.3.2.3
Segmentale vitiligo laesies met of zonder congenitale naevi ................................... 18
Statistische analyse ............................................................................................................... 19
Resultaten ..................................................................................................................................... 20
4.1
Segmentale vitiligo laesies .................................................................................................... 20
4.1.1
Lokalisatie van segmentale vitiligo laesies .................................................................... 21
4.1.2
Distributiepatroon van segmentale vitiligo laesies ....................................................... 21
4.1.3
Geassocieerde auto- immuunaandoeningen ................................................................ 23
4.1.4
Familiale anamnese auto- immuunaandoeningen........................................................ 23
4.1.5
Familiale anamnese vitiligo ........................................................................................... 23
4.1.6
Geassocieerde halo naevi .............................................................................................. 23
4.1.7
Geassocieerde congenitale naevi .................................................................................. 24
4.2
Controle laesies ..................................................................................................................... 24
4.2.1
Lokalisatie van de controle laesies ................................................................................ 26
4.2.2
Huidaandoening van de controle laesies ...................................................................... 26
4.2.3
Celoorsprong van de controle laesies ........................................................................... 26
4.3
Analyses van distributiepatronen.......................................................................................... 27
4.3.1
Vergelijking controle laesies met segmentale vitiligo laesies ....................................... 27
4.3.1.1
Algemeen................................................................................................................... 27
4.3.1.2
Controle laesies per huidaandoening versus segmentale vitiligo ............................. 27
4.3.1.3
Controle laesies per celoorsprong verus segmentale vitiligo laesies ........................ 33
4.3.1.4
Controle laesies per lokalisatie versus segmentale vitiligo laesies ........................... 33
4.3.1.5
Controle laesies versus segmentale vitiligo laesies met en zonder halo naevi ......... 34
4.3.1.6
Controle laesies versus segmentale vitiligo laesies met en zonder congenitale naevi
34
4.3.2
5
6
Vergelijking segmentale vitiligo laesies ......................................................................... 34
4.3.2.1
Subtypering van segmentale vitiligo laesies op de romp .......................................... 34
4.3.2.2
Segmentale vitiligo laesies met halo naevi versus zonder halo naevi....................... 36
4.3.2.3
Segmentale vitiligo laesies met congenitale naevi versus zonder congenitale naevi 36
Discussie ........................................................................................................................................ 37
5.1
Controle laesies per huidaandoening versus segmentale vitiligo laesies ............................. 37
5.2
Controle laesies per celoorsprong versus segmentale vitiligo laesies .................................. 38
5.3
Controle laesies per lokalisatie versus segmentale vitiligo laesies ....................................... 39
5.4
Subtypering van segmentale vitiligo laesies op de romp ...................................................... 39
5.5
Halo naevi .............................................................................................................................. 39
5.6
Congenitale naevi .................................................................................................................. 40
5.7
Lokalisatie van de segmentale vitiligo laesies ....................................................................... 40
5.8
Familiale anamnese voor vitiligo ........................................................................................... 40
5.9
Conclusie ............................................................................................................................... 40
Referentielijst ................................................................................................................................ 41
1 Abstract
Achtergrond: Segmentale vitiligo wordt gekenmerkt door typische unilaterale geïsoleerde laesies die
vaak een duidelijke begrenzing vertonen ter hoogte van de middenlijn. Het distributiepatroon van
segmentale vitiligo staat echter nog steeds ter discussie.
Doel: Het distributiepatroon van segmentale vitiligo onderzoeken zodat er mogelijks meer inzicht
verkregen kan worden in de etiopathogenese.
Methodologie: Het distributiepatroon van segmentale vitiligo laesies wordt geëvalueerd en vergeleken
met 20 verschillende unilateraal gedistribueerde of bandvormige huidaandoeningen (controle laesies).
Deze vergelijking gebeurt aan de hand van foto’s, waarbij een scoresysteem wordt gebruikt om de
graad van overeenkomst te bepalen tussen de controle laesies en de segmentale vitiligo laesies (graad
0- 4). Eerst worden de controle laesies, ingedeeld per huidaandoening, vergeleken met de segmentale
vitiligo laesies. Vervolgens worden ook de controle laesies, ingedeeld per groep met dezelfde
celoorsprong, vergeleken met de segmentale vitiligo laesies. Aanvullend worden de distributies van
segmentale vitiligo laesies met en zonder halo naevi en met en zonder congenitale naevi vergeleken.
Ook wordt getracht een subtypering voor de segmentale vitiligo laesies op de romp te creëren.
Resultaten: In totaal werden 254 segmentale vitiligo laesies van 181 segmentale vitiligo patiënten en
604 controle laesies van 532 controle patiënten geïncludeerd. In het algemeen werden slechts in een
minderheid van de gevallen (12,8%) overeenkomsten (graad 2-4) gezien tussen controle laesies en
segmentale vitiligo laesies. Als er enige overlap was (graad 2-4), werd dit meestal gezien bij herpes
zoster (21,4%) (P= 0,004) en epidermale naevus verrucosus (20,9%). Goede tot volledige
overeenkomst (graad 3-4) werd enkel bij de epidermale naevus verrucosus significant meer gezien dan
bij herpes zoster (14,6% vs 2,7%) (P< 0,001). Er werd geen positieve associatie gevonden tussen
segmentale vitiligo en een bepaald celtype. Voor laesies op het gelaat en de romp werd een uniek
terugkerend distributiepatroon van segmentale vitiligo gevonden. Voor de laesies op de romp werd een
classificatie geïntroduceerd.
Conclusie: Uit de resultaten is gebleken dat het distributiepatroon van segmentale vitiligo uniek is,
hoewel bepaalde huidaandoening iets meer overlap vertoonden met segmentale vitiligo dan andere.
Dit kan het “segmentale vitiligo patroon” genoemd worden.
1
2 Inleiding
Vitiligo is een verworven pigmentatiestoornis die gekenmerkt wordt door een depigmentatie
(ontkleuring) van de huid en vaak ook van de haren (= poliosis). Deze depigmentatie correspondeert
met een substantieel verlies aan epidermale en/of haarfollikelmelanocyten. (1, 2) De prevalentie ligt
rond de 1% en zou regio afhankelijk zijn. (3) Vitiligo kan onderverdeeld worden in 2 subtypes:
segmentale vitiligo en niet- segmentale vitiligo (= gegeneraliseerde vitiligo). (4) Op basis van de
kliniek wordt onderscheid gemaakt tussen beide types. Niet- segmentale vitiligo kenmerkt zich door
bilaterale meestal symmetrische laesies. De aantasting kan zeer uitgebreid zijn. Segmentale vitiligo
daarentegen kenmerkt zich door typische unilaterale bandvormige geïsoleerde laesies met een
duidelijke aflijning ter hoogte van de middenlijn. De laesies zijn vaak beperkt tot 1
lichaamslokalisatie. (5, 6) (Figuur 2-1)
(A)
(B)
Figuur 2-1: Vitiligo.
A: Niet- segmentale vitiligo met bilaterale, min of meer symmetrische laesies. Opgehaald op 28.04.2012, van
http://bio116.pbworks.com/w/page/9225333/Vitiligo.
B: Segmentale vitiligo met unilaterale laesies op de romp en een duidelijke aflijning ter hoogte van de middenlijn.
Opgehaald op 17.03.2012, van http://www.vitiligoarab.net/t11737/
Veel minder frequent wordt nog een 3e type (gemengde vitiligo 1) geobserveerd, maar dit type wordt
hier buiten beschouwing gelaten. (7, 8) In deze thesis wordt het segmentale type meer in detail
bestudeerd.
Het distributiepatroon van segmentale vitiligo staat nog steeds ter discussie. Vroeger beweerde men
dat segmentale vitiligo dermatoomgebonden verliep. (6, 9, 10) Later suggereerden enkele auteurs dat
de laesies volgens een Blaschkolineair patroon zouden verlopen. (8, 11) Recent rapporteert men dat
segmentale vitiligo mogelijks noch dermatoomgebonden, noch Blaschkolineair is. (8, 11-13)
Sommigen suggereren om segmentale vitiligo naast tal van andere aandoeningen te classificeren onder
1
Gemengde vitiligo= de aanwezigheid van zowel segmentale als niet- segmentale vitiligo laesies binnen een
individu.
2
de genetische mosaïcismen als geïsoleerde manifestatie. (8) Anderen suggereren dat het
distributiepatroon van segmentale vitiligo eerder een uniek zou zijn en nog niet eerder beschreven
werd. (8, 12)
Hoewel vitiligo geen levensbedreigende aandoening is, blijkt uit studies dat de aandoening een grote
impact heeft op de levenskwaliteit van de patiënten. (14) Door het typische verloop (initieel snelle
progressie gevolgd door snelle stabilisatie) heeft segmentale vitiligo wel een betere prognose dan
gegeneraliseerde vitiligo. Het verloop van gegeneraliseerde vitligo is onvoorspelbaar, doch kent
meestal een progressief toenemend verloop. Meer inzicht in de etiopathogenese van segmentale
vitiligo zou kunnen leiden tot meer inzicht in niet- segmentale vitiligo. (15)
Bij segmentale vitiligo kan men laesionele met niet- laesionele huid intra- individueel vergelijken. Zo
kan een mogelijkse polygenetische achtergrond makkelijker onderzocht worden op moleculair niveau.
(12) In recent onderzoek wordt gesuggereerd dat segmentale en gegeneraliseerde vitiligo 2 varianten
zijn van dezelfde aandoening. (8, 15, 16) Het inzicht in de polygenetische achtergrond zou ook kunnen
helpen bij het begrijpen van het mechanisme van segmentale manifestaties van andere
huidaandoeningen. (17)
In deze thesis wordt het distributiepatroon van segmentale vitiligo onderzocht. Meer bepaald wordt de
mate van overlap tussen segmentale vitiligo laesies en andere unilateraal gedistribueerde
huidaandoeningen geëvalueerd. Aanvullend worden de distributies van segmentale vitiligo laesies met
en zonder halo naevi en met en zonder congenitale naevi vergeleken. Ook wordt getracht een
subtypering voor de segmentale vitiligo laesies op de romp te definiëren. Op basis van de resultaten
kan mogelijks de oorsprong van het distributiepatroon achterhaald worden en kan er meer inzicht
verkregen worden in de etiopathogenese van segmentale vitiligo.
2.1 Epidemiologie
De prevalentie van segmentale vitiligo binnen de populatie vitiligo patiënten gaat van 5% volgens elMofty A.M. en el-Mofty M. (18) tot 27,9% volgens Koga M. en Tango T. (10) Op de dienst
