Zwangerschap en epilepsie

13/01/2016
Zwangerschap en
epilepsie
Prof Dr W Van Paesschen
UZ Leuven
Reproductieve aspecten van
epilepsiebehandeling
1. Anticonceptie
2. Zwangerschap en epilepsie
3. Behandeling van vrouwen met epilepsie in de vruchtbare
leeftijd
13/01/2016
1
13/01/2016
1. Anticonceptie
Verhoogde clearance van
Geen effect op clearance van
orale contraceptieven: lever orale contraceptieven
enzyme inductie
Clearance is verhoogd door
oestradiol-bevattende orale
contraceptieven
Carbamazepine
Ethosuximide
Lamotrigine
Fenobarbital
Gabapentine
Fenytoïne
Lacosamide
Oxcarbazepine
Levetiracetam
Perampanel
Pregabaline
Topiramaat >200 mg
Retigabine
Valproaat
→ 50 μg EE, cave:
doorbraakbloedingen
Vigabatrine
13/01/2016
2. Zwangerschap in vrouwen met epilepsie
•
•
•
•
•
Effect van epileptische aanvallen op de foetus
Maternele risico’s van ongecontroleerde aanvallen
Aanvalscontrole tijdens de zangerschap en bevalling
Farmacokinetiek van anti-epileptica tijdens zwangerschap
Obstetrische complicaties tijdens zwangerschap en
bevalling
13/01/2016
2
13/01/2016
2.1. Effect van epileptische aanvallen op de
foetus
• Veralgemeende tonico-clonische aanvallen
o
o
Melkzuur acidose: afname van foetale hartslag
Verwonding van de foetus of placenta loslating
• Foetale dood: zelden
• Convulsieve status epilepticus
• Risico van andere aanvalstypes: beperkt
• Bevalling
o
o
o
Veralgemeende tonico-clonische aanval: hypoxie
Focale aanvallen: coöperatie van moeder ↓
→ keizersnede
13/01/2016
2.2. Maternele risico’s van ongecontroleerde
aanvallen
• Mortaliteit tijdens/onmiddellijk na de zwangerschap
o
o
o
o
13/01/2016
Epilepsie: 1/1.000
Geen epilepsie: 1/10.000
Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP)
→ vermijd convulsieve aanvallen tijdens zwangerschap
Edey et al, Epilepsia 2014; 55: e72-74
3
13/01/2016
2.3. Aanvalscontrole tijdens de zwangerschap
en bevalling
•
•
Ongeveer 59-67% van de vrouwen met epilepsie blijven aanvalsvrij tijdens de zwangerschap (idiopatisch
veralgemeende epilepsie>focale epilepsie)
Verslechtering van aanvalscontrole in 16-33%
o
Spontane fluctuatie
o
Risicoperiodes
•
•
Bevalling: 1-2% hebben een veralgemeende tonico-clonische aanval, 5% een epileptische aanval
Eerste dag na bevalling: 1-2% hebben een veralgemeende tonico-clonische aanval
Lamotrigine
Meer bij vrouwen met ongecontroleerde epilepsie voor zwangerschap
o
Verminderde therapietrouw uit vrees voor teratogene effecten
Status epilepticus: 1%, niet frequenter in zwangerschap
De novo epilepsie tijdens zwangerschap
o
Investigaties zoals bij niet-zwangeren
o
Laatste 20 weken van de zwangerschap: eclampsie/PRES
o
CVA en cerebraal veneuze thrombose ↑
o
R/ anti-epilepticum
o
o
•
•
13/01/2016
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) en eclampsie
ALGORITME
voor diagnose
PRES
13/01/2016
Hinchey et al, 1996 NEJM; Brewer et al, 2013 Am J Obstet Gynecol; Fugate et al, 2015 Lancet Neurol
4
13/01/2016
Casus
• Acuut neurologische
symptomen
o Hoofdpijn
o Epileptische aanvallen
o Encefalopathie
Risicofactor
o Immunosuppressie na
leverlongtransplant
Beeldvorming
Diagnose: PRES
•
•
•
13/01/2016
Vraag 1.Welke anti-epileptica worden versneld
geëlimineerd tijdens de zwangerschap ?
•
•
•
•
•
•
•
1. Lamotrigine
2. Lamotrigine, levetiracetam
3. Lamotrigine, fenytoïne
4. Lamotrigine, valproaat
5. Lamotrigine, carbamazepine
6. Lamotrigine, topiramaat
7. Lamotrigine, gabapentine
13/01/2016
5
13/01/2016
Vraag 1.Welke anti-epileptica worden versneld
geëlimineerd tijdens de zwangerschap ?
