Praktische keuzecriteria voor anti-epileptica

E
p i l e p s i e
U
E Pilepsie
UPdate
p d a t e
-
n u m m e r
1 2
-
j a a r g a n g
3
-
d e c e m b e r
2 0 0 7
P
2
3
4
Praktische keuzecriteria
P
Casuïstiek
P
Over de auteur
Praktische keuzecriteria
voor anti-epileptica
Decennialang was het arsenaal aan antiepilep­t ica vrij beperkt : men kon kiezen uit carbamazepine, valproaat, fenytoïne, fenobarbital,
primidon, clonazepam en clobazam. Het gebruik
van de twee laatstgenoemde middelen kan worden beperkt door het optreden van tolerantie.
Verder kan langdurig gebruik van sommige van
de andere middelen leiden tot bijwerkingen als
tandvleeshyperplasie of contracturen.
De laatste 20 jaar is er echter een achttal
nieuwe anti-epileptica geregistreerd waar van
er zes relatief breed kunnen worden gebruikt
(gabapentine, lamotrigine, levetiracetam,
oxcarbazepine, pregabaline en topiramaat).
Deze nieuwe middelen, en dan met name lamotrigine en oxcarbazepine, zijn in een aantal vergelijkende studies bij patiënten
met nieuw gediagnosticeerde epilepsie vergeleken met conventionele anti-epileptica. In deze studies lijken de voordelen van
de nieuwe middelen met name te liggen op het gebied van
bijwerkingen. Er zijn echter weinig studies waarin de werkzaamheid van de verschillende anti-epileptica in latere fases van de
behandeling werd vergeleken.
Bij vergelijkbare effectiviteit of bij het ontbreken van gegevens
over verschillen in effectiviteit kan men gebruik maken van
andere gegevens om tot een keuze te komen uit de verschillende
anti-epileptica. Hierbij zijn niet alleen de individuele eigenschappen van de verschillende middelen van belang, maar ook
patiëntfactoren zoals het type epilepsie, de leeftijd, het geslacht,
de gevoeligheid voor bepaalde bijwerkingen en de co-medicatie.
In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de verschillende
Tabel 1. Praktische keuzecriteria
selectiecriteria en in tabel 1 staat belangrijke informatie per middel samengevat.
1. Waar start men mee bij een patiënt
met nieuw gediagnosticeerde epilepsie?
Vorig jaar werden door de Nederlandse
Vereniging van Neurologie vier anti-epileptica als
eerstelijns middelen voor lokalisatiegebonden epilepsie (carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine
en valproaat) en twee anti-epileptica voor gegeneraliseerde epilepsie (lamotrigine en valproaat)
aangewezen (1). Ongeveer vijftig procent van de
patiënten met gediagnosticeerde epilepsie wordt
aanvalsvrij op het eerste middel (2). De keuze tussen de eerstelijns middelen wordt vaak bepaald
door patiëntfactoren zoals leeftijd, geslacht en
eventuele co-medicatie. Zo is lamotrigine een
geschikt middel voor oudere patiënten vanwege
het gunstige bijwerkingenprofiel (3).
2. Wat geeft men als een patiënt niet
aanvalsvrij wordt op het eerste middel?
Een patiënt krijgt vervolgens een ander eerstelijns
of tweedelijns middel (in eerste instantie toegevoegd aan het eerste middel en bij goed effect
wordt gestreefd naar monotherapie met het toege-
Lokalisatie gebonden Idiopatische gegeneraliseerde epilepsie Voornaamste bijwerkingen naast gebruikelijke epilepsie
CZS-bijwerkingen
Carbama-
1e lijns
2e lijns voor tonisch-clonische, tonische, Huiduitslag, slaperigheid, hyponatriëmie, beenmerg- zepine
clonische aanvallen
suppressie (zeldzaam)
Clobazam 2e lijns
2e lijns middel voor alle aanvalstypes Tolerantievorming, ademhalingsdepressie bij zeer hoge doses
Clonazepam Status epilepticus; coupe- Couperen aanvalsseries/langdurige aanvallen/; Tolerantievorming, sedatie, ademhalingsdepressie bij zeer hoge ren aanvals exacerbatie 2e lijns middel voor alle aanvalstypes
doses
Ethosuximide Geen indicatie
2e lijns voor absences of myoclonieën Gastro-intestinale bij werkingen, psychoses (zeldzaam)
Fenobarbital/ 3e lijns
3e lijns voor tonisch-clonische, tonische, Sedatie, chronische toxiciteit (contracturen) primidon
clonische aanvallen
Fenytoine 2e lijns
Geen indicatie
Sedatie, chronische toxiciteit (hirsutisme, tandvleeshyperplasie, polyneuropathie) Gabapentine 2e lijns
Geen indicatie
Misselijkheid, gewichtstoename
Lamotrigine 1e lijns
Monotherapie of add-on
Huiduitslag; slapeloosheid
Levetiracetam 2e lijns
2e lijns
Moeheid, psychiatrische effecten (prikkelbaarheid, somberheid)
Oxcarba- 1e lijns
Tonisch-clonische aanvallen
Huiduitslag (minder vaak dan bij CBZ en in 25% kruisreactie); zepine
hyponatriëmie
Pregabaline 2e lijns
Geen indicatie
Misselijkheid, gewichtstoename
Topiramaat
2e lijns
2e lijns voor tonisch-clonische aanvallen; Paresthesieën; gewichtsverlies; cognitieve effecten; psychiatrische myoclonieën
effecten
Valproaat
1e lijns
1e lijns
Tremor, eetlustvermeerdering, haaruitval; hepatotoxiciteit (zelden)