dermatologie van het UZGent behoren 9 – 11% van de vitiligo patiënten tot het segmentale type.
Mannen en vrouwen worden in gelijke mate aangetast. (9)
Uit recent onderzoek uitgevoerd door van Geel et al. blijkt dat de prevalentie van halo naevi binnen de
populatie van segmentale vitiligo patiënten circa 10% bedraagt, dat segmentale vitiligo in 11% van de
gevallen gepaard gaat met auto-immune aandoeningen en dat er in 14,9% van de gevallen sprake is
van een positieve familiale anamnese voor vitiligo (vaak de gegeneraliseerde vorm). (8)
2.2 Kliniek, diagnose en histologie
Segmentale vitiligo kent een vroege ontstaansleeftijd met een gemiddelde tussen 15,6 jaar (9) en 24,2
jaar (19). De laesies vertonen een unilaterale bandvormige geïsoleerde distributie. Het verloop wordt
3
gekenmerkt door een initiële fase van snelle progressieve uitbreiding gevolgd door een snelle
stabilisatie (18). Volgens van Geel et al. blijkt dat bij de meerderheid van de segmentale vitiligo
patiënten (85,4%) de laesies binnen het jaar stabiliseren. Bij 16,7% van de patiënten stabiliseert de
laesie al enkele dagen na ontstaan. (8) De diagnose wordt gesteld op basis van klinisch onderzoek met
en zonder Woodlamp belichting2. Bij twijfel kan bijkomend een biopsie genomen worden voor
histopathologisch onderzoek. (20) De differentiaaldiagnosen van segmentale vitiligo zijn: pigmentaire
mosaïcismen met lineaire hypopigmentaties, naevus depigmentosus, lichen striatus, incontinentia
pigmenti (stadium 4), lineaire morphea, lineaire lichen sclerosus en het syndroom van Goltz. (21)
Histologisch worden segmentale vitiligo laesies gekenmerkt door een afwezigheid van melanocyten in
de epidermis en een infiltraat van inflammatoire cellen in de initiële fase. Ook een stijging van het
aantal Langerhanscellen wordt gerapporteerd.
2.2.1 Distributiepatronen
De 2 meest beschreven distributiepatronen van segmentale vitiligo, die recent ter discussie staan, zijn
(a) het dermatoomgebonden patroon en (b) het Blaschkoïede patroon. (8, 11, 12)
(a) Een dermatoom is een deel van de huid dat door 1 segmentale zenuw vanuit het ruggenmerg
geïnnerveerd wordt. (Figuur 2-2) Een typisch dermatoomgebonden huidaandoening is herpes zoster.
(Figuur 2-3)
(A)
2
Woodlamp belichting= belichting met ultraviolet licht met een golflengte van ongeveer 365 nm. Het
vergemakkelijkt de detectie van bepaalde huidaandoeningen waaronder vitiligo.
4
(B)
Figuur 2-2: Schematische voorstelling van de dermatomen op het lichaam.
A: Opgehaald op 11.04.2012, van www.backpain-guide.com/chapter_Fig_folders/Ch06_Path_Folder/Radiculopathy.html
B: Opgehaald op 22.03.2012, van http://www.huidziekten.nl/zakboek/dermatosen/dtxt/Dermatomen.htm
(A)
(B)
Figuur 2-3: Gelijkenissen tussen herpes zoster laesies en de dermatomen.
A: Herpes zoster. Aantasting van de N. ophtalmicus (eerste tak van de N. trigeminus), V1 gebied op (B). Opgehaald op
17.03.2012, van http://emedicine.medscape.com/article/783223-overview
B: Dermatomen op het gelaat volgens de vertakkingen van de N. trigeminus: V1= N. ophtalmicus; V2= N. maxillaris; V3=
N. mandibularis. Opgehaald op 17.03.2012, van http://www.aboutcancer.com/gk_tgn.htm
5
(b) De lijnen van Blaschko beschrijven de migratie van ectodermale cellen tijdens de embryogenese.
Ze representeren de dorsoventrale ontwikkeling van de huid gekoppeld aan longitudinale groei en
flexie van het embryo. Ze zijn lineair op de extremiteiten, S- vormig op de anterieure romp en Vvormig op de rug. (22, 23) (Figuur 2-4) Epidermale naevus verrucosus is een typisch Blaschkolineaire
huidaandoening. (Figuur 2-5)
(B)
(A)
Figuur 2-4: Lijnen van Blaschko.
A: Lijnen van Blaschko op het lichaam; B: Lijnen van Blaschko op het hoofd en de hals. (23)
(B)
(A)
Figuur 2-5: Gelijkenissen tussen epidermale naevus verrucosus laesies en de lijnen van Blaschko.
A:
Epidermale
naevus
verrucosus
op
de
anterieure
romp
en
arm.
Opgehaald
op
25.02.2011,
van
http://www.pathologyoutlines.com/topic/skintumorphacomatosispigmento.html
B: Lijnen van Blaschko op de anterieure romp en arm. (23)
6
Gezien de mogelijke link met de lijnen van Blaschko, wordt het distributiepatroon van segmentale
vitiligo meer recent ook gelinkt aan cutaan mosaïcisme. (8, 12, 23) Reeds enkele jaren bestaat er een
classificatie voor de distributiepatronen van cutane mosaïcismen waarbij 5 types onderscheiden
worden. (24) (Figuur 2-6) De eerder beschreven lijnen van Blaschko worden hier ook in
ondergebracht.
Figuur 2-6: Distributiepatronen van cutane mosaïcismen (23)
Type 1a: Lijnen van Blaschko, smalle banden
Type 1b: Lijnen van Blaschko, brede banden
Type 2: Dambordpatroon
Type 3: Fylloïdpatroon
Type 4: Grote maculae zonder aflijning aan de middenlijn
Type 5: Lateralisatiepatroon.
Men suggereert dat de verschillende patronen het gevolg zijn van het verschil in aangetaste cellijnen.
Bij een type 1 (a + b) aantasting zou de ectodermale cellijn aangetast zijn. Daardoor zouden vooral
keratinocyten en melanocyten aangetast zijn. Bij een type 2 aantasting (dambordpatroon) zou de
mesodermale cellijn (o.a. bloedvaten, fibroblasten…) of neuraal weefsel en melanocyten aangetast
7
zijn. Naevus van Becker is een huidaandoening die typisch tot het type 2 distributiepatroon wordt
gerekend. (Figuur 2-7: A) Bij een type 3 aantasting wordt er onderscheid gemaakt tussen hypo- en
hypermelanotische laesies. De fylloïde hypomelanosen zouden volgens een partieel of volledig
trisomie 13 mosaïcisme overgeërfd worden en men suggereert dat deze overerving gelinkt is aan de
13q regio. De fylloïde hypermelanosen zouden gelinkt zijn aan een mosaïsche tetrasomie 5p. (Figuur
2-7: B) Een type 4 aantasting betreft bijvoorbeeld een grote congenitale melanocytaire giant naevus.
(Figuur 2-7: C) Het type 5, ten slotte, zou uniek zijn voor het CHILD syndroom3. (Figuur 2-7: D) (23)
(A)
(B)
(C)
(D)
Figuur 2-7: Huidaandoeningen volgens een van de distributiepatronen van cutane mosaïcismen.
A: Naevus van Becker volgens het type 2 cutaan mosaïcisme. (25)
B: Fylloïde hypomelanose volgens het type 3 cutaan mosaïcisme. (26)
C: Grote congenitale melanocytaire naevi volgens het type 4 cutaan mosaïcisme. Opgehaald op 10.04.2012, van
http://drugster.info/img/ail/1026_1031_1.jpg.
D: CHILD syndroom volgens het type 5 cutaaan mosaïcisme. (25)
Recente observaties suggereren dat segmentale vitiligo niet exact zou passen binnen deze bestaande
classificaties van distributiepatronen. (12)
3
CHILD= Congenitale Hemidysplasieën met Ichthyosiforme naevi en Lidmaat Defecten
8
2.2.2 Subtypering van segmentale vitiligo laesies voor het gelaat
In 2000 beschreef S.K. Hann et al. (6) voor het eerst een subtypering voor segmentale vitiligo laesies.
Doch enkel voor laesies ter hoogte van het gelaat. Deze subtypering werd echter niet gelinkt aan
andere patronen. In 2011 werd door D.Y. Kim et al. (13) een aangepaste versie van deze subtypering
gepubliceerd. Er werden 6 subtypes onderscheiden. (Figuur 2-8)
Figuur 2-8: Subtypes van segmentale vitiligo op het gelaat. De grijze zones stellen de typische patronen van
depigmentatie voor. (a) Type I-a, (b) type I-b, (c) type II, (d) type III, (e) type IV en (f) type V. (13)
Type 1a zou ook al eens bij andere pigmentafwijkingen gezien zijn (zoals partiële unilaterale
lentigines en naevus spilus). (6, 13) Type 2 en 3 doen enigszins denken aan een Blaschkoïed patroon.
Rekening houdend met individuele variaties zou type 2 ook deels dermatoomgebonden (N.
mandibularis) kunnen genoemd worden, doch met exclusie van de zone op de bovenlip. De laesies van
deze subtypes vertonen in analogie met vorige resultaten echter geen exacte overlap met dermatomen
of lijnen van Blaschko.
9
2.3 Etiopathogenese van segmentale vitiligo
Momenteel zijn er 4 theorieën in omloop voor wat betreft de etiopathogenese van segmentale vitiligo:
een neuraal mechanisme, somatisch mosaïcisme, microvasculaire skin- homing en de theorie dat deze
3 interageren met elkaar.
2.3.1 Neuraal mechanisme
Verschillende argumenten wezen in het verleden in de richting van het sympathisch zenuwstelsel en
neurale factoren als onderliggend etiopathogenetisch mechanisme van segmentale vitiligo. Uit
klinische observaties blijkt namelijk dat segmentale vitiligo laesies zouden ontstaan in zones op de
huid die corresponderen met lokale neurologische schade (bv. subacute encefalitis, tumor van het
ruggenmerg of na trauma). (27) Er worden ook fysiologische veranderingen gerapporteerd in
segmentale vitiligo laesies die geassocieerd zijn met sympathische zenuwfuncties zoals verandering in
acetylcholine activiteit, neuropeptide distributie en catecholamine metabolisme. (18) Wu C.S. et al.
beschrijven een bijna drievoudige stijging van de cutane bloedstroom in segmentale vitiligo laesies in
vergelijking met de contralaterale normale huid. Daarenboven wordt een stijging van de respons op
cutane α- en β- adrenoceptoren gerapporteerd. Veranderingen in catecholamine plasmaconcentraties of
veranderingen in adrenoceptoren densiteit op bloedcellen zijn er echter niet. (28) Het detecteren van
verstoorde neuropeptiden wordt evenwel ook beschreven bij psoriasis laesies en bij alopecia areata en
is dus niet specifiek voor segmentale vitiligo. (29-31)
2.3.2 Somatisch mosaïcisme
Somatisch mosaïcisme is het resultaat van postzygotische mutaties in autosomale cellen, wat leidt tot
een organisme met 2 of meer genetisch verschillende celpopulaties die eenzelfde genetisch
homozygote oorsprong hebben. Men onderscheidt een type 1 en type 2 mosaïcisme. (Figuur 2-9) Type
1 mosaïcisme is het gevolg van een postzygotische mutatie in een voor de rest genetisch gezond
embryo. De huidlaesies vertonen gemuteerde genen terwijl de omgevende huid (zowel fenotypisch als
genetisch) normaal is. Type 2 mosaïcisme is het gevolg van een postzygotisch mutatie in een
heterozygoot embryo wat leidt tot verlies van heterozygositeit. Zowel de huidlaesies als de omgevende
huid (die fenotypisch ofwel normaal is ofwel een mildere vorm van de huidaandoening vertoont)
vertonen genetische mutaties. (22)
10
Figuur 2-9: Type 1 en 2 segmentale manifestaties van autosomaal dominante genodermatosen.
LOH= Loss of heterozygosity= verlies van heterozygositeit. (23)
In monogenetische huidaandoeningen met een autosomaal dominante overerving kunnen
gesuperponeerde segmentale mosaïcismen waargenomen worden, waar de segmentale vorm
gesuperponeerd is op de niet- segmentale. Dit is een vorm van type 2 mosaïcisme en wordt een type 2
segmentale manifestatie genoemd. Bij polygenetische huidaandoeningen (zoals psoriasis, lichen
planus en ook segmentale vitiligo) kan men echter nooit met zekerheid zeggen of het een type 1 dan
wel type 2 segmentale manifestatie is, want men kan een genetisch normaal embryo niet
onderscheiden van een heterozygoot embryo. Daarom spreekt men bij polygenetische aandoeningen
niet van type 1 en type 2 segmentale manifestaties. Men gebruikt de termen “geïsoleerde manifestatie”
en “gesuperponeerde manifestatie”. Een geïsoleerde manifestatie kan later evolueren naar een
gesuperponeerde manifestatie. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of deze hypothetische theorie
over geïsoleerde en gesuperponeerde segmentale manifestaties standhoudt, want tot op vandaag is er
nog geen overtuigend bewijs op moleculair vlak beschikbaar. Wel vinden we voor segmentale vitiligo