•
•
•
•
•
•
•
1. Lamotrigine
2. Lamotrigine, levetiracetam
3. Lamotrigine, fenytoïne
4. Lamotrigine, valproaat
5. Lamotrigine, carbamazepine
6. Lamotrigine, topiramaat
7. Lamotrigine, gabapentine
13/01/2016
•
2.4. Farmacokinetiek van anti-epileptica
tijdens zwangerschap
Bij zelfde dosis zullen serum spiegels van verschillende antiepileptica afnemen tijdens zwangerschap
o
Toename van metabolisme en eliminatie van het antiepilepticum
•
Lamotrigine
•
•
•
•
•
o
Levetiracetam: 50% ↓
Oxcarbazepine
Belang van serum concentratie bepaling voor en tijdens
zwangerschap
Afname van anti-epilepticum binding aan plasma eiwitten
•
•
•
o
Daling van serum concentraties: 50-70% ↓ ~ deterioratie van
aanvalscontrole
Normalisatie binnen enkele dagen na bevalling
Fenobarbital: gebonden en niet-gebonden concentraties:
50% ↓
Carbamazepine, valproaat en fenytoïne: totale concentratie
↓↓, maar vrije fractie =/↓
Individueel te volgen, vrije fractie, totale plasma concentratie
kan misleidend zijn
Farmacokinetiek tijdens zwangerschap niet gekend voor
verschillende anti-epileptica
•
Pregabaline, lacosamide, retigabine
13/01/2016
Reisinger et al, Epilepsy&Behavior 2013; 29: 13-8
6
13/01/2016
2.5. Obstetrische complicaties in
zwangerschap
13/01/2016
Lancet 2015; 386: 1845-52
2.5. Andere obstetrische complicaties tijdens
zwangerschap en bevalling
• Majeure congenitale malformaties
• Postnatale cognitieve en gedragsontwikkeling
13/01/2016
7
13/01/2016
Vraag 2. Welk anti-epilepticum heeft een
matige teratogeniciteit ?
•
•
•
•
•
•
•
1. Carbamazepine
2. Fenytoïne
3. Lamotrigine
4. Levetiracetam
5. Oxcarbazepine
6. Topiramaat
7. Valproaat
13/01/2016
Vraag 2. Welk anti-epilepticum heeft een
matige teratogeniciteit ?
•
•
•
•
•
•
•
1. Carbamazepine
2. Fenytoïne
3. Lamotrigine
4. Levetiracetam
5. Oxcarbazepine
6. Topiramaat
7. Valproaat
13/01/2016
8
13/01/2016
2.5.1. Majeure congenitale malformaties
(MCM)
o
Onbehandelde 10/595
epilepsie
1,7%
Levetiracetam
15/880
1,7%
Lamotrigine
131/5247
2,5%
Oxcarbazepine 10/366
Fenytoïne
18/519
2,7%
3,5%
Prospectieve observationele studies met monotherapie van
een anti-epilepticum (EURAP, North America, UK en
Australian Epilepsy and Pregnancy Register)
•
Geen toename van MCM in moeders met epilepsie die geen antiepilepticum namen
•
•
•
•
Anti-epileptica met laag, matig en hoog teratogeen risico
•
Cardiale malformaties (4-8 gestationele week)
Dosis-respons effect
Geen duidelijk effect van foliumzuur inname
Polytherapie heeft hoger risico, voornamelijk bepaald door inname van
valproaat
o
Carbamazepine 172/4438
3,9%
•
Topiramaat
20/432
4,6%
Fenobarbital
27/416
6,5%
•
•
Valproaat
245/2806
8,7%
Carbamazepine, lamotrigine, barbituraten, fenytoïne
Neurale buis defecten en hypospadias (3-4 gestationele week)
o
Valproaat
Gespleten verhemelte (6-10 gestationele week)
Genetische factoren
o
Majeure malformatie bij ouder: risico bij kind x4
o
Vrouw met kind met MCM: toegenomen risico bij volgende zwangerschap op
hetzelfde anti-epilepticum
13/01/2016
Vraag 3. Welk anti-epilepticum geeft postnatale
cognitieve en gedragsproblemen bij het kind ?
•
•
•
•
1. Carbamazepine
2. Fenytoïne
3. Lamotrigine
4. Valproaat
13/01/2016
9
13/01/2016
Vraag 3. Welk anti-epilepticum geeft postnatale
cognitieve en gedragsproblemen bij het kind ?