EP
UP
Epilepsie Update -
uitgave
van
Casuïstiek
3. Welke rol spelen mogelijke bijwerkingen bij het maken van een keuze?
Bepaalde bijwerkingen, zoals duizeligheid, dubbelzien en coördinatieproblemen worden bij de meeste middelen gezien, meestal bij hoge doseringen.
Verder heeft elk middel een eigen bijwerkingenprofiel (zie tabel). Patiënten die reeds een huiduitslag
hebben gehad door een van de anti-epileptica die
huiduitslag kunnen geven (carbamazepine, fenytoi-
Farmaco-kinetiek
Induceert cytochroom P450; metabolisme door CYP3A4
Weinig interacties
Weinig interacties
Geeft geen enzyminductie en is niet gebonden aan eiwit
Induceert cytochroom P450; metabolisme
door CYP2C9 Geen beinvloeding door andere middelen
Geen beinvloeding door andere middelen
t½ is zeer afhankelijk van co-medicatie
Geen beinvloeding door andere middelen
Geeft enige enzym-inductie
(vaker dan bij CBZ)
Geen beinvloeding door andere middelen
Geeft enige enzym-inductie
Inhibeert CYP2C9 en hydroxylases
verder
met
Casus 1
Een man van 65 jaar krijgt een jaar na een ischemisch CVA een eerste
epileptische aanval. Vanwege het feit dat er een aanwijsbare oorzaak
voor de aanval is en omdat de kans op recidiefinsulten groot is, wordt
bij een dergelijke voorgeschiedenis afgeweken van de regel dat men
pas start met anti-epileptica na twee aanvallen op relatief korte termijn.
Aangezien het een lokalisatiegebonden epilepsie betreft, heeft men
de keuze uit vier eerstelijns middelen (zie tekst). Carbamazepine en
oxcarbazepine zijn enzyminduceerders, wat dus interacties met andere
geneesmiddelen kan geven en kunnen gepaard gaan met hyponatriëmie. Het meest voor de hand ligt dus om valproaat of lamotrigine te
geven, waarbij moet worden aangetekend dat uit meerdere onderzoeken is gebleken dat het laatstgenoemde middel goed wordt verdragen
door oudere patiënten.
UISTIEK
voegde middel). De percentages aanvalsvrijheid
na toevoeging van een tweede middel, in monotherapie of als add-on middel, komen uit twee
grote onderzoeken uit op ongeveer 15% (4,5).
Voor wat betreft de nieuwe anti-epileptica, lijkt de
effectiviteit van lamotrigine en levetiracetam hoger
dan dat van de andere middelen. Het is dan ook
verstandig de eerstgenoemde middelen vroeg in
te zetten. De laatste jaren worden er steeds meer
case reports en onderzoeken gepubliceerd waarin
wordt beschreven dat er met bepaalde specifieke
combinaties goede resultaten bereikt kunnen
worden (6). Het bekendste voorbeeld hiervan is de
combinatie van LTG met valproaat (VPA), die effectief is voor verschillende aanvalstypes. De kansen
op succes zijn bijvoorbeeld minder met de combinatie van LTG met carbamazepine (CBZ), mede
omdat deze combinatie de kans op bijwerkingen
verhoogt (7,8). Het ligt voor de hand dat het ook
bij sequentiële monotherapie het te kiezen tweede
middel afhangt van het eerst gebruikte middel,
maar hier is nog niet op systematische wijze naar
gekeken.