argumenten die in de richting van somatisch mosaïcisme en gesuperponeerde segmentale manifestaties
wijzen. Wanneer men gemengde vitiligo bestudeert blijkt namelijk dat de segmentale laesies bijna
altijd eerst tot uiting komen en pas later de niet- segmentale. (32) Ook wordt er bij 16% van de
segmentale- vitiligo patiënten een positieve familiale anamnese voor vitiligo gerapporteerd, terwijl
vitiligo bij hun kinderen typisch afwezig is. (9) Vervolgens blijkt dat de behandeling van segmentale
vitiligo met culturen van autologe melanocyten goede lange termijn effecten heeft. De laesies kunnen
dus behandeld worden met cellen uit niet- laesionele huid (genetisch normale cellen) van dezelfde
patiënt. Het slechte resultaat van autologe transplantaties bij niet- segmentale vitiligo en gemengde
vitiligo suggereert dat de melanocyten van fenotypisch normale huid wel genetisch aangetast zijn. (11,
33, 34)
2.3.3 Microvascularie skin- homing
Meerdere argumenten geven aan dat de rol van het immuunsysteem in de etiopathogenese van
segmentale vitiligo niet kan uitgesloten worden. In segmentale vitiligo laesies rapporteerde men
11
(hoewel slechts sporadisch) bijvoorbeeld een inflammatoir infiltraat, grotendeels bestaande uit CD8+
T- lymfocyten en een stijging van het aantal Langerhanscellen. (35) Ook is segmentale vitiligo,
weliswaar beduidend minder dan niet- segmentale vitiligo, geassocieerd met auto- immune
aandoeningen. (36) Daarenboven kunnen behandelingen die inwerken op het immuunsysteem (zoals
systemische en topische steroïden, PUVA en UVB therapie) bij segmentale vitiligo enige
repigmentatie induceren of een verdere progressie van de laesies stoppen. (10, 18)
Recent werd voor de eerste maal, in een specifiek geval van segmentale vitiligo geassocieerd met halo
naevi 4, geobserveerd dat er in de segmentale vitiligo laesies een stijging van het aantal proinflammatoire IFN-γ producerende CD8+ T-cellen aanwezig was in vergelijking met de normale huid.
Men observeerde ook een aanwezigheid van T- cellen specifiek voor melanocyten antigenen. Deze Tcellen werden significant minder gevonden in niet- laesionele huid en in perifeer bloed van dezelfde
patiënt. (37) Dit gecombineerd met het geactiveerde fenotype van CD8+ T- cellen suggereerde dat
deze T- cellen betrokken zijn in het depigmentatie proces. (35) De associatie van segmentale vitiligo
en halo naevi zou kunnen gebaseerd zijn op een causaal verband tussen beide. De halo naevi
verschijnen vaak eerder dan de segmentale vitiligo laesies wat mogelijks in de richting wijst van
klonale expansie van T- cellen specifiek voor melanocyten in de regionale lymfeknoop. (12, 35) Dit
zou door een verspreiding van epitopen na de expressie van halo naevi als volgt gebeuren: Eerst wordt
weefsel beschadigd door een auto- immuun of inflammatoir proces waardoor verborgen antigenen
worden vrijgesteld aan het immuunsysteem. Dit induceert dan een secundaire immuunrespons die een
grotere variatie aan antigenen herkent. (35) De specifieke aflijning van de laesies ter hoogte van de
middenlijn zou mogelijks een uiting kunnen zijn van het migratiepatroon van die cytotoxische Tcellen die specifiek zijn voor melanocyten. Deze zouden vanuit specifieke regionale lymfeknopen
langs het efferente microvasculaire systeem migreren via homing receptoren. Er is reeds gesuggereerd
dat deze receptoren een unieke unilaterale homing code kunnen hebben en de middenlijn dus niet
overschrijden. (38-40)
Bij gemengde vitiligo treden de segmentale laesies typisch eerder op dan de niet- segmentale laesies.
Dit kan, zoals reeds hoger vermeld, een uiting zijn van een gesuperponeerde segmentale manifestatie,
maar dit kan evenzeer een bewijs zijn van een onderliggend immunologisch mechanisme waarbij
segmentale vitiligo de ontwikkeling van een immuunrespons tegen cutane melanocyten uitlokt, wat
leidt tot gegeneraliseerde vitiligo. (8, 41)
2.3.4 Interacties tussen verschillende etiopathogenetische mechanismen
De verschillende hypothesen worden meestal als afzonderlijke mechanismen beschouwd, hoewel
reeds uit verschillende studies is gebleken dat deze mogelijks interageren met elkaar. Er is
bijvoorbeeld een interactie geobserveerd tussen het centraal zenuwstelsel en het immuunsysteem.
Enerzijds tempert het centraal zenuwstelsel een excessieve inflammatoire respons door productie van
4
Halo naevus= gepigmenteerde naevus omgeven door een ring (halo) van gedepigmenteerde huid.
12
anti- inflammatoire catecholaminen en anderzijds is de inflammatie lokaal gereguleerd door secretie
van neuropeptiden om een homeostatische balans te behouden. (42) Een mogelijke interactie tussen
een gesuperponeerde segmentale manifestatie (somatisch mosaïcisme) en een immuunrespons wordt
geobserveerd bij gemengde vitiligo. Dit zou als volgt kunnen verlopen: een cutaan gen defect
veroorzaakt segmentale vitiligo die op zijn beurt, ondersteund door een ander immuun gerelateerd gen
defect een gegeneraliseerde immuunrespons tegen cutane melanocyten veroorzaakt en leidt tot
gegeneraliseerde vitiligo. (15) Meer specifiek suggereren van Geel N. et al. dat er 3
etiopathogenetische
mechanismen
zijn
(neuraal
mechanisme,
somatisch
mosaïcisme
en
microvasculaire skin- homing) die al dan niet met elkaar interageren volgens 3- stappen (12) (Figuur
2-10). Eerst zouden exogene en endogene factoren leiden tot de loslating van inflammatoire cytokines
en neuropeptiden. Deze laatsten zouden voor vasodilatatie en stimulatie van het cellulaire
immuunsysteem zorgen. (43) Ten tweede zou er een gestegen presentatie van antigenen of een
vorming van neo- antigenen optreden door een kwetsbare subpopulatie van melanocyten, waardoor er
zich T- cellen vormen specifiek voor melanocyten. (39, 40, 44) Ten derde zou de proliferatie van Tcellen, specifiek voor melanocyten, geactiveerd worden in de regionale lymfeknoop en zouden deze Tcellen migreren naar de huid. Melanocyten die bereikbaar zijn voor het immuunsysteem (via skinhoming receptoren) of specifiek kwetsbaar zijn (via cutaan mosaïcisme) voor apoptose zouden worden
geëlimineerd.
13
Figuur 2-10: Schematisch voorstelling van de etiopathogenese van segmentale vitiligo. (12)
Neuronale hypothese (linksboven), somatisch mosaïcisme hypothese (rechtsboven), microvasculaire skin- homing
hypothese (linksonder), 3- stappenplan van verschillende pathofysiologische mechanismen leidend tot de kliniek van
segmentale vitiligo (rechtsonder).
NPY= neuropeptide Y; VIP= vasoactive intestineal peptide.
14
3 Methodologie
Deze scriptie is gebaseerd op een retrospectief experimenteel onderzoek goedgekeurd door het Ethisch
Comité van het Universitair Ziekenhuis van Gent. Hierbij worden, aan de hand van foto’ s, de
distributiepatronen
van
segmentale
vitiligo
onderling
vergeleken
en
vergeleken
met
distributiepatronen van andere unilateraal verspreide huidaandoeningen, of huidaandoeningen
mogelijks gelinkt aan cutaan mosaïcisme. (32) Aanvullend worden de distributies van segmentale
vitiligo laesies met en zonder halo naevi of congenitale naevi vergeleken. Ook wordt getracht een
subtypering voor de segmentale vitiligo laesies op de romp te definiëren. Op basis van de resultaten
kan mogelijks de oorsprong van het distributiepatroon achterhaald worden en kan er meer inzicht
verkregen worden in de etiopathogenese van segmentale vitiligo.
3.1 Segmentale vitiligo laesies
Patiënten, gediagnosticeerd met segmentale vitiligo tussen 2004- 2011 op de dienst dermatologie van
het UZGent worden uitgenodigd om deel te nemen aan deze studie. Alle patiënten worden gevraagd
een informed consent te tekenen voor gebruik van hun medische data, inclusief foto’s van hun laesies,
en klinische data betreffende de aanwezigheid, lokalisatie en het aantal halo naevi/ congenitale naevi.
Deze klinische data is gebaseerd op klinisch onderzoek van het hele lichaam met en zonder Woodlamp
belichting. Bij sommige segmentale vitiligo patiënten kan het opting- out systeem gebruikt worden
waarbij patiënten het gebruik van hun data uit de beschikbare medische dossiers niet weigeren.
Foto’s van alle segmentale vitiligo patiënten worden gebruikt om het patroon van de laesies te
evalueren en om op zoek te gaan naar een eventuele overlap met de distributie van de andere
huidaandoeningen. Alle segmentale vitiligo laesies worden met rode inkt overgetekend op een
gestandaardiseerde tekening van een lichaam of gelaat (naargelang de lokalisatie van de laesie) op
transparant papier. Dit gebeurt rechtstreeks van de digitale foto (met behulp van een in- en uitzoom
functie). De transparanten worden genummerd (per patiënt 1 nummer), ingescand en digitaal
ingedeeld volgens lokalisatie (arm, been, gelaat, hals, romp) om een duidelijk overzicht te behouden
over de laesies. Ze worden naast de originele foto’s gebruikt bij de vergelijking van de
distributiepatronen om op een meer gestandaardiseerde en objectieve manier te werk te gaan.
Alle geïncludeerde patiënten worden ingevoerd in SPSS 20.0 zodat een database bekomen wordt
waarin alle medische informatie is samengevat (ontstaansleeftijd, lokalisatie segmentale vitiligo
laesies, geassocieerde halo naevi, familiale anamnese voor vitiligo…).
3.2 Controle laesies
De controle groep bestaat uit foto’s van huidaandoeningen met unilateraal verdeelde laesies of
bandvormige laesies. Huidaandoeningen die in aanmerking komen voor inclusie zijn: herpes zoster,
capillaire vasculaire malformatie, epidermale naevus verrucosus, ILVEN5, naevus sebaceous,
phacomatosis pigmentokeratotica, maculaire hyperpigmentatie, naevus lentiginous, naevus spilus,
5
ILVEN= Inflammatoire lineaire verruceuze epidermale naevus
15
naevus van Becker, segmentale neurofibromatosis type 1, naevoïde hypomelanose, incontinentia
pigmenti, CHILD syndroom, cutane leiomyomatose, lineaire ziekte van Darier, erysipelas, lineaire
ziekte van Hailey- Hailey, lineaire lichen planus en lineaire porokeratose. Enerzijds worden alle
patiënten die op de dienst dermatologie van het UZGent tussen 2004- 2011 gediagnosticeerd werden
met dergelijke huidaandoening schriftelijk gecontacteerd. Hierbij kunnen de patiënten, via een optingout systeem, het gebruik van hun foto’s weigeren wat leidt tot exclusie uit de studie. Om het aantal
controle laesies uit te breiden worden anderzijds foto’s uit medische literatuur (boeken, tijdschriften)
en foto’s vrij verkrijgbaar op het internet verzameld. Enkel laesies met een unilaterale distributie of
min of meer segmentaal, bandvormig of lineair verloop worden geïncludeerd. De foto’s van de
controle groep zijn dus afkomstig uit 3 verschillende soorten bronnen: 1. het elektronisch
patiëntendossier van het UZGent, 2. medische literatuur, 3. het internet. Deze foto’ s worden eerst
naargelang huidaandoening en vervolgens naargelang lokalisatie (arm, been, gelaat, hals en romp)
ingedeeld. Elke foto krijgt ter identificatie een code toegekend. Deze code beschrijft de aandoening,
het nummer van de patiënt, de lokalisatie en het soort bron waaruit de foto afkomstig is. ‘HZ- 12- B- I’
betekent bijvoorbeeld dat de foto van patiënt nummer 12 met herpes zoster is, waarvan de laesie
gelokaliseerd is op het been en de foto afkomstig is van het internet. Als laatste worden de
celoorsprongen van de verschillende huidaandoeningen opgezocht. (Figuur 3-1) Al deze informatie
wordt ingegeven in SPSS 20.0.
16
Huidaandoening
Celoorsprong
1.
Herpes zoster