•
•
•
•
1. Carbamazepine
2. Fenytoïne
3. Lamotrigine
4. Valproaat
13/01/2016
2.5.2. Postnatale cognitieve en gedragsontwikkeling
•
Prospectieve observationele studie:
Neurodevelopmental Effects of Anti-epileptic
Drugs (NEAD)
o
Monotherapie valproaat, lamotrigine,
carbamazepine en fenytoïne
o
Primaire eindpunt: IQ van kind, gecorrigeerd
voor materneel IQ, op 6 jaar
o
Resultaat: zie tabel
•
•
•
•
•
Verbale en geheugencapaciteiten ↓
Effect van VPA is dosis-afhankelijk
Foliumzuur inname heeft beschermend effect,
behalve voor valproaat
AED
Gemiddelde
IQ
95% CI
Valproaat
97
94-101
Carbamazepine
105
102-108
Lamotrigine
108
105-110
Fenytoïne
108
104-112
Associatie tussen materneel gebruik van VPA
tijdens zwangerschap en autisme spectrum
stoornis
Effect tijdens ganse duur van zwangerschap
13/01/2016
Meador et al, NEJM 2009; 360: 1597, Lancet Neurol 2013; 12: 244
10
13/01/2016
Borstvoeding
•
•
•
•
Borstvoeding mag aangemoedigd
worden; risico op nevenwerkingen
is verwaarloosbaar
Fenobarbital, primidone,
benzodiazepines, ethosuximide,
lamotrigine: monitor het kind voor
nevenwerkingen zoals sedatie,
en onvoldoende drinken
Serum spiegels
Geen verschil in IQ na
borstvoeding versus geen
borstvoeding
AED
Melk/ maternele
plasma
concentratie
ratio
Kind/ maternele
plasma
concentratie
(%)
Carbamazepine
0,1-0,3
10-20
Clobazam
0,1-0,4
Ethosuximide
0,8-1,0
40-60
Fenobarbital
0,3-0,5
50-100
Fenytoïne
0,1-0,6
<10
Gabapentine
0,7-1,3
4-12
Lamotrigine
0,4-0,8
25-50
Levetiracetam
0,8-1,3
<20
Oxcarbazepine
0,5-0,8
5-12
Topiramaat
0,7-1,1
9-17
Valproaat
0-0,1
<5
13/01/2016
Foliumzuur supplement
•
Laag foliumzuur inname is geassocieerd met verhoogd risico op congenitale afwijkingen,
voornamelijk neurale buisdefecten
o
Multivitamine preparaat inclusief 0,8 mg foliumzuur reduceerde risico van neurale buis
defecten
o
Herhalingsrisico op neurale buis defect: 4 mg foliumzuur reduceerde risico met 72%
•
•
Epilepsie: exclusie criterium
Aanbevelingen
o
Vrouwen in vruchtbare leeftijd: 0,4 mg foliumzuur dagelijks
o
Secundaire preventie van neurale buisdefect bij vrouwen die reeds een kind hadden met
een neurale buis defect, of een familiale geschiedenis van zulke afwijkingen: 4 mg
foliumzuur dagelijks
o
Onduidelijk of foliumzuur het risico op neurale buisdefecten door valproaat reduceren
13/01/2016
NEJM 1992;327:1832-35, Lancet 1991; 338: 131-7
11
13/01/2016
Behandeling van vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd: 1
•
Optimaal beleid van een zwangerschap van een patiënte met epilepsie begint
voor zwangerschap
o
Mogelijk effect van anti-epileptica op fertiliteit
o
Interactie tussen anti-epileptica en contraceptiva
o
Bevestig diagnose van epilepsie en beoordeel noodzaak van behandeling
met anti-epileptica
o
Remissie van epilepsie>2 jaar: overweeg afbouw van anti-epileptica
o
Epilepsiechirurgie ?
o
Selecteer optimaal anti-epilepticum voor epilepsie syndroom, vermijd
valproaat, zo mogelijk (alternatief in IGE, bvb JME?)