Casus 2
Een vrouw van 20 jaar krijgt last van complex partiële aanvallen. Er
wordt besloten te starten met anti- epileptica. Valproaat is geen aantrekkelijke keuze, omdat het waarschijnlijk de kans verhoogt op het polycysteus ovariumsyndroom en omdat het gepaard gaat met een relatief
hoog risico op teratogene effecten. Carbamazepine en oxcarbazepine
zijn enzyminduceerders en kunnen hierom een interactie geven met
orale anticonceptiva. Vaak wordt tussentijds bloedverlies gebruikt als
graadmeter voor de betrouwbaarheid van de anticonceptie, maar dit is
een teken van een te laag oestrogeengehalte terwijl de progestagenen
zorgen voor het anticonceptief effect (12). Het is recent duidelijk geworden dat de bloedspiegels van lamotrigine significant worden beïnvloed
door orale anticonceptiva, waardoor dus schommelingen ontstaan
tussen de stopweek en de pilweken. De teratogene effecten van carbamazepine en lamotrigine zijn relatief beperkt (13), dus de keuze moet
waarschijnlijk vallen op een van deze twee middelen. Hierbij geldt voor
beide middelen dat overwogen moet worden om over te gaan op een
andere vorm van anticonceptie dan orale anticonceptiva.
Contra-indicaties
Overwegingen
Absoluut: atrioventriculair blok; acute intermitterende
porfyrie. Relatief: leverfunctiestoornissen; medicatie die
tot hyponatriëmie leidt; beenmergdepressie in anamnese
Overgevoeligheid voor benzodiazepinen, ernstige lever-
functiestoornissen Relatief: myasthenia gravis Overgevoeligheid voor benzodiazepinen, ernstige lever-
functie stoornissen Relatief: myasthenia gravis
Relatief: leverfunctiestoornis
Frequente farmacokinetische interacties met andere middelen;
kan absence-aanvallen en myoclonieen doen toenemen
Ernstige respiratoire of nierinsufficiëntie. Relatief: ouderen
i.v.m sedatie en cognitieve effecten; leverfunctiestoornis
Relatief: ouderen i.v.m sedatie en cognitieve effecten;
leverfunctiestoornis
Relatief: nierfunctie-stoornissen
Relatief: lever- en nierfunctie-stoornissen
Relatief: psychiatrische voorgeschiedenis; nierfunctie-
stoornissen
Relatief: patiënten met zoutbeperkt dieet of met medicatie
die hyponatriëmie kan geven (lithium, diuretica), nierfunctie-stoornissen
Relatief: nierfunctie-stoornissen
Psychiatrische voorgeschiedenis; nierstenen in anamnese of nierfunctiestoornissen
Lever- of pancreas-aandoeningen. Relatief: kinderen onder 2 jaar (m.n. bij combinatietherapie) Vanwege bijwerkingen geen populair middel
epilepsie
Vanwege tolerantievorming bij voorkeur gebruiken voor couperen aanvalsexcerbaties
Vanwege tolerantievorming bij voorkeur gebruiken voor couperen aanvalsexacerbaties
Geen werkzaamheid voor tonisch-clonische aanvallen
Vanwege bijwerkingen geen populair middel; kan absence-aanvallen en myoclonieen doen toenemen
Lange titratie-tijd. 3x daags doseren.
Lange titratie-tijd. Goed verdragen.
Om bijwerkingen te voorkomen (bijvoorbeeld psychiatrische)
langzamer titreren dan in bijsluiter
Even werkzaam als CBZ en bij hogere doseringen beter verdragen;
kan absence-aanvallen en myoclonieen doen toenemen
2x daags doseren
Lange titratie-tijd. Vrij veel neurotoxische bijwerkingen
Minder geschikt voor jonge vrouwen (casus 2)
CASUÏSTIEK
Over de
auteur
C.L.P. Deckers is arts en gepromoveerd
op het gebied van de medicamenteuze
behandeling van epilepsie. Hij is werkzaam op de polikliniek Zwolle en op de
kinderafdeling van SEIN Zwolle. Verder
doet hij onderzoek naar verschillende
aspecten van de behandeling met antiepileptica.
ne, lamotrigine en oxcarbazepine), hebben een hoger risico om
een huiduitslag te krijgen wanneer een ander van deze middelen
wordt ingezet (9). Wat betreft cognitieve effecten, lijkt TPM minder gunstig te scoren dan de andere nieuwe anti-epileptica. Het
gebruik van levetiracetam en topiramaat kan aanleiding geven
tot psychiatrische bijwerkingen. Een lage startdosis en een langzame titratie zijn factoren die de kans hierop doen verminderen.