Keratinocyt
2.
Capillaire vasculaire malformatie

Endotheelcel
3.
Epidermale naevus verrucosus

Keratinocyt

Talgklier
4.
IlVEN

Keratinocyt
5.
Naevus sebaceous

Talgklier

Keratinocyt

Melanocyt

Talgklier
6.
Phacomatosis pigmentokeratotica
7.
Maculaire hyperpigmentatie

Melanocyt
8.
Naevus lentiginous

Melanocyt
9.
Naevus spilus

Melanocyt
10. Naevus van Becker

Keratinocyt

Melanocyt

Spiercel

Zenuwcel (Schwanncel)

Melanocyt
12. Naevoïde hypomelanose

Melanocyt
13. Incontinentia pigmenti

Melanocyt

Keratinocyt
14. CHILD syndroom

Keratinocyt
15. Cutane leiomyomatose

Spiercel
16. Ziekte van Darier

Keratinocyt
17. Erysipelas

Endotheelcel
18. Ziekte van Hailey-Hailey

Keratinocyt
19. Lichen planus

Keratinocyt
20. Porokeratose

Keratinocyt
11. Segmentale neurofibromatosis type 1
Figuur 3-1: Celoorsprongen van controle huidaandoeningen.
17
3.3 Analyses van distributiepatronen
3.3.1 Vergelijking controle laesies met segmentale vitiligo laesies
Per lokalisatie vergelijken 3 onderzoekers (NvG, RS, EM) de distributiepatronen van de controle
laesies met de distributiepatronen van segmentale vitiligo (zowel met de originele foto’s als de
transparanten). Op basis hiervan krijgen alle controle laesies een ‘graad van overeenkomst’ toegekend,
die de mate van overlap met één of meerdere segmentale vitiligo laesies weergeeft en varieert van
graad 0 tot 4. Wanneer een laesie niet duidelijk beoordeelbaar is omwille van onduidelijke afgrenzing
van de laesie, slechte kwaliteit van de foto… wordt deze als NB (=niet te beoordelen) geclassificeerd:

Graad 0 = geen overeenkomst

Graad 1= enige overeenkomst

Graad 2= matige overeenkomst

Graad 3= goede overeenkomst

Graad 4= volledige overeenkomst

NB= niet te beoordelen
Bij onenigheid tussen de 3 onderzoekers worden de laesies geherevalueerd. Wanneer een controle
laesie overeenkomsten vertoont met meerdere segmentale vitiligo laesies, wordt enkel rekening
gehouden met de hoogste score. Nadat aan elke controle foto een graad van overeenkomst is
toegekend wordt nagegaan of er een verschil is in graad van overeenkomst tussen de verschillende
huidaandoeningen en segmentale vitiligo, tussen de verschillende celoorsprongen en segmentale
vitiligo en wordt er geëvalueerd of de lichaamslokalisatie hierbij een rol speelt.
3.3.2
Vergelijking segmentale vitiligo laesies
3.3.2.1 Segmentale vitiligo laesies op de romp
Zoals S. K. Hann et al. (6) en D. Y. Kim et al. (13) reeds een classificatie voorstelden voor het gelaat
(Figuur 2-8), wordt getracht om een classificatie voor segmentale vitiligo te definiëren voor de romp.
Binnen de groep segmentale vitiligo laesies die op de romp gelegen zijn, worden gelijkaardige
distributiepatronen gegroepeerd. De mate waarin verschillende patronen overlap vertonen, kan
gemakkelijk geëvalueerd worden met behulp van de transparanten door deze op elkaar te leggen. Bij
onduidelijkheden kunnen de originele foto’s geraadpleegd worden.
3.3.2.2 Segmentale vitiligo laesies met of zonder halo naevi
Aan de hand van de klinische data die te vinden is in de patiëntendossiers worden de transparanten van
de segmentale vitiligo laesies verdeeld in 2 groepen: wel of niet geassocieerd met halo naevi. Daarna
worden de distributiepatronen en lokalisaties van de segmentale vitiligo laesies binnen elke groep
geëvalueerd en onderzocht op overeenkomsten.
3.3.2.3
Segmentale vitiligo laesies met of zonder congenitale naevi
Idem als bij halo naevi.
18
3.4 Statistische analyse
Voor de statistische analyse krijgen we hulp van Reinhart Speeckaert, doctoraatstudent op de dienst
dermatologie van het UZGent. Alle statistische analyse wordt uitgevoerd met SPSS 20.0 voor
Windows. Voor de vergelijking van ordinale variabelen wordt de chi kwadraat test voor trend
gebruikt. In het geval van dichotome variabelen, wordt de Fisher’s exact test gebruikt. Voor alle testen
worden p- waarden kleiner dan 0,05 als statistisch significant beschouwd.
19
4 Resultaten
4.1 Segmentale vitiligo laesies
152 patiënten geven via een informed consent toestemming tot inclusie in de studie en dus gebruik van
medische data. 29 patiënten hebben geen bezwaar tegen het gebruik van medische data uit hun
medisch dossier (opting- out systeem) en 1 patiënt weigert het gebruik van dit materiaal. Zo worden in
totaal 181 segmentale vitiligo patiënten (254 segmentale vitiligo laesies) van het UZGent geïncludeerd
in de studie.
Belangrijke klinische data van alle geïncludeerde segmentale vitiligo patiënten zijn weergegeven in
Tabel 4-1.
Frequentie (percentage)
Aantal geïncludeerde segmentale vitiligo patiënten
181
Aantal geïncludeerde segmentale vitiligo laesies
254
Gemiddelde ontstaansleeftijd (in jaren)
18 (IQR: 8 -27)
Mannen
78/181 (43,1%)
Lokalisatie van de laesies:
Arm
30/181 (16,6%)
Been
16/181 (8,8%)
Gelaat
110/181 (60,8%)
Hals
44/181 (24,3%)
Romp
54/181 (29,8%)
Geassocieerde auto- immuunaandoeningen*
15/148 (10,1%)
Positieve familiale anamnese voor auto-
63/140 (45,0%)
immuunaandoeningen*
Positieve familiale anamnese voor vitiligo†
27/152 (17,8%)
Geassocieerde halo naevus
26/179 (14,5%)
Geassocieerde congenitale naevus
20/122 (16,4%)
Tabel 4-1: Klinische data van de studie populatie.
*: Auto- immuunaandoeningen die nagevraagd worden: schildklierlijden, diabetes mellitus type 1, psoriasis, reumatoïde
artritis, perniceuze anemie, lupus, alopecia areata, ziekte van Addison, sclerodermie, lichen planus.
†: Voor zowel segmentale als niet- segmentale vitiligo.
20
4.1.1 Lokalisatie van segmentale vitiligo laesies
De meerderheid (70,2%, n= 127) van de segmentale vitiligo patiënten heeft laesies in het gelaat en/ of
de hals regio, terwijl 38,7% (n= 70) van de segmentale vitiligo patiënten laesies heeft op de romp,
armen en/ of benen. De lokalisatie van de laesies zijn gerelateerd aan de ontstaansleeftijd. De
gemiddelde ontstaansleeftijd van patiënten met laesies op de extremiteiten of de romp is 10,2 jaar in
tegenstelling tot 21,9 jaar bij patiënten met laesies op het gelaat of de hals.
4.1.2 Distributiepatroon van segmentale vitiligo laesies
Een typisch terugkerend patroon (“puntvormig patroon”) kan hoofdzakelijk op het bovenste deel van
de romp (V- punt) en het gelaat (omgekeerde V- punt) geobserveerd worden, terwijl er meer variatie
in distributie is op de extremiteiten en het onderste deel van de romp. Dit patroon wordt bij 46,2% (n=
12) van de segmentale vitiligo laesies op het voorhoofd geobserveerd en bij 46,4% (n= 13) van de
segmentale vitiligo laesies op de bovenste helft van de romp. (Figuur 4-1; Figuur 4-2)
(A)
(C)
(B)
(E)
(F)
(D)
(G)
Figuur 4-1: Transparanten van segmentale vitiligo laesies met de typische puntvorm op het voorhoofd en een duidelijke
aflijning ter hoogte van de middenlijn.
A: Segmentale vitiligo patiënt nummer 118 uit het EPD van UZGent. B: Segmentale vitiligo patiënt nummer 58 uit het EPD
van UZGent. C: Segmentale vitiligo patiënt nummer 61 uit het EPD van UZGent. D: Segmentale vitiligo patiënt nummer 82
uit het EPD van UZGent. E: Segmentale vitiligo patiënt nummer 83 uit het EPD van UZGent. F: Segmentale vitiligo patiënt
nummer 87 uit het EPD van UZGent. G: Segmentale vitiligo patiënt nummer 111 uit het EPD van UZGent.
21
(A)
(C)
(B)
(E)
(F)
(D)
(G)
Figuur 4-2: Transparanten van segmentale vitiligo laesies met de typische puntvorm op de romp en een duidelijke
aflijning ter hoogte van de middenlijn.
A: Segmentale vitiligo patiënt nummer 71 uit het EPD van UZGent. B: Segmentale vitiligo patiënt nummer 170 uit het EPD
van UZGent. C: Segmentale vitiligo patiënt nummer 155 uit het EPD van UZGent. D: Segmentale vitiligo patiënt nummer
168 uit het EPD van UZGent. E: Segmentale vitiligo patiënt nummer 95 uit het EPD van UZGent. F: Segmentale vitiligo
patiënt nummer 100 uit het EPD van UZGent. G: Segmentale vitiligo patiënt nummer 37 uit het EPD van UZGent.
22
4.1.3 Geassocieerde auto- immuunaandoeningen
10,1% (n= 15) van de segmentale vitiligo patiënten hebben één of meerdere geassocieerde autoimmuunaandoening. De meest frequent vermelde auto- immune aandoening is alopecia areata (42,9%,
n= 6). (Tabel 4-2)
Auto-
Frequentie
Percentage
Schildklierlijden
2
14,3%
Psoriasis
2
14,3%
Reumatoïde artritis
3
21,4%
Alopecia areata
6
42,9%
Lichen planus
1
7,1%
Totaal
14
100,0%
Ontbrekend
1
immuunaandoening
Tabel 4-2: Geassocieerde auto- immuunaandoeningen bij segmentale vitiligo patiënten.
4.1.4 Familiale anamnese auto- immuunaandoeningen
45,0 % van de familieleden zou bekend zijn met auto- immuunaandoeningen. In 54,0% (n= 34) van de
patiënten met een positieve familiale anamnese voor auto- immuunaandoeningen is het aangetaste
familielid een eerstegraads verwant. De auto- immuunaandoeningen bij eerstegraads verwanten
betreffen: schildklierlijden (41,2%, n= 14), diabetes mellitus type 1 (23,5%, n= 8), psoriasis (14,7%,
n= 5), alopecia areata (14,7%, n= 5), reumatoïde artritis (11,8%, n= 4) en ziekte van Addison (2,9%,
n= 1).
4.1.5 Familiale anamnese vitiligo
Het vermelde subtype van vitiligo in de familiale anamnese is meestal gegeneraliseerde vitiligo
(91,7%, n= 11). Slechts in 1 specifiek geval, waarbij een eigen kind aangetast is, betreft het de
segmentale vorm. In 15 gevallen (55,6%) is het subtype onbekend. De aangestaste familieleden zijn
meestal tweedegraads verwanten (50%, n= 12). In mindere mate worden eerstegraads verwanten
(7,4%, n= 2), zowel eerste- als tweedegraads verwanten (22,2%, n= 6) en derdegraads verwanten
(14,8%, n= 4) aangetast.
4.1.6 Geassocieerde halo naevi
Geassocieerde halo naevi zijn aanwezig bij 26 segmentale vitiligo patiënten (14,5%). In de groep
segmentale vitiligo laesies geassocieerd met halo naevi wordt geobserveerd dat de halo naevus slechts
in 1 geval (4,2%) voorkomt in het gebied van de segmentale vitiligo laesie. In 7 (38,9%) gevallen
komen de halo naevi homolateraal voor ten opzichte van de segmentale vitiligo laesie, in 7 (38,9%)
gevallen contralateraal en in 4 (22,2%) gevallen zowel homo- als contralateraal (o.w.v. bilaterale halo
naevi en/ of bilaterale segmentale vitiligo laesies). De segmentale vitiligo laesies met geassocieerde
23
halo naevi situeren zich vooral in het gelaat (53,8%, n= 14) en op de romp (53,8%, n= 14), terwijl deze
zich bij patiënten zonder geassocieerde halo naevi hoofdzakelijk in het gelaat situeren (62,1%, n= 95).
4.1.7 Geassocieerde congenitale naevi
Congenitale naevi worden bij 20 segmentale vitiligo patiënten (16,4%) geobserveerd waarvan er 3
(18,8%) op dezelfde anatomische lokalisatie als de segmentale vitiligo laesie gelokaliseerd zijn. Er
wordt een verschillende lokalisatie van segmentale vitiligo laesies geobserveerd tussen de groep met
en de groep zonder geassocieerde congenitale naevi. In de eerste groep zijn de segmentale vitiligo
laesies vooral op het gelaat gelegen (75%, n= 15), terwijl ze in de tweede groep vooral op het gelaat
(53,9%, n= 55) en de romp (39,2%, n= 40) gelegen zijn.
4.2 Controle laesies
Initieel worden 646 laesies van 562 patiënten geïncludeerd waarvan 341 (52,8%) laesies via het
internet, 132 (20,4%) laesies via medische literatuur (boeken, tijdschriften) en 173 (26,8%) laesies uit
het patiëntenbestand van het UZGent (= EPD= elektronisch patiëntendossier) verkregen worden. Van
de eerste 2 groepen worden 19 laesies (2,9%) (waarvan 15 van het internet en 4 uit medische
literatuur) geëxcludeerd wegens niet te beoordelen. Van de laatste groep maken 10 patiënten gebruik
van het opting- out systeem en weigeren het gebruik van hun foto’s beschikbaar in hun medisch
dossier, waardoor 11 laesies (1,7%) niet kunnen gebruikt worden. Nog eens 12 laesies (1,9%) moeten
geëxcludeerd worden o.w.v. andere redenen (onbekende contactgegevens, overleden patiënt…).
Uiteindelijk kunnen 150 laesies uit het patiëntenbestand van het UZGent geïncludeerd worden zodat er
in totaal een controle groep met 604 laesies van 532 patiënten bekomen wordt. (Figuur 4-3)
Figuur 4-3: Taartdiagram van bronnen van geïncludeerde controle laesies. (EPD= elektronisch patiëntendossier)
Details betreffende het type, het aantal en de lokalisatie van de geïncludeerde controle laesies zijn
samengevat in Tabel 4-3.
24
Huidaandoening
Totale frequentie
Gelaat en hals
Extremiteiten*
Romp
N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
Capillaire vasculaire malformatie
146/604 (24.2%)
102/146 (69.8%)
17/146 (11.7%)
27/146 (18.5%)
Herpes zoster
75/604 (12.4%)
31/75 (41.3%)
6/75 (8.0%)
38/75 (50.7%)
Naevoïde hypomelanose
68/604 (11.3%)
20/68 (29.4%)
19/68 (28.0%)
29/68 (42.6%)
Epidermale naevus verrucosus
48/604 (7.9%)
10/48 (20.9%)
15/48 (31.2%)
23/48 (47.9%)
Naevus spilus
45/604 (7.5%)
11/45 (24.5%)
11/45 (24.5%)
23/45 (51.1%)
Naevus van Becker
40/604 (6.6%)
1/40 (2.5%)
7/40 (17.5%)
32/40 (80%)
Segmentale neurofibromatosis type 1
22/604 (3.6%)
6/22 (27.3%)
1/22 (4.5%)
15/22 (68.2%)
Maculaire hyperpigmentatie
19/604 (3.1%)
2/19 (10.5%)
6/19 (31.6%)
11/19 (57.9%)
Lichen planus
19/604 (3.1%)
5/19 (26.3%)
7/19 (36.8%)
7/19 (36.8%)
Cutane leiomyomatose
16/604 (2.6%)
1/16 (6.3%)
2/16 (12.6%)
13/16 (81.3%)
ILVEN
15/604 (2.5%)
1/15 (6.7%)
13/15 (86.7%)
1/15 (6.7%)
Ziekte van Darier
15/604 (2.5%)
1/15 (6.7%)
5/15 (33.3%)
9/15 (60.0%)
Erysipelas
15/604 (2.5%)
11/15 (73.3%)
2/15 (13.4%)
2/15 (13.3%)
Incontinentia pigmenti
14/604 (2.3%)
/
9/14 (64.3%)
5/14 (35.7%)
Phacomatosis pigmentokeratotica
11/604 (1.8%)
6/11 (54.6%)
1/11 (9.1%)
4/11 (36.4%)
Porokeratose