o
Zo laag mogelijke dosis, liefst monotherapie
o
Bepaal optimale serumconcentratie voor zwangerschap
o
Genetisch advies
•
•
Erfelijkheid van epilepsie (ook voor mannen met epilepsie)
Geboortedefecten
13/01/2016
Behandeling van vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd: 2
o
o
o
Risico van aanvallen tijdens zwangerschap voor moeder en foetus
Risico voor de foetus van onbehandelde epileptische aanvallen is
waarschijnlijk groter dan de risico’s van een optimaal beleid met antiepileptica
Risico’s van anti-epileptica voor foetus
•
o
o
o
o
o
o
Majeure congenitale malformaties, intra-uteriene groei beperking, postnatale cognitieve
ontwikkeling
Prenatale diagnose van afwijkingen: 16-20 weken: 90% van neurale buis
defecten gedetecteerd
Therapietrouw tijdens zwangerschap
Foliumzuur
Risico van aanvallen tijdens bevalling; bevalling in ziekenhuis
Risico van aanvalsdeterioratie door slaapdeprivatie na bevalling (ook voor
mannen met epilepsie)
Mogelijkheid van borstvoeding
13/01/2016
12
13/01/2016
Behandeling van vrouwen met epilepsie in de zwangerschap
• Volg patiënte klinisch met serum drug concentraties elk trimester
o
o
o
Frequenter bij lamotrigine (levetiracetam en oxcarbazepine)
Pas medicatie aan bij daling serumconcentraties (lamotrigine)
Vermijd veralgemeende tonico-clonische aanvallen
• Therapietrouw
• Geen veranderingen meer van anti-epileptica tijdens zwangerschap
• Serum anti-epileptica concentraties onmiddellijk na bevalling, en pas
zo nodig dosis aan
13/01/2016
13/01/2016
13
13/01/2016
1. Fertiliteit
• Lagere fertiliteit in epilepsie: multifactorieel !
o
o
o
Sociale isolatie, stigmatisatie
Angst voor deterioratie van epilepsie en risico voor
foetus
Co-morbiede aandoeningen (vb leermoeilijkheden,
intellectuele handicap, …)
• Fertiliteit in patiënten met epilepsie zonder co-morbiede
aandoeningen is normaal
13/01/2016
Reproductieve dysfunctie
•
•
•
•
Man: afgenomen libido en potentie
o
23% in epilepsie vs 12% in controles
Vrouw: menstruele dysfunctie (33% vs 13% in controles), hirsutisme en infertiliteit
Epilepsie verstoort hypothalamo-hypofysaire functie
o
Lage testosterone concentratie in temporale kwab epilepsie, en normalisatie na epilepsiechirurgie
Anti-epileptica
o
Lever-enzyme inducerende anti-epileptica
•
Verlagen concentratie van reproductieve steroid hormonen
•
•
•
Normalisatie van serum testosterone na stop carbamazepine
Verhogen sex-hormone binding globulin (SHBG) → verlagen van niet-gebonden, biologisch actieve concentratie van
testosterone
Verminderde kwaliteit van sperma
o
Abnormale spermatogenese, verminderde motiliteit, abnormale morfologie
•
Fenytoïne, carbamazepine, valproaat
13/01/2016
14
13/01/2016
Reproductieve dysfunctie
•
Polycystisch ovariëel syndroom (PCOS)
o
Ovariële dysfunctie met kliniek van hyperandrogenisme ± hyperandrogenemie
zonder bijnier of hypofyse pathologie
o
4-18% in populatie versus 10-20% in vrouwen met epilepsie
o
Valproaat
•
Evalueer symptomen en tekens van reproductieve dysfunctie
o
Abnormale menstruele cyclus, hirsutisme, acne, kaalheid, BMI, libido, potentie
o
Screening: serum testosterone
o
Switch anti-epilepticum, overweeg verwijzing naar endocrinoloog/gynaecoloog
o
Aandacht voor depressie, angst, sociale factoren
•
PCOS is reversiebel na stop valproaat
13/01/2016
Mineure afwijkingen en foetale antiepilepticum syndromen
• Mineure afwijking: structurele variant die zichtbaar is bij de
geboorte, zonder medisch, chirurgisch of kosmetisch
belang
o Moeilijker om objectief te beoordelen dan MCM
• Foetaal fenytoïne en valproaat syndroom
• Foetaal of prenataal anti-epilepticum syndroom
• Pathogenese controversieel
o Genetische factoren
o Blootstelling aan anti-epilepticum ?
13/01/2016
15
13/01/2016
Groei retardatie
• Fenytoïne
reductie van geboortegewicht, lengte en hoofdomtrek
• Fenobarbital
• Carbamazepine: kleine hoofdomtrek
• Topiramaat: kleine hoofdomtrek en kleine lengte voor
gestationele leeftijd
o
13/01/2016
Vitamine K supplement en neonatale bloeding
• Vitamine K deficiëntie kan vroeg-neonatale bloeding
•
•
•
•
veroorzaken
Vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren zijn gedaald in
pasgeborenen van vrouwen die leverenzyme-inducerende antiepileptica nemen
Vitamine K 10 mg/dag P.O. in de laatste zwangerschapsmaand
normaliseert stollingsfactoren
Verhoogd risico op neonatale bloeding door anti-epilepticum
gebruik werd nooit aangetoond !
IM vitamine K toediening aan pasgeborene is routine en
voldoende
13/01/2016
16