Ketter et al. hebben gepostuleerd dat de stimulerende of sedatieve eigenschappen van een middel ook de keuze kunnen bepalen: bij een overactieve patiënt geeft men eerder een middel
dat slaperig kan maken (zoals CBZ of OXC) en bij een ‘te weinig
actieve’ patiënt een “activerend” middel (zoals LTG) (10).
4. Welke anti-epileptica verdienen de voorkeur bij
vrouwen in de vruchtbare periode?
Hierbij spelen meerdere factoren een rol: interacties met orale
anticonceptiva, effecten op menstruele cyclus en teratogene
effecten. Enzyminducerende middelen verkorten de halfwaardetijd van orale anticonceptiva. Gebruik van bepaalde anti-epileptica kan gepaard gaan met amenorroe (bijvoorbeeld op basis van
polycysteus ovariumsyndroom) (11). Verder zijn er verschillen
tussen de verschillende anti-epileptica voor wat betreft de kans
op congenitale malformaties bij gebruik tijdens de zwangerschap, waarbij valproaat de grootste boosdoener lijkt. Over
de teratogene effecten van de meeste nieuwe anti-epileptica
zijn helaas nog weinig gegevens. Hierom is registratie van de
uitkomst van zwangerschappen bij vrouwen die anti-epileptica
gebruiken bij Eurap zeer aan te bevelen.
Conclusie
Gezien de komst van het grote aantal nieuwe middelen, is er
dringend behoefte aan studies waarin de effecten van de antiepileptica worden vergeleken na falen van het eerste of tweede
middel. Ook zijn meer studies naar de effecten van specifieke
combinaties van anti-epileptica gewenst. Toch kunnen de hier
beschreven gegevens de behandelaar helpen een keuze te
maken tussen de nieuwe anti-epileptica. Hierbij zal men rekening moeten houden met de eigenschappen van de individuele
patiënt en van de specifieke middelen.
EP
UP
Referenties
1. Nederlandse Vereniging voor Neurologie (2006). Richtlijnen diagnostiek en behandeling van Epilepsie.
2. Kwan P, Brodie MJ. Effectiveness of first antiepileptic drug.
Epilepsia 2001;42:1255-60.
3. Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF et al. New onset geriatric
epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine,
and carbamazepine. Neurology 2005;64:1868-73.
4. Kwan P, Brodie MJ (2000). Epilepsy after the first drug fails:
substitution or add-on? Seizure 9:464-8.
5. Beghi E, Gatti G, Tonin i C et al. (2003). Adjunctive therapy versus
alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing
on a single drug: a multicentre, randomised, pragmatic controlled
trial. Epilepsy Res 57:1-13.
6. Deckers CL, Czuczwar SJ, Hekster YA et al. (2000). Selection of
antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action:
the evidence reviewed. Epilepsia 41:1364-1374.
7. Besag FM, Berry DJ, Pool F, Newbery JE, Subel B (1998).
Carbamazepine toxicity with lamotrigine: pharmacokinetic or
pharmacodynamic interaction? Epilepsia 39:183-7.
8. Wong IC, Mawer GE, Sander JW, Lhatoo SD (2001). A pharmacoepidemiologic study of factors influencing the outcome of treatment with lamotrigine in chronic epilepsy. Epilepsia 42:1354-8.
9. Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D, Koyfman S, Salas-Humara
C, Bazil CW, Resor SR Jr, Hirsch LJ. Comparison and predictors
of rash associated with 15 antiepileptic drugs. Neurology.
2007;68:1701-9.
10.Ketter TA, Post RM, Theodore WH. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders.
Neurology. 1999;53(5 Suppl 2):S53-67.
11.Bauer J, Isojärvi JI, Herzog AG et al. Reproductive dysfunction
in women with epilepsy: recommendations for evaluation
and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2002;73:121-5.
12.Thorneycroft I, Klein P, Simon J. The impact of antiepileptic
drug therapy on steroidal contraceptive efficacy. Epilepsy Behav
2006;9:31-9.
13.Morrow J, Russell A, Guthrie E, Parsons L, Robertson I, Waddell R,
Irwin B, McGivern RC, Morrison PJ, Craig J. Malformation risks of
antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK
Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2006: 77:193-8.
Colofon
Epilepsie Update wordt mede mogelijk gemaakt door:
Epilepsie Update is een uitgave van epilepsiecentrum SEIN en verschijnt circa vijf keer per jaar. Heeft u vragen of suggesties? Laat
het weten via de afdeling Communicatie, tel. 023 - 5588 445 of
mail naar [email protected] of kijk op www.sein.nl
Epilepsie Update -
uitgave
van