11/604 (1.8%)
1/11 (9.1%)
7/11 (63.7%)
3/11 (27.3%)
Naevus lentiginous
8/604 (1.3%)
5/8 (62.5%)
1/8 (12.5%)
2/8 (25%)
Naevus sebaceous
7/604 (1.2%)
6/7 (85.7%)
/
1/7 (14.3%)
CHILD syndroom
5/604 (0.8%)
/
/
5/5 (100%)
Ziekte van Hailey-Hailey
5/604 (0.8%)
/
2/5 (40%)
3/5 (60%)
Totaal
604
220/604 (36.4%)
131/604 (21.7%)
253/604 (41.9%)
Tabel 4-3: Lokalisatie van de controle laesies per aandoening.
*: Armen en benen
25
4.2.1 Lokalisatie van de controle laesies
De meeste laesies zijn gelegen op de romp (253) en het gelaat en de hals (220).
4.2.2 Huidaandoening van de controle laesies
Bij het evalueren van de laesies naargelang huidaandoening blijkt dat er de meeste laesies gevonden
worden voor capillaire vasculaire malformaties (n= 146), herpes zoster (n= 75) en naevoïde
hypomelanose (n= 68), terwijl er slechts 5 laesies worden gevonden van het CHILD syndroom en 5
laesies van de ziekte van Hailey- Hailey. De regio van aantasting varieert tussen de verschillende
huidaandoeningen. Herpes zoster vertoont meestal laesies ter hoogte van het gelaat en de hals (41,3%,
n= 31) en de romp (50,7%, n= 38), capillaire vasculaire malformaties vooral ter hoogte van het gelaat
en de hals (69,8%, n= 102). Volgende huidaandoeningen vertonen vooral laesies ter hoogte van de
romp: naevi van Becker (80%, n= 32), epidermale naevi verrucosi (47,9%, n= 23), naevi spili (51,1%,
n= 23) en naevoïde hypomelanosen (42,6, n= 29). Van het CHILD syndroom worden enkel laesies op
de romp gevonden.
4.2.3 Celoorsprong van de controle laesies
Het merendeel van de foto’s betreft huidaandoeningen die de keratinocyt- (40,9%, n= 247),
endotheelcel- (36,9%, n= 223) of melanocytcel (27,3%, n= 165) als oorsprong hebben. (Tabel 4-4) De
regio van aantasting varieert net zoals tussen de verschillende huidaandoeningen ook tussen de
verschillende celoorsprongen: huidaandoeningen met hun oorsprong in de endotheelcellen tasten
meestal het gelaat (46,2%, n= 103) en de romp (34,1%, n= 76) aan, alle andere cellijnen tasten meestal
de romp aan.
Celoorsprong
Aantal
N%
Keratinocyt
247
40,9%
Melanocyt
165
27,3%
Zenuwcel
22
3,6%
Endotheelcel
223
36,9%
Talgklier
66
10,9%
Spiercel
56
9,3%
Fibroblast
22
3,6%
Tabel 4-4: Frequenties van celoorsprongen van controle huidaandoeningen.
26
4.3 Analyses van distributiepatronen
4.3.1
Vergelijking controle laesies met segmentale vitiligo laesies
4.3.1.1 Algemeen
In het algemeen blijkt dat de meeste controle laesies (66,6%, n= 402) gescoord worden als graad 0
‘geen overeenkomst’. Bij 29,8% (n= 180) van de controle laesies wordt enige tot matige overeenkomst
(graad 1-2) geobserveerd. Bij 3,6% (n= 22) van de controle laesies wordt een goede tot volledige
overeenkomst geobserveerd (graad 3-4). Slechts in een minderheid (0,7%, n= 4) van de controle
laesies wordt volledige overeenkomst (graad 4) geobserveerd. (Tabel 4-5)
Graad van
overeenkomst
Graad 0
Aantal
controle
laesies
402
Percentage
controle
laesies
66,6%
Cumulatief
percentage
66,6%
Graad 1
121
20,0%
86,6%
Graad 2
59
9,8%
96,4%
Graad 3
18
3,0%
99,3%
Graad 4
4
0,7%
100,0%
Totaal
604
100,0%
Tabel 4-5: Frequenties van graad van overeenkomst tussen controle laesies en segmentale vitiligo laesies.
4.3.1.2 Controle laesies per huidaandoening versus segmentale vitiligo
Tabel 4-6 geeft een overzicht van de graad van overeenkomst tussen de verschillende controle
huidaandoeningen en segmentale vitiligo laesies.
27
Aandoening
Graad 0
Graad 1
Graad 2
Graad 3
Graad 4
Herpes zoster
40
19
14
2
0
53,3%
25,3%
18,7%
2,7%
0,0%
88
33
21
4
0
60,3%
22,6%
14,4%
2,7%
0,0%
27
11
3
7
0
56,3%
22,9%
6,3%
14,6%
0,0%
14
1
0
0
0
93,3%
6,7%
0,0%
0,0%
0,0%
3
2
2
0
0
42,9%
28,6%
28,6%
0,0%
0,0%
5
5
1
0
0
45,5%
45,5%
9,1%
0,0%
0,0%
14
3
1
0
1
73,7%
15,8%
5,3%
0,0%
5,3%
4
3
1
0
0
50,0%
37,5%
12,5%
0,0%
0,0%
30
12
2
1
0
66,7%
26,7%
4,4%
2,2%
0,0%
36
3
1
0
0
90,0%
7,5%
2,5%
0,0%
0,0%
15
2
3
0
2
68,2%
9,1%
13,6%
0,0%
9,1%
39
20
6
2
1
57,4%
29,4%
8,8%
2,9%
1,5%
14
0
0
0
0
100,0%
0,0%
0,0%
0,0%
0,0%
Capillaire vasculaire
malformatie
Epidermale naevus
verrucosus
ILVEN
Naevus sebaceous
Phacomatosis
pigmentokeratotica
Maculaire hyperpigmentatie
Naevus lentiginous
Naevus spilus
Naevus van Becker
Segmentale
neurofibromatosis type 1
Naevoïde hypomelanose
Incontinentia pigmenti
28
CHILD syndroom
Cutane leiomyomatose
Ziekte van Darier
Erysipelas
Ziekte van Hailey- Hailey
Lichen planus
Porokeratose
4
0
1
0
0
80,0%
0,0%
20,0%
0,0%
0,0%
12
2
2
0
0
75,0%
12,5%
12,5%
0,0%
0,0%
12
3
0
0
0
80,0%
20,0%
0,0%
0,0%
0,0%
14
1
0
0
0
93,3%
6,7%
0,0%
0,0%
0,0%
5
0
0
0
0
100,0%
0,0%
0,0%
0,0%
0,0%
17
0
0
2
0
89,5%
0,0%
0,0%
10,5%
0,0%
9
1
1
0
0
81,8%
9,1%
9,1%
0,0%
0,0%
Tabel 4-6: Graad van overeenkomst tussen controle laesies per huidaandoening en segmentale vitiligo laesies.
Lineaire bij lineaire associatie toont dat er een verhoogde graad van overeenkomst is voor epidermale
naevus verrucosus (P= 0,016) en herpes zoster (P= 0,032).
Matige tot volledige overeenkomst (graad 2-4) wordt gezien bij 81 controle laesies (13,4%). (Tabel
4-5) Dit type van overeenkomst (graad 2-4) wordt meer frequent gedetecteerd bij herpes zoster (16/75;
21,3%) (P= 0,044), epidermale naevus verrucosus (10/48; 20,8%), segmentale neurofibromatosis type
1 (5/22; 22,7%) en naevus sebaceous (2/7; 28,6%). (Figuur 4-4)
29
Figuur 4-4: Matige tot volledige overeenkomst (graad 2-4) naargelang verschillende huidaandoeningen.
Goede tot volledige overeenkomst (graad 3-4) wordt geobserveerd bij 22 patiënten (3,6%). (Tabel 4-5)
Verhoogde frequenties van graad 3-4 overeenkomst worden gevonden bij epidermale naevus
verrucosus laesies (7/48; 14,6%) (P<0,001), lichen planus laesies (2/19; 10,5%) en segmentale
neurofibromatosis type 1 laesies (2/22; 9,1%). (Figuur 4-5) Geen duidelijke overeenkomsten worden
gevonden voor herpes zoster, ILVEN, naevus sebaceous, phacomatosis pigmentokeratotica, naevus
lentiginous, naevus van Becker, incontinentia pigmenti, CHILD syndroom, cutane leiomyomatose,
segmentale ziekte van Darier, erysipelas, segmentale ziekte van Hailey- Hailey en porokeratose.
30
Figuur 4-5: Goede tot volledige overeenkomst (graad 3-4) per controle huidaandoening.
Volledige overeenkomst (graad 4) wordt geobserveerd bij 1 maculaire hyperpigmentatie laesie, 1
naevoïde hypomelanose laesie (meer bepaald een naevus depigmentosus) en bij 2 segmentale
neurofibromatosis type 1 laesies. (Figuur 4-6)
(A-1)
(A-2)
31
(B-2)
(B-1)
(C-2)
(C-1)
(D-1)
(D-2)
Figuur 4-6: Foto’s van controle laesies en segmentale vitiligo laesies die een volledige overeenkomst (graad 4) vertonen.
A-1: Maculaire hyperpigmentatie laesie. Patiënt HP-12-G-E uit het EPD van UZGent.
A-2: Segmentale vitiligo laesie. Segmentale vitiligo patiënt nummer 162 uit het EPD van UZGent.
B-1: Segmentale neurofibromatosis type 1 laesie. Patiënt NF-10-R-I (45)
B-2: Segmentale vitiligo laesie. Segmentale vitiligo patiënt nummer 100 uit het EPD van UZGent.
C-1: Segmentale neurofibromatosis type 1 laesie. NF-5-R-I (46)
C-2: Segmentale vitiligo laesie. Segmentale vitiligo patiënt nummer 56 uit het EPD van UZGent.
D-1: Naevus depigmentosus laesie met segmentale distributie. NvHypo-NvDep-11-R-I (47)
D-2: Segmentale vitiligo laesie. Segmentale vitiligo patiënt nummer 56 uit het EPD van UZGent.
32
4.3.1.3 Controle laesies per celoorsprong verus segmentale vitiligo laesies
Wanneer de graad van overeenkomst tussen de verschillende celoorsprongen wordt geëvalueerd, lijken
de zenuwcel-, talgklier- en fibroblastcellijn meer goede en volledige overeenkomst te vertonen
(=graad 3- 4) in vergelijking met andere cellijnen. (Tabel 4-7) Toch worden er geen significante
positieve associaties gevonden. Ook worden er geen significante verschillen geobserveerd binnen de
groep matige tot volledige overeenkomst (graad 2-4) of binnen de groep goede tot volledige
overeenkomst (graad 3-4).
Celoorsprong
Graad 0
Graad 1
Graad 2
Graad 3
Graad 4
Keratinocyt
178
38
20
11
0
72,1%
15,4%
8,1%
4,5%
0,0%
106
43
11
3
2
64,2%
26,1%
6,7%
1,8%
1,2%
15
2
3
0
2
68,2%
9,1%
13,6%
0,0%
9,1%
153
39
25
4
2
68,6%
17,5%
11,2%
1,8%
0,9%
35
18
6
7
0
53,0%
27,3%
9,1%
10,6%
0,0%
48
5
3
0
0
85,7%
8,9%
5,4%
0,0%
0,0%
Melanocyt
Zenuwcel
Endotheelcel
Talgklier
Spiercel
Tabel 4-7: Graad van overeenkomst tussen controle laesies per celoorsprong en segmentale vitiligo laesies.
4.3.1.4 Controle laesies per lokalisatie versus segmentale vitiligo laesies
Bij het vergelijken van de graad van overeenkomst tussen de verschillende lokalisaties wordt
geobserveerd dat de hals (6,9%, n= 4) en de romp (5,1%, n= 13) de meeste graad 3 en 4 overeenkomst
hebben. (Tabel 4-8) Laesies op het gelaat en de hals en de romp vertonen de meeste graad 2- 4 overlap
terwijl er minder frequent overlap wordt geobserveerd op de extremiteiten (P= 0,005).
33
Lokalisatie
Graad 0
Graad 1
Graad 2
Graad 3
Graad 4
Arm
45
14
2
1
0
72,6%
22,6%
3,2%
1,6%
0,0%
56
8
5
0
0
81,2%
11,6%
7,2%
0,0%
0,0%
95
40
23
3
1
58,6%
24,7%
14,2%
1,9%
0,6%
31
18
5
4
0
53,4%
31,0%
8,6%
6,9%
0,0%
175
41
24
10
3
69,2%
16,2%
9,5%
4,0%
1,2%
Been
Gelaat
Hals
Romp
Tabel 4-8: Graad van overeenkomst tussen controle laesies per lokalisatie en segmentale vitiligo laesies.
4.3.1.5 Controle laesies versus segmentale vitiligo laesies met en zonder halo naevi
Het distributiepatroon van segmentale vitiligo patiënten met halo naevi lijken minder overeenkomsten
te vertonen met de controle huidaandoeningen in vergelijking met de groep zonder halo naevi. Geen
van de patiënten met geassocieerde halo naevi lijken duidelijke overeenkomsten te vertonen met de
controle laesies en slechts 3/26 vertonen een goede overeenkomst (graad 3) (P= 0,058).
4.3.1.6 Controle laesies versus segmentale vitiligo laesies met en zonder congenitale naevi
Segmentale vitiligo patiënten met of zonder congenitale naevi blijken een vergelijkbaar percentage
overlap te vertonen met de controle huidaandoeningen.
4.3.2
Vergelijking segmentale vitiligo laesies
4.3.2.1 Subtypering van segmentale vitiligo laesies op de romp
Bij het vergelijken van de segmentale vitiligo laesies op de romp worden enkele typisch terugkerende
patronen gezien die een zeer goede overlap vertonen met elkaar. Er wordt een subtypering voor
segmentale vitiligo laesies op de romp ontworpen, waarbij getracht wordt om er zoveel mogelijk
romplaesies in onder te brengen. Uiteindelijke worden 3 subtypes onderscheiden. Type 1 omvat
laesies die op de bovenste helft van de romp gelegen zijn, scherp begrensd zijn aan de middenlijn van
de thorax en meestal caudaal in een V- punt eindigen. Een caudale horizontale aflijning is ook
mogelijk. Craniaal lopen deze laesies in een boogvorm via de schouder naar de arm. Type 2 omvat
laesies die op de anterieure zijde van de romp gelokaliseerd zijn ter hoogte van de heup. Ook deze
laesies vertonen een scherpe begrenzing aan de middenlijn. Craniaal worden ze horizontaal afgelijnd.
Als laatste wordt type 3 onderscheiden. Type 3 omvat laesies die zich meer caudaal op de romp
situeren. Ze hebben een bandvormig verloop en lopen dikwijls zowel posterieur als anterieur op de
romp. (Figuur 4-7)
34
Gestandaardiseerd patroon
Voorbeeld van segmentale
vitiligo patiënt
Type 1
Type 2
Type 3
Figuur 4-7: Subtypering voor segmentale vitiligo laesies op de romp.
35
Type 1= Segmentale vitiligo patiënt nummer 76 uit het EPD van UZGent; Type 2= Segmentale vitiligo patiënt nummer 78
uit het EPD van UZGent; Type 3= Laesie op de rechter zij. Segmentale vitiligo patiënt nummer 63 uit het EPD van UZGent.
Van alle segmentale vitiligo laesies op de romp (n= 54) verlopen er 24,1% (n= 13) volgens type 1,
11,1% (n= 6) volgens type 2 en 16,7% (n= 9) volgens type 3. In totaal kunnen 51,9% (n= 28) van alle
laesies op de romp ondergebracht worden in deze classificaite. De resterende 48,1% (n= 26) van de
laesies zijn te onduidelijk om geclassificeerd te kunnen worden.
4.3.2.2 Segmentale vitiligo laesies met halo naevi versus zonder halo naevi
Bij het vergelijken van de distributiepatronen van de segmentale vitiligo laesies geassocieerd met halo
naevi en zonder halo naevi wordt geen duidelijk verschil geobserveerd in distributiepatronen. Er wordt
geen welbepaald patroon geobserveerd dat uitsluitend in 1 van beide groepen voorkomt.
4.3.2.3 Segmentale vitiligo laesies met congenitale naevi versus zonder congenitale naevi
Bij het vergelijken van de distributiepatronen van de segmentale vitiligo laesies geassocieerd met
congenitale naevi en zonder congenitale naevi wordt geen verschil in distributiepatronen
geobserveerd. Er wordt geen welbepaald patroon geobserveerd dat uitsluitend in 1 van beide groepen
voorkomt.
36
5 Discussie
In deze studie werd het distributiepatroon van segmentale vitiligo onderzocht, waarvan de oorsprong
nog steeds ter discussie staat. Tot op heden werden er in de literatuur 2 distributiepatronen voorgesteld
om de oorsprong te verklaren: dermatoomgebonden en Blaschkoïed. Uit recente observationele studies
bleek echter dat de meerderheid van de segmentale vitiligo laesies de dermatomen of lijnen van
Blaschko niet exact volgen. Wel bleken de laesies een typisch terugkerend patroon te hebben, maar dit
werd tot op heden niet verder gespecifieerd. Daarom werd beslist om het distributiepatroon van
segmentale vitiligo laesies meer in detail te bestuderen.
We onderzochten de mate van overlap tussen de laesies van verschillende unilateraal gedistribueerde
of bandvormige huidaandoeningen met deze van segmentale vitiligo. Aanvullend werden de
distributies van segmentale vitiligo laesies met en zonder halo naevi en met en zonder congenitale
naevi vergeleken. Een onderscheid in distributiepatroon tussen deze groepen zou kunnen gebaseerd
zijn op een verschil in etiopathogenese. Er werd ook getracht een subtypering voor de segmentale
vitiligo laesies op de romp te definiëren. Mogelijks kan er op basis van deze indeling een bepaald type
van segmentale vitiligo laesies onderscheiden worden van andere.
Samengevat werd er getracht de oorsprong van het distributiepatroon van segmentale vitiligo te
achterhalen en op basis hiervan mogelijks meer inzicht te krijgen in de etiopathogenese. Hierbij moet
er echter rekening mee gehouden worden dat verschillende etiopathogenetische pathways (neuraal,
somatisch mosaïcisme, microvasculaire skin- homing) tot dezelfde klinische presentatie kunnen leiden.
5.1 Controle laesies per huidaandoening versus segmentale vitiligo laesies
Voor wat betreft de distributiepatronen waren onze studieresultaten analoog aan eerdere observaties:
de meerderheid van de segmentale vitiligo laesies waren noch strikt dermatoomgebonden, noch strikt
Blaschkoïed. Wel bleken herpes zoster (dermatoomgebonden huidaandoening) en epidermale naevus
verrucosus (Blaschkoïede huidaandoening) een verhoogde graad van overeenkomst te vertonen met
segmentale vitiligo. Dit is in analogie met een eerdere studie uitgevoerd door van Geel et al. waar
8,5% van de segmentale vitiligo laesies enige gelijkenissen bleken te hebben met de dermatomen en
20,6% enige gelijkenissen vertoonden met de lijnen van Blaschko, maar geen enkele segmentale
vitiligo laesie strikt dermatoomgebonden of strikt Blaschkoïed was. (8) Verder blijkt het segmentale
vitiligo patroon uniek te zijn, want slechts bij 0,7% van de controle laesies werd een volledige
overeenkomst (graad 4) met één of meerdere segmentale vitiligo laesies geobserveerd.
Er zijn reeds studies gepubliceerd die de neurale hypothese bij segmentale vitiligo ondersteunen. (zie
2.3.1: Neuraal mechanisme) Uit literatuur blijkt dat er een verhoogde aanwezigheid van neuropeptiden
(e.g. substance P (SP), calcitonine gene- related peptide (CGRP), vasoactive intestinal polypeptide
(VIP), en neuropeptide Y (NPY)) werd geobserveerd in segmentale vitiligo laesies. (48) Meer nog, de
unilaterale distributie van segmentale vitiligo met scherpe aflijnig ter hoogte van de middenlijn had
enige overeenkomsten met huidaandoening waar neurale cellen een rol spelen, zoals herpes zoster. In
37
deze studie werd inderdaad een significant verhoogde graad 2- 4 overeenkomst geobserveerd voor
herpes zoster. Wanneer we echter de laesies met een graad 3- 4 overeenkomst bekeken, bereikten
slechts 2/75 (2,7%) van de herpes zoster laesies een graad 3 overeenkomst en geen enkele laesie
bereikte een volledige overeenkomst (graad 4) met segmentale vitiligo laesies. (Figuur 4-5) Dit
suggereert dat er grote verschillen zijn tussen het segmentale vitiligo patroon en herpes zoster,
ondanks enige grove overlap (met aflijning ter hoogte van de middenlijn). Dit zou kunnen verklaren
waarom segmentale vitiligo in het verleden, hoogstwaarschijnlijk foutief, werd geclassificeerd als
dermatoomgebonden.
De meest overtuigende overeenkomst werd gevonden bij epidermale naevus verrucosus laesies. Een
significant gestegen graad 3- 4 overeenkomst werd geobserveerd. (Figuur 4-5) Epidermale naevi
verrucosi zijn hamartomen die hun oorsprong vinden in de pluripotente germinatieve cellen gelegen in
de basale laag van de embryonale epidermis. Ze hebben een predominante component van
keratinocyten. (49, 50) Analoog aan segmentale vitiligo (zie 2.3.2: Somatisch mosaïcisme), werd voor
epidermale naevus verrucosus reeds een genetisch mosaïcisme als onderliggend mechanisme
voorgesteld, meer bepaald een cutaan mosaïcisme volgens de lijnen van Blaschko (zowel smalle als
brede type). (15)
Meer recent werden bewijzen gepubliceerd voor een auto-immune theorie voor segmentale vitiligo
(zie 2.3.3: Microvasculaire skin- homing). Er moet echter nog steeds uitgeklaard worden of een
deregulatie van het immuunsysteem het primaire event is (volgens de skin- homing theorie) of dat dit
secundair gebeurt aan cellulaire abnormaliteiten in de epidermis (volgens de theorie van cutaan
mosaïcisme). (33) Een mogelijks analoog voorbeeld van zo’n cutaan mosaïcisme fenomeen werd
reeds “Blaschkitis”, en bij kinderen lichen striatus genoemd. Beide zijn inflammatoire
huidaandoeningen die werden gerelateerd aan genetisch mosaïcisme. (51) Ze vertonen een
Blaschkoïed patroon. Er werd gesuggereerd dat lichen striatus zou resulteren uit een abnormale kloon
die meer voorbeschikt is voor inflammatie.
5.2 Controle laesies per celoorsprong versus segmentale vitiligo laesies
Er wordt aangenomen dat de melanocyt het celtype is dat bij vitiligo als eerste aangetast wordt. Toch
bleek segmentale vitiligo in deze studie niet significant gelinkt te zijn aan andere huidaandoeningen
die melanocyten treffen (zoals bijvoorbeeld naevoïde hypomelanose, naevus spilus of maculaire
hyperpigmentatie). Wel bleek dat de 4 controle laesies (maculaire hyperpigmentatie (1 laesie),
naevoïde hypomelanose (1 laesie) en segmentale neurofibromatosis type 1 (2 laesies)) die een
volledige overeenkomst (graad 4) vertoonden met segmentale vitiligo, huidaandoeningen te zijn
waarbij melanocyten aangestast zijn. Dit aantal is echter te laag om conclusies betreffende de
aantasting van melanocyten bij segmentale vitiligo te trekken.
38
5.3 Controle laesies per lokalisatie versus segmentale vitiligo laesies
Laesies op het gelaat en de hals en de romp vertonen de meeste graad 2- 4 overlap terwijl er minder
frequent overlap wordt geobserveerd op de extremiteiten (P= 0,005). Dit kan te wijten zijn aan het feit
dat het verloop van de laesies op de armen en benen meer variatie in distributie vertoonden dan de
laesies op het gelaat, de romp en de hals, waar meestal een duidelijk terugkerend patroon geobserveerd
werd. De laesies op de armen en benen waren dikwijls lineair en moeilijk te evalueren.
5.4 Subtypering van segmentale vitiligo laesies op de romp
In de voorgestelde classificatie voor segmentale vitiligo laesies op de romp (Figuur 4-7) werden voor
elk subtype enige gelijkenissen geobserveerd met reeds bestaande distributiepatronen. De type 1
romplaesies werden gekenmerkt door een puntvormig patroon. Dit was een typisch terugkerend
patroon bij segmentale vitiligo dat hoofdzakelijk ter hoogte van de mediale zijde van de wenkbrauw
en ter hoogte van de middenlijn van de thorax voorkwam. (Figuur 4-1; Figuur 4-2) Deze punt werd ook
geobserveerd bij het type 1 van de distributiepatronen van cutane mosaïcismen (lijnen van Blaschko),
meer bepaald bij het type 1b: brede banden. Gelijkenissen met het type 1a (lijnen van Blaschko, smalle
banden) werden niet geobserveerd. De type 2 romplaesies vertoonden gelijkenissen met het type 2
distributiepatroon van de cutane mosaïcismen (dambordpatroon). Inderdaad werd reeds door MolhoPessach et al. gesuggereerd om segmentale vitiligo onder te verdelen in de type 2 distributiepatronen
van de cutane mosaïcismen. (23) Ten slotte zouden de type 3 romplaesies, gekenmerkt door hun
bandvormig verloop, gelinkt kunnen worden aan de dermatomen. Er kan hoogstens gesuggereerd
worden dat de verschillende subtypes van segmentale vitiligo laesies op de romp enige gelijkenissen
vertoonden met de bestaande distributiepatronen van andere huidaadoeningen. Volledige overlap werd
echter niet geobserveerd. De segmentale vitiligo laesies op de romp vertoonden gelijkenissen met
distributiepatronen van zowel cutane mosaïcismen (lijnen van Blaschko brede banden,
dambordpatroon) als dermatomen.
5.5 Halo naevi
Halo naevi werden bij 14,5% van de segmentale vitiligo patiënten gezien wat iets meer is dan reeds
werd vermeld in de literatuur (10%) en meer is dan in de algemene populatie (1%). (8) Ook bleken
segmentale vitiligo laesies met halo naevi minder overeenkomsten te vertonen met de controle
huidaandoeningen in vergelijking met de groep zonder halo naevi. Daarentegen werd geen relatie
gevonden tussen de aan- of afwezigheid van halo naevi en het distributiepatroon van segmentale
vitiligo laesies. Halo naevi lijken weinig of geen invloed te hebben op het distributiepatroon van
segmentale vitiligo. Wel lijkt er een relatie (etiopathogenetisch?) te zijn tussen de aanwezigheid van
halo naevi en de aanwezigheid van segmentale vitiligo. In de literatuur werd reeds gesuggereerd dat
het voorkomen van halo naevi mogelijks een gemeenschappelijk fenotypisch kenmerk is van
segmentale en gegeneraliseerde vitiligo en dat dit gebaseerd zou kunnen zijn op immunologische
mechanismen. (15)
39
5.6 Congenitale naevi
16,3% van de segmentale vitiligo patiënten vermeldde congenitale naevi te hebben. Dit is mogelijks
een overschatting, want bij 59 patiënten zijn er geen gegevens gevonden betreffende aan- of
afwezigheid van congenitale naevi. Congenitale naevi lijken geen invloed te hebben op het
distributiepatroon van segmentale vitiligo, er werd immers geen relatie geobserveerd tussen de aan- of
afwezigheid van congenitale naevi en het distributiepatroon van segmentale vitiligo. Ook bleken
segmentale vitiligo patiënten met of zonder congenitale naevi een vergelijkbare overlap te vertonen
met de controle huidaandoeningen.
5.7 Lokalisatie van de segmentale vitiligo laesies
Er werd geobserveerd dat de gemiddelde ontstaansleeftijd van segmentale vitiligo bij patiënten met
laesies op de extremiteiten en/ of de romp (10,2 jaar) opmerkelijk lager was in vergelijking met
patiënten met laesies op het gelaat en/ of de hals (21,9 jaar). We kunnen dus stellen dat caudaal
gelegen laesies gemiddeld vroeger ontstaan dan meer craniaal gelegen laesies. De reden hiervoor is
voor ons onduidelijk.
5.8 Familiale anamnese voor vitiligo
17,8% van de segmentale vitiligo patiënten vermeldde een positieve familiale anamnese voor vitiligo.
Opvallend was dit bijna altijd de gegeneraliseerde vorm en bij het merendeel van de patiënten was het
aangetaste familielied een tweedegraads verwant. Zo zijn segmentale en gegeneraliseerde vitiligo
mogelijks 2 varianten van dezelfde aandoening zoals reeds in de literatuur werd vermeld (8, 15, 16).
5.9 Conclusie
Gebaseerd op deze klinische observaties van segmentale vitiligo laesies, gaf deze studie bijkomend
bewijs dat segmentale vitiligo noch dermatoomgebonden, noch strikt Blaschkoïed is. De segmentale
vitiligo laesies hadden geen significante overeenkomsten met andere huidaandoeningen met
unilaterale of bandvormige distributie, hoewel een globale overlap soms herkend werd. Er werd een
uniek terugkerend patroon geobserveerd met dikwijls een zeer duidelijke aflijning ter hoogte van de
middenlijn en in enkele specifieke gevallen een typisch terugkerende “puntvorm”. Dit uniek
terugkerend patroon paste niet perfect binnen de huidige classificatie van distributiepatronen van
cutane mosaïcismen. (Figuur 2-6) Wel bleek dat segmentale vitiligo laesies soms enige gelijkenissen
vertoonden met het type 1b (lijnen van Blaschko brede banden) en het type 2 (dambordpatroon) van de
cutane mosaïcismen. Mogelijks is het segmentale vitiligo patroon een nieuw, tot op heden niet erkend,
subtype van cutaan mosaïcisme. Toch lijken niet alle segmentale vitiligo laesies een gevolg te zijn van
cutaan mosaïcisme. De variatie die bestaat bij een deel van de segmentale vitiligo laesies doet
vermoeden dat er mogelijks verschillende etiopathogenetische routes zijn.
40
6 Referentielijst
1.
Taieb A, Picardo M, Members V. The definition and assessment of vitiligo: a consensus report
of the Vitiligo European Task Force. Pigment cell research / sponsored by the European Society for
Pigment Cell Research and the International Pigment Cell Society. 2007;20(1):27-35. Epub
2007/01/26.
2.
Barona MI, Arrunategui A, Falabella R, Alzate A. An epidemiologic case-control study in a
population with vitiligo. Journal of the American Academy of Dermatology. 1995;33(4):621-5. Epub
1995/10/01.
3.
Taieb A, Picardo M. The definition and assessment of vitiligo: a consensus report of the
Vitiligo European Task Force. Pigment cell research / sponsored by the European Society for Pigment
Cell Research and the International Pigment Cell Society. 2007;20(1):27-35. Epub 2007/01/26.
4.
Shajil EM, Chatterjee S, Agrawal D, Bagchi T, Begum R. Vitiligo: pathomechanisms and genetic
polymorphism of susceptible genes. Indian journal of experimental biology. 2006;44(7):526-39. Epub
2006/07/29.
5.
Lee DY, Kim CR, Park JH. Recurrence after epidermal grafting in segmental vitiligo.
Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al].
2011;37(11):1707-8. Epub 2011/11/19.
6.
Hann SK, Chang JH, Lee HS, Kim SM. The classification of segmental vitiligo on the face.
Yonsei medical journal. 2000;41(2):209-12. Epub 2000/05/19.
7.
Mulekar SV, Al Issa A, Asaad M, Ghwish B, Al Eisa A. Mixed vitiligo. Journal of cutaneous
medicine and surgery. 2006;10(2):104-7. Epub 2007/01/24.
8.
van Geel N, De Lille S, Vandenhaute S, Gauthier Y, Mollet I, Brochez L, et al. Different
phenotypes of segmental vitiligo based on a clinical observational study. Journal of the European
Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2011;25(6):673-8. Epub 2010/09/16.
9.
Hann SK, Lee HJ. Segmental vitiligo: clinical findings in 208 patients. Journal of the American
Academy of Dermatology. 1996;35(5 Pt 1):671-4. Epub 1996/11/01.
10.
Koga M, Tango T. Clinical features and course of type A and type B vitiligo. The British journal
of dermatology. 1988;118(2):223-8. Epub 1988/02/01.
11.
Taieb A. Intrinsic and extrinsic pathomechanisms in vitiligo. Pigment cell research /
sponsored by the European Society for Pigment Cell Research and the International Pigment Cell
Society. 2000;13 Suppl 8:41-7. Epub 2000/10/21.
12.
van Geel N, Mollet I, Brochez L, Dutre M, De Schepper S, Verhaeghe E, et al. New insights in
segmental vitiligo: case report and review of theories. The British journal of dermatology. 2011. Epub
2011/09/23.
13.
Kim DY, Oh SH, Hann SK. Classification of segmental vitiligo on the face: clues for prognosis.
The British journal of dermatology. 2011;164(5):1004-9. Epub 2011/01/05.
14.
Parsad D, Dogra S, Kanwar AJ. Quality of life in patients with vitiligo. Health and quality of life
outcomes. 2003;1:58. Epub 2003/11/14.
15.
Taieb A, Morice-Picard F, Jouary T, Ezzedine K, Cario-Andre M, Gauthier Y. Segmental vitiligo
as the possible expression of cutaneous somatic mosaicism: implications for common non-segmental
vitiligo. Pigment cell & melanoma research. 2008;21(6):646-52. Epub 2008/11/06.
16.
Koga M. Vitiligo: a new classification and therapy. The British journal of dermatology.
1977;97(3):255-61. Epub 1977/09/01.
17.
Happle R. Superimposed segmental manifestation of polygenic skin disorders. Journal of the
American Academy of Dermatology. 2007;57(4):690-9. Epub 2007/09/18.
18.
el-Mofty AM, el-Mofty M. Vitiligo. A symptom complex. International journal of dermatology.
1980;19(5):237-44. Epub 1980/06/01.
19.
V.N. S. A clinical evaluation of 202 cases of vitiligo. Cutis. 1974;14(439-45).
20.
Alikhan A, Felsten LM, Daly M, Petronic-Rosic V. Vitiligo: a comprehensive overview Part I.
Introduction, epidemiology, quality of life, diagnosis, differential diagnosis, associations,
41
histopathology, etiology, and work-up. Journal of the American Academy of Dermatology.
2011;65(3):473-91. Epub 2011/08/16.
21.
Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. Dermatology. Spain: Mosby Elsevier; 2003.
22.
Paller AS. Piecing together the puzzle of cutaneous mosaicism. The Journal of clinical
investigation. 2004;114(10):1407-9. Epub 2004/11/17.
23.
Molho-Pessach V, Schaffer JV. Blaschko lines and other patterns of cutaneous mosaicism.
Clinics in dermatology. 2011;29(2):205-25. Epub 2011/03/15.
24.
Happle R. [Patterns on the skin. New aspects of their embryologic and genetic causes]. Der
Hautarzt; Zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete. 2004;55(10):960-1, 4-8.
Epub 2004/09/08. Muster auf der Haut. Neues zu entwicklungsbiologischen und genetischen
Ursachen.
25.
Happle R. The group of epidermal nevus syndromes Part I. Well defined phenotypes. Journal
of the American Academy of Dermatology. 2010;63(1):1-22; quiz 3-4. Epub 2010/06/15.
26.
Gonzalez-Ensenat MA, Vicente A, Poo P, Catala V, Mar Perez-Iribarne M, Fuster C, et al.
Phylloid hypomelanosis and mosaic partial trisomy 13: two cases that provide further evidence of a
distinct clinicogenetic entity. Archives of dermatology. 2009;145(5):576-8. Epub 2009/05/20.
27.
Nelhaus G. Acquired unilateral vitiligo and poliosis of the head and subacute encephalitis
with partial recovery. Neurology. 1970;20(10):965-74. Epub 1970/10/01.
28.
Wu CS, Yu HS, Chang HR, Yu CL, Wu BN. Cutaneous blood flow and adrenoceptor response
increase in segmental-type vitiligo lesions. Journal of dermatological science. 2000;23(1):53-62. Epub
2000/03/04.
29.
Chapman BP, Moynihan J. The brain-skin connection: role of psychosocial factors and
neuropeptides in psoriasis. Expert review of clinical immunology. 2009;5(6):623-7. Epub 2010/05/19.
30.
Kalish RS. Clues from alopecia areata on the role of neuropeptides in the initiation of
autoimmunity. The Journal of investigative dermatology. 2007;127(6):1289-91. Epub 2007/05/16.
31.
Gilhar A, Paus R, Kalish RS. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia
areata. The Journal of clinical investigation. 2007;117(8):2019-27. Epub 2007/08/03.
32.
Happle R. Superimposed segmental manifestation of both rare and common cutaneous
disorders: a new paradigm. Actas dermo-sifiliograficas. 2009;100 Suppl 1:77-85. Epub 2010/01/26.
33.
Gauthier Y, Cario Andre M, Taieb A. A critical appraisal of vitiligo etiologic theories. Is
melanocyte loss a melanocytorrhagy? Pigment cell research / sponsored by the European Society for
Pigment Cell Research and the International Pigment Cell Society. 2003;16(4):322-32. Epub
2003/07/16.
34.
van Geel N, Wallaeys E, Goh BK, De Mil M, Lambert J. Long-term results of noncultured
epidermal cellular grafting in vitiligo, halo naevi, piebaldism and naevus depigmentosus. The British
journal of dermatology. 2010;163(6):1186-93. Epub 2010/09/02.
35.
van Geel NA, Mollet IG, De Schepper S, Tjin EP, Vermaelen K, Clark RA, et al. First
histopathological and immunophenotypic analysis of early dynamic events in a patient with
segmental vitiligo associated with halo nevi. Pigment cell & melanoma research. 2010;23(3):375-84.
Epub 2010/04/08.
36.
Ezzedine K, Diallo A, Leaute-Labreze C, Mossalayi D, Gauthier Y, Bouchtnei S, et al.
Multivariate analysis of factors associated with early-onset segmental and nonsegmental vitiligo: a
prospective observational study of 213 patients. The British journal of dermatology. 2011;165(1):449. Epub 2011/03/18.
37.
van den Boorn JG, Konijnenberg D, Dellemijn TA, van der Veen JP, Bos JD, Melief CJ, et al.
Autoimmune destruction of skin melanocytes by perilesional T cells from vitiligo patients. The Journal
of investigative dermatology. 2009;129(9):2220-32. Epub 2009/02/27.
38.
Picker LJ, Terstappen LW, Rott LS, Streeter PR, Stein H, Butcher EC. Differential expression of
homing-associated adhesion molecules by T cell subsets in man. Journal of immunology.
1990;145(10):3247-55. Epub 1990/11/15.
39.
van den Wijngaard R, Wankowicz-Kalinska A, Le Poole C, Tigges B, Westerhof W, Das P. Local
immune response in skin of generalized vitiligo patients. Destruction of melanocytes is associated
42
with the prominent presence of CLA+ T cells at the perilesional site. Laboratory investigation; a
journal of technical methods and pathology. 2000;80(8):1299-309. Epub 2000/08/19.
40.
Westerhof W, d'Ischia M. Vitiligo puzzle: the pieces fall in place. Pigment cell research /
sponsored by the European Society for Pigment Cell Research and the International Pigment Cell
Society. 2007;20(5):345-59. Epub 2007/09/14.
41.
Ezzedine K, Gauthier Y, Leaute-Labreze C, Marquez S, Bouchtnei S, Jouary T, et al. Segmental
vitiligo associated with generalized vitiligo (mixed vitiligo): a retrospective case series of 19 patients.
Journal of the American Academy of Dermatology. 2011;65(5):965-71. Epub 2011/05/28.
42.
Jessop DS. Brain-immune interactions in arthritis: an integrated systems approach. Arthritis
and rheumatism. 2008;58(10):2928-30. Epub 2008/09/30.
43.
Hendrix S, Peters EM. Neuronal plasticity and neuroregeneration in the skin -- the role of
inflammation. Journal of neuroimmunology. 2007;184(1-2):113-26. Epub 2007/01/16.
44.
Westerhof W, Manini P, Napolitano A, d'Ischia M. The haptenation theory of vitiligo and
melanoma rejection: a close-up. Experimental dermatology. 2011;20(2):92-6. Epub 2011/01/25.
45.
Ruggieri M, Huson SM. The neurofibromatoses. An overview. Italian journal of neurological
sciences. 1999;20(2):89-108. Epub 2000/08/10.
46.
Ruggieri M, Huson SM. The clinical and diagnostic implications of mosaicism in the
neurofibromatoses. Neurology. 2001;56(11):1433-43. Epub 2001/06/21.
47.
Raskovic D, Bondanza S, Gobello T, Luci A, Zambruno G, Happle R, et al. Autologous in vitro
reconstituted epidermis in the treatment of a large nevus depigmentosus. Journal of the American
Academy of Dermatology. 2006;54(5 Suppl):S238-40. Epub 2006/04/25.
48.
Al'Abadie MS, Senior HJ, Bleehen SS, Gawkrodger DJ. Neuropeptide and neuronal marker
studies in vitiligo. The British journal of dermatology. 1994;131(2):160-5. Epub 1994/08/01.
49.
Rogers M. Epidermal nevi and the epidermal nevus syndromes: a review of 233 cases.
Pediatric dermatology. 1992;9(4):342-4. Epub 1992/12/01.
50.
Rogers M, McCrossin I, Commens C. Epidermal nevi and the epidermal nevus syndrome. A
review of 131 cases. Journal of the American Academy of Dermatology. 1989;20(3):476-88. Epub
1989/03/01.
51.
Lipsker D, Lenormand C. Classification of polygenic inflammatory diseases distributed along
the lines of Blaschko. Dermatology. 2009;219(2):99-101. Epub 2009/05/15.